級表面活性劑及粉體學(xué)

表面活性劑Surfactants使液體表面張力下降且顯著下降的物質(zhì)

(受溫度、溶質(zhì)及溶質(zhì)的濃度影響)

定義ⅠⅢ結(jié)構(gòu)特點親水親油兩親性

1)但并不是親水親油的就是表劑

2)非極性CH鏈>8C，極性羧基、磺酸基、硫酸基、氨基，銨親水基團親油基團在液體中的存在狀態(tài)CσCMC低濃度時為單分子，主要降低表面張力；高濃度時以膠束的形式存在，主要增溶；膠束（micelle）：表面活性劑分子在溶液中形成疏水基向內(nèi)，親水基向外的多分子聚集體。形成膠束的最低濃度被稱作臨界膠束濃度（criticalmicelleconcentration）簡稱CMC。來源天然/合成溶解性質(zhì)水溶性/油溶性親水基解離性質(zhì)

陰離子型陽離子型兩性離子型非離子型表面活性劑分類陰離子型表面活性劑高級脂肪酸鹽類(RCOO-)nMn+

堿金屬皂/堿土金屬皂/三乙醇胺皂

特點：乳化能力較好，一般外用電解質(zhì)使之鹽析遇酸不穩(wěn)定一價易被二、三價破壞

硫酸化物R.O.SO3-M+

十二烷基~/十六烷基~/十八烷基~

特點：乳化能力強，較肥皂穩(wěn)定可與高分子陽離子藥物作用沉淀對粘膜有刺激性，外用，少量用于片劑潤濕劑

陰離子型表面活性劑磺酸化物R.SO3-M+

十二烷基苯磺酸鈉胃腸道的乳化劑/目前廣泛應(yīng)用的洗滌劑特點：穩(wěn)定性不如硫酸化物遇酸很穩(wěn)定陰離子型表面活性劑銨鹽型

季銨鹽型陽離子是一個五價的氮原子，也稱季銨化物。苯扎氯銨/苯扎溴銨特點：廣譜抗菌劑用于皮膚和傷口的清洗在酸性或堿性溶液中穩(wěn)定水溶性大陽離子型表面活性劑卵磷酯(豆磷酯蛋磷酯)

組成復(fù)雜，各組分比例不一樣，影響用途

Lipoid公司提供各種天然、合成的磷脂

磷酯特點：

1)對熱十分敏感60℃幾天變不透明褐色；

2)酸堿、脂酶存在在易水解；

3)常用于注射用制劑

4)在堿水中呈陰離子；在酸水中呈陽離子兩性離子表面活性劑脂肪酸甘油酯(單甘油脂、二甘油酯)

單硬酯酸甘油酯

特點：

1)表面活性較弱，HLB值3-4；

2)在水、熱、酸、堿作用下易水解；

3)主要用做W/O型輔助乳化劑

非離子表面活性劑多元醇型

蔗糖脂肪酸酯單脂、二脂、三脂、多脂

特點：

HLB值5-13；室溫下穩(wěn)定，高溫分解或焦化；酸、堿、酶作用下可水解不溶于水、油，可溶于丙二醇、乙醇等，在水和甘油中加熱可形成凝膠

O/W型乳化劑，高脂肪酸含量做阻滯劑非離子表面活性劑多元醇型

失水山梨醇脂肪酸酯

特點：

1)HLB值1.8-3.8，W/O型乳化劑；

2)不溶于水，溶于乙醇；

3)在酸、堿、酶作用下容易水解；

4)span20,span40與吐溫配伍作O/W型，

span60,span65與吐溫配伍作W/O混合乳化劑。非離子表面活性劑多元醇型

聚山梨醇酯

特點：

1)不溶于油，易溶于水、乙醇等有機溶劑；

2)在酸、堿、酶作用下容易水解；

3)低濃度在水中形成膠束，增溶不受pH影響；

4)Tween常用的增溶劑、潤濕劑、乳化劑。非離子表面活性劑聚氧乙烯型

1)聚氧乙烯脂肪酸酯聚乙二醇分子量和脂肪酸的種類賣澤聚氧乙烯40硬脂肪酸酯較強水溶性、乳化能力強，O/W型乳化劑。

2)聚氧乙烯脂肪醇醚聚乙二醇分子量和脂肪醇的種類聚氧乙烯蓖麻油甘油醚較強親水性質(zhì)，增溶劑及O/W型乳化劑。

非離子表面活性劑聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物聚氧乙烯(親水)----聚氧丙烯(親油)

英文名poloxamer商品名pluronic

命名(3位數(shù)字)前兩位×100=聚氧丙烯鏈段分子量；后一位×10%=聚氧乙烯鏈段所占比例。

特點：

1)HLB值范圍廣，0.5-30,乳化、潤濕、分散等作用較強，增溶作用較弱；

2)poloxamerO/W型乳化劑，為用于靜脈乳劑的合成表面活性劑，耐熱壓滅菌低溫冷凍。

非離子表面活性劑表面活性劑溶液的表面性質(zhì)通式為CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH的表面活性劑形成溶液的表面張力與濃度的關(guān)系：即使在濃度很低時，表面張力下降也相當(dāng)明顯σCCMC表面活性取決于它的疏水性和親水性碳?xì)滏滈L度↑,疏水性增加↑，表面活性↑，CMC↓。親水性↑，表面活性↓，CMC↑。碳?xì)滏滈L度與表面活性之間的關(guān)系：同系物的稀溶液中，每增加一個-CH2-,降低相同表面張力所需表面活性劑物質(zhì)的量降低三倍(Traube規(guī)則)。表面活性劑溶液的表面性質(zhì)1)在CMC時，表面張力達(dá)最小2)到達(dá)CMC后，膠束數(shù)量與表劑濃度成正比3)相同親水基團同系列表劑，親油基團越大CMC越小表面活性劑性質(zhì)與CMCCσCMC表面活性劑性質(zhì)與CMC4)CMC時，表面活性劑很多性質(zhì)，如滲透壓、密度、界面張力和摩爾電導(dǎo)等都存在突變現(xiàn)象。根本原因是兩親性物質(zhì)自身締合形成膠束所致。界面張力表面張力臨界膠束濃度去污作用密度改變電導(dǎo)率摩爾電導(dǎo)率滲透壓濃度表面活性劑溶液的性質(zhì)5)溶液中的膠束與自由分子單體處于動力學(xué)平衡狀態(tài)，即膠束在不斷地破散和重組，這是膠束溶液與其他膠體溶液的區(qū)別所在。表面活性劑性質(zhì)與CMCCMC的測定表面張力法(通用)圖5-13光散射法(通用)摩爾電導(dǎo)法(離子表面活性劑)圖5-14表面活性劑Surfactants使液體表面張力下降且顯著下降的物質(zhì)

(受溫度、溶質(zhì)及溶質(zhì)的濃度影響)

定義ⅠⅢ親水基團親油基團來源天然/合成溶解性質(zhì)水溶性/油溶性親水基解離性質(zhì)

陰離子型陽離子型兩性離子型非離子型表面活性劑分類1)在CMC時，表面張力達(dá)最小2)到達(dá)CMC后，膠束數(shù)量與表劑濃度成正比3)親油基團越大CMC越小4)到達(dá)CMC,很多性質(zhì)突變5)膠束處于動態(tài)平衡表面活性劑性質(zhì)與CMC外界條件對CMC的影響溫度Krafft點(離子表面活性劑)

離子表劑隨溫度升高溶解度急劇升高所對應(yīng)的溫度。離子表面活性劑的特征值，為表面活性劑應(yīng)用溫度的下限。離子表劑在水中的溶解度隨溫度的升高而增大。由于升溫使表面活性劑分子熱運動加劇，不利于膠束形成，所以CMC增大。外界條件對CMC的影響Krafft點為表劑使用溫度的下限溫度曇點(cloudpoint;非離子表面活性劑)

聚氧乙烯型非離子表劑溶液當(dāng)升高到某溫度時，聚氧乙烯鏈與水之間的氫鏈斷裂，水合能力下降，溶解度減小，溶液變濁，稱此變濁溫度為曇點。冷卻時氫鍵重新形成，呈澄明。為表面活性劑使用的最高溫度。注意使用溫度，比如熱壓滅菌。外界條件對CMC的影響外加電解質(zhì)離子表面活性劑溶液中加入強電解質(zhì)能降低CMC,使膠束的帶電基團之間的排斥力減小，導(dǎo)致膠束化過程消耗的電功減少。非離子型則受電解質(zhì)影響較小。外界條件對CMC的影響外加有機物

一般長鏈的極性有機物對表面活性劑的CMC的影響顯著。加入醇、酸和胺等，隨烴鏈增長，離子型表面活性劑的CMC減小，但使非離子型的CMC增大。外界條件對CMC的影響親水親油平衡值(HLB值)表面活性劑分子的親水、親油性是由分子中的親水基團和親油基團的相對強弱決定的，衡量表面活性劑分子親水性和親油性的相對強弱的物理量是親水親油平衡值（hydrophileandlipophilebalancevalues），即HLB值。完全疏水的碳?xì)浠衔锸DHLB=0完全親水的聚乙二醇HLB=20十二烷基硫酸鈉HLB=40

不同的HLB值的表面活劑具有不同用途。計算

1)HLB=7+

親水基團HLB數(shù)－

親油基團HLB數(shù)十二烷基硫酸鈉的HLB值：

HLB=7+38.7－(0.475

12)=40.0

如何得到HLB值？

基團名稱HLB值

基團名稱HLB值

SO4Na38.7

OH0.5

SO3Na11

CH

0.475

COOH2.1

CH2

0.475

OH1.9

CH3

0.475

O

1.3=CH

0.475某些基團的HLB值2）

Mh親水基質(zhì)量3）

如何得到HLB值？試驗溶解度法

將表劑溶于水中，看溶解度估計HLB值范圍在水中溶解性HLB值在水中溶解性HLB值不分散分散性不好劇烈振蕩乳色分散體1-43-66-8穩(wěn)定乳色分散半透明-透明分散體透明溶液8-1010-1313以上如何得到HLB值？分配系數(shù)法

測定表劑在辛烷和水中的平衡濃度

HLB-7=0.36lnCw/Co易發(fā)生增溶和乳化現(xiàn)象，表面活性劑濃度不易測準(zhǔn)。乳化法

5%未知HLB值的表劑+15%已知HLB的油+80%水，勻化，觀察穩(wěn)定性。最穩(wěn)定的乳劑其油的HLB值與表劑最接近

如何得到HLB值？表面活性劑的增溶作用增溶的概念

當(dāng)表面活性劑濃度達(dá)到和超過CMC后,形成的膠束能夠增加難溶于水的物質(zhì)的溶解度,這種作用稱之為增溶。Solubilizers增溶劑Solubilizates增溶質(zhì)增溶量每1g增溶劑能增溶藥物的最大克數(shù)為增溶量。1）增溶劑的性質(zhì)

CMC越小及膠束分子締合數(shù)越大，則增溶效果越強（同系物鏈長越長增溶量越大）；非離子型較離子型強；

HLB值越大對強極性藥物的增溶效果越好

影響膠束增溶的因素2）增溶質(zhì)的性質(zhì)不解離極性藥和非極性藥易被表劑增溶并有較明顯的增溶效果。而解離藥物與帶有相反電荷的表劑，往往進(jìn)一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。當(dāng)解離藥物與帶有相反電荷的表劑混合時，不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。表劑烴鏈越長出現(xiàn)不溶性復(fù)合物的可能性越大。在表劑溶液抑菌劑中被增溶而降低活性。影響膠束增溶的因素3）溫度

Kraft點離表，溫度升高，表劑溶解度增加

Cloudpoint

滅菌制劑要求有一定的穩(wěn)定性，必須選擇曇點在85℃以上的增溶劑，這樣在高溫滅菌才不致分層。碳?xì)滏滈L相同時，聚氧乙烯越長，水化程度越高，曇點越高。很多觀察不到曇點，如Poloxamer108,188.

影響膠束增溶的因素4）增溶劑加入量和制備方法

加入量，即溶劑、增溶質(zhì)和增溶劑三者的配比，可由三元相圖來確定。如何制作相圖？藥物+表劑，用水滴定。********△△表面活性劑的增溶作用4）增溶劑加入量和制備方法一般先將藥物與增溶劑混合，最好使完全溶解，然后加水稀釋，能較好溶解且增溶量大。濃配法

表面活性劑的增溶作用5）添加物的影響

同時加入膠束中的各種溶質(zhì)相互作用能改變膠束的增溶作用，稱共溶質(zhì)效應(yīng)（effectofcosolutes)。主要是競爭膠束的增溶位點。無機物對離子型表面活性劑影響大，使其CMC大大降低，使分子締合數(shù)增加，促進(jìn)非極性溶質(zhì)的增溶。有機物使膠束脹大，有利于極性有機物插入膠束柵狀層中；若競爭同一增溶位點，阻礙。表面活性劑的增溶作用對藥物吸收的影響可增進(jìn)或降低藥物的吸收表劑可溶解生物膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收；另一些表劑增加難溶性藥物吸收則是因其在胃腸中形成高粘度團塊，降低了胃排空速率。如果這種粘度增加阻止藥物向粘膜面擴散，則吸收降低。生物學(xué)特性與應(yīng)用毒性

表面活性劑毒性大小：陽離子>兩性>陰性>非離子靜脈注射>口服

生物學(xué)特性與應(yīng)用溶血性

表面活性劑溶血性大?。宏庪x子>陽離子>非離子

SDS在低濃度時（0.001%時就有強烈溶血作用）靜脈注射>口服

生物學(xué)特性與應(yīng)用刺激性長期外用，可能對皮膚和粘膜造成損害。表面活性劑刺激性大小：陽離子>陰性>非離子/兩性

生物學(xué)特性與應(yīng)用找?guī)讉€表面活性劑增溶的例子，說出是用的是哪一類表面活性劑。比如：兩性霉素B注射劑紫杉醇注射劑思考題表面活性劑定義存在狀態(tài)及性質(zhì)分類及常用表面活性劑及性質(zhì)表面活性劑CMC溫度對CMC的影響HLB值及運用表面活性劑增溶作用及影響因素小結(jié)概述

定義粉體

powder

是無數(shù)個固體粒子particles的集合體。粒子為粉體的最小單元。粒子存在相互作用，粉體體現(xiàn)不同的性質(zhì)。粉體學(xué)micromeritics

研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。>100um稱粒，<100um稱粉。單一結(jié)晶粒子叫一級粒子；單一粒子的聚合體，稱二級粒子。粉體學(xué)基礎(chǔ)

基本特性將固體粉碎成粉體后：1）具有與液體相類似的流動性2）具有與氣體類似的壓縮性3）固體的抗變形能力。劑型的基礎(chǔ)散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑混懸劑粉針概述粉體學(xué)基礎(chǔ)1234混合均勻性分散度粒子大小形態(tài)容積分劑量粒徑大小堆密度流動性壓縮性壓片結(jié)晶形態(tài)粒徑大小分布流動性溶出度生物利用度粒子大小比表面積潤濕性概述粉體學(xué)基礎(chǔ)

粒子徑和粒度分布吸附性/附著性流動性粉體的密度Size比表面積溶解度孔隙率粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)相當(dāng)徑(沉降速度相當(dāng)徑)

系指用沉降法測得的粒徑，又稱Stoke’s徑。如何具體操作??粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)篩分徑又稱為細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)上時，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分徑，記作DA。

算術(shù)平均值：

幾何平均值：

在以上兩式中：a—粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑，b—截留粒子的細(xì)篩網(wǎng)直徑。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)

粒子徑和粒度分布2）粒度分布粉體由粒徑不等的粒子群組成的，存在著粒度分布（particlesizedistribution）問題。粒度分布可用簡單的表格、繪圖和函數(shù)等形式表示。一般常用頻率粒度分布或累積粒度分布來表示粉體的粒度分布狀態(tài)：粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)

平均粒子徑為了求出由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑，首先求出前面所述具有代表性的粒徑，然后求其平均值。求平均值的方法有多種，如下表所示。

制藥行業(yè)中最常用的平均徑為中位徑(mediumdiameter)，也叫中值徑。在累積分布中累積值正好為50%所對應(yīng)的粒子徑，常用D50表示。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)

粒子徑的測定方法

不同測定方法與粒徑的測定范圍。

粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)1）顯微鏡法（microscopicmethod）在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何學(xué)粒徑。光學(xué)顯微鏡可以測定μm級粒徑，電子顯微鏡可以測定nm級粒徑。主要測定以個數(shù)、面積為基準(zhǔn)的粒度分布。工**顯微鏡方法允許直接查看所被討論的顆粒**可以看到顆粒的形狀**可以判斷是否達(dá)到良好分散或者是否存在凝聚**電子顯微鏡需要精心的樣品制備，而且速度慢德國ZBAS2000圖像分析儀粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)2）庫爾特計數(shù)法(Coultercountermethod）該法的測定原理:將粒子群混懸在電解質(zhì)溶液中，隔壁上有一細(xì)孔，孔兩側(cè)各有電極，電極間有一定電壓，當(dāng)粒子通過細(xì)孔時，粒子體積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號換算成粒徑以測定粒度分布。獲得等效電阻徑。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)3）沉降法（sedimentationmethod）利用液相中混懸粒子沉降速度，根據(jù)Stock`s方程求出。Stock`s方程適用于100μm以下的粒徑的測定，常用Andrasen吸管法。這種裝置固定一定沉降高度，將一定量的混懸液在一定時間間隔內(nèi)取出，測得的粒子徑與粒度分布，為重量基準(zhǔn)。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)4）比表面積法（specificsurfaceareamethod）粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加，因此通過粉體層中比表面積的信息與粒徑的關(guān)系可以求得平均粒徑（測定粒度范圍為100μm以下），但不能求得粒度分布?？捎梦椒ê屯高^法測定比表面積。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)5）動態(tài)光散射法：英國馬爾文(Malvern)公司一單色相干的激光光束照射粉體-溶劑分散體系中，在某一角度連續(xù)地測量散射光。由于分散顆粒受到液體中分子的撞擊作布朗和/或熱運動，觀察到的散射光強度將不斷地隨時間起伏漲落。分析散射光強度-時間函數(shù)可提供與粒徑相關(guān)信息。粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)6）篩分法（sievingmethod）是粒徑分布測量中使用最早、應(yīng)用最廣、簡便和快速的方法。常用測定范圍在45μm以上粉體粒子的性質(zhì)粉體學(xué)基礎(chǔ)

比表面積（specificsurfacearea）的表示方法1）體積比表面積SvSv是單位體積粉體的表面積（cm2/cm3）。

粒子的比表面積粉體學(xué)基礎(chǔ)2）重量比表面積SmSW是單位重量粉體的表面積（cm2/g）。

比表面積是表征粉體中粒子大小的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟嬎銦o孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。粒子的比表面積粉體學(xué)基礎(chǔ)比表面積的測定方法1）氣體吸附法（gasadsorptionmethod）根據(jù)微粉吸附氣體的量來測定比表面P為被吸附氣體的平衡壓力；

V為在P壓力下1g粉體吸附氣體的量；

P。為同一溫度下液態(tài)氮的飽和蒸氣壓;

C為常數(shù)(第一層吸附熱和液化熱的差值)粒子的比表面積粉體學(xué)基礎(chǔ)

比表面積的測定方法2.氣體透過法（gaspermeabilitymethod）

透過法是將流體通過微粉層，根據(jù)壓力的變化及透過速率與微粉比表面三者之間的關(guān)系來求出其比表面。粉體學(xué)基礎(chǔ)真體積(truevolume,Vt)粒體積(granulevolume,Vg)松體積(bulkvolume,Vb)比較：Vb>Vg>Vt粉體的密度及空隙率粉體學(xué)基礎(chǔ)

粉體的密度粉體的密度及空隙率真密度粒密度松密度真密度（truedensity，ρt)ρt=m/Vt粒密度(granuledensity,ρg):ρg=m/Vg松密度(bulkdensity,ρb)ρb=m/Vb*比較：ρt>ρg>ρb粉體學(xué)基礎(chǔ)粉體的流動性與充填性

粉體的流動性（flowability)影響散劑的分劑量、膠囊劑分裝、片劑的壓片等粉體學(xué)基礎(chǔ)

粉體的流動性（flowability)1）粉體流動性的評價與測定方法

休止角（angleofrepose)

θ≦300

θ≦400

粉體的流動性與充填性粉體學(xué)基礎(chǔ)壓縮度(compressiblity)C=（最緊密度-最松密度）/最緊密度×100%壓縮度C反映了粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)：C<20%時,流動性較好；C值增大時，流動性變差；C值增大達(dá)到40%-50%時,粉體將很難從容器中自動流出。粉體的流動性與充填性粉體學(xué)基礎(chǔ)

2）流動性的影響因素與改善方法增大粒子大小粒徑減小時，表面能增大，粉體的附著性和聚集性增大。>200um，流動性好。

降低含濕量由于粉體的吸濕作用，在粒子表面吸附的水分增加粒子間粘著力，適當(dāng)干燥有利于減弱粒子間作用力。加入助流劑助流劑粒子可在粉體層粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，減少阻力，減少靜電力等；但過多的助流劑反而增加阻力。粉體的流動性與充填性粉體學(xué)基礎(chǔ)1