口服藥物吸收的吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素課件

吸收途徑以及影響吸收的理化和生物學(xué)因素雙雄制藥培訓(xùn)工作室藥品質(zhì)量源于設(shè)計口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素1口服給藥屏障

口服給藥，是應(yīng)用最廣泛、最為經(jīng)濟的給藥途徑（舉例說明，所謂“良藥苦口，服藥治病”，不就講的口服藥嗎？）。

那么口服藥物為什么能治病呢？（舉例）

然而，藥物的溶解性差和溶解度低、吸收屏障、進(jìn)入血液系統(tǒng)前的代謝以及排泄等都會成為口服給藥的屏障。下一張

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都是屏障口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素

某些藥物能克服上述屏障進(jìn)入體循環(huán)，順利到達(dá)靶器官，產(chǎn)生生物活性，因而具有較高的生物利用度；而另一些藥物如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物、具有耐藥性的抗腫瘤藥物，則很難到達(dá)靶器官，因為它們除需克服上述屏障外，還要穿過其它生理屏障（如血腦屏障）。

因此，為更好地使口服藥物到達(dá)靶器官，發(fā)揮藥效，需要深入研究克服這些吸收屏障。下一張

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為什么呢？結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素藥物在胃腸道水溶性環(huán)境中快速溶出（必須）后才能被充分吸收。

這一看似簡單的過程，確是開發(fā)新型口服候選藥物時需解決的關(guān)鍵問題。特別是由高通量篩選得到的候選藥物，雖然與受體具有良好的親和性，但通常是親脂性分子，生物藥劑學(xué)性質(zhì)并不十分理想。值得注意的是，固體制劑或未溶解的固體藥物在胃腸道上段（即胃和腸）下一張

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的轉(zhuǎn)運時間一般為2～6h。因此，藥物溶出速率必須足夠快，才能保證藥物在該時間段內(nèi)溶出而被吸收。

就是說，藥物必須在通過具有吸收能力的胃腸道段時從藥劑中溶解釋放出來，才有可能被吸收利用。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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這里還需要注意的是：藥物一旦在胃液中溶解后，必須在整個胃腸道中維持溶解狀態(tài)，才能確保吸收過程在胃腸道的全程進(jìn)行。這一點至關(guān)重要。但是，因為胃腸道的pH在一個較大的范圍內(nèi)變動，從胃部的強酸性（pH≈1.5），至小腸下段和結(jié)腸變?yōu)槿鯄A性（pH≈8）。因此，在設(shè)計溶解和溶出實驗時，必須考慮pH值這一關(guān)鍵因素?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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藥物在腸道內(nèi)可通①過跨細(xì)胞途徑和②細(xì)胞旁路途徑被吸收。

細(xì)胞旁路途徑指藥物從細(xì)胞間的連接處進(jìn)行轉(zhuǎn)運；跨細(xì)胞途徑指藥物通過細(xì)胞的管腔頂端膜（apicalmembrane）和基底外側(cè)模（basolateralmembrane）以及細(xì)胞內(nèi)部的水溶性環(huán)境進(jìn)行轉(zhuǎn)運。

跨細(xì)胞途徑包括被動擴散和載體媒介轉(zhuǎn)運口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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胃小腸大腸口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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當(dāng)藥物被吸收進(jìn)入腸細(xì)胞后，可能被腸內(nèi)多種酶代謝而發(fā)生首過效應(yīng)。即使藥物未經(jīng)腸內(nèi)酶代謝，也并不能保證其具有高的生物利用度，因為藥物經(jīng)由胃、大腸（除直腸）、小腸吸收后，還會被肝代謝，經(jīng)歷肝首過效應(yīng)。腸細(xì)胞生成的代謝產(chǎn)物，被肝細(xì)胞攝取后再經(jīng)膽汁排泄，可直接或間接地再次分泌回腸腔。而肝細(xì)胞生成的代謝產(chǎn)物也可由膽汁排泄。此外，腸細(xì)胞或肝細(xì)胞中形成的代謝產(chǎn)物也可進(jìn)入血液，最終由腎排出。注意：腸細(xì)胞中有多種代謝酶口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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1.1腸道吸收屏障腸道是藥物的主要吸收部位，但其吸收具有選擇性，受多種因素影響。

首先是化合物的分子量。大分子物質(zhì)一般不被吸收，除非給藥劑量很少（如脊髓灰質(zhì)炎疫苗等抗原的給藥）。此外，肝和腸內(nèi)的多種酶能將蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有親水性，需在轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)下才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這種分口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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子量限制是腸細(xì)胞構(gòu)成的機械屏障造成的，腸細(xì)胞膜、腸黏膜，以及腸細(xì)胞間的緊密連接，能阻止藥物的通過。分子量限制是由腸細(xì)胞的機械屏障造成的口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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大多數(shù)小分子物質(zhì)可以通過被動擴散進(jìn)入體循環(huán)，但排外轉(zhuǎn)運蛋白（如P-糖蛋白）能將親脂性藥物重新排到腸道內(nèi)，從而降低藥物進(jìn)入體循環(huán)的總量，阻礙藥物吸收。

進(jìn)入腸細(xì)胞的小分子被腸上皮細(xì)胞內(nèi)的I相和II相酶快速代謝。II相酶是使大多數(shù)酚類（包括多酚類）化合物失活的主要代謝酶。I相代謝產(chǎn)物通常直接排泄，大多數(shù)情況下與母體化合物的排泄途徑相同。許多II相代謝產(chǎn)物，特別口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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是親水性高的代謝產(chǎn)物，在排泄時需要借助外排轉(zhuǎn)運蛋白。這些轉(zhuǎn)運子通常與II相酶偶聯(lián)在一起，以發(fā)揮最佳的調(diào)控作用。腸道內(nèi)酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)呈現(xiàn)高度區(qū)域依賴性。例如，十二指腸中表達(dá)的酶或轉(zhuǎn)運蛋白的活性通常不同于回腸終端和結(jié)腸。這種活性表達(dá)區(qū)域的依賴性可通過實驗（如局部腸灌流）考察，這些實驗?zāi)軐⑺幬锇邢虻轿改c道的特定區(qū)域，根據(jù)實驗結(jié)果，可以確定藥物吸收過程是否有酶或轉(zhuǎn)運蛋白的參與。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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1.2肝臟吸收屏障

肝臟屏障與腸道屏障的不同之處在于它更均一。

肝屏障主要為肝臟中存在的大量藥物代謝酶，能將經(jīng)腸吸收而未被腸道酶代謝的藥物滅活。I相和II相代謝酶在肝臟表達(dá)，種類繁多且含量豐富。其中，I相酶系統(tǒng)主要為細(xì)胞色素P450混合多功能氧化酶超家族。這類酶形成的代謝物可以進(jìn)一步經(jīng)II相代謝酶與親水基團結(jié)合，所以形成的最終代謝物具有高度親水性，口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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可通過膽汁或血漿進(jìn)入腎臟，最后隨尿液排出體外。

肝臟的另一個重要屏障分布在膽小管膜上的各種外排轉(zhuǎn)運蛋白。這些轉(zhuǎn)運蛋白能將母體化合物、I相代謝物、II相代謝物從肝臟排入膽汁，然后再重新進(jìn)入腸道。與腸道中的情況類似，肝代謝酶和外排轉(zhuǎn)運蛋白可以通過協(xié)同（偶聯(lián)）作用，提高代謝速率及廣度。這種偶聯(lián)過程稱為“雙重危險”（doublejeopardy）和“旋轉(zhuǎn)門”（revolvingdoor）過程（見5.1和5.2）口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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2藥物吸收途徑

吸收是指藥物經(jīng)胃腸道進(jìn)入血液或淋巴液的過程。一般而言，藥物和食物的吸收不存在特別的差異，但二者吸收機理不同，在胃腸道中的吸收部位及不同部位的吸收情況也不同。藥物的吸收取決于理化因素和生物因素，前者包括處方（如藥物從聚合物基質(zhì)中的崩解速率和釋放速率）和藥物本身的因素（如溶解度和親脂性），生物因素如胃排空速率和腸轉(zhuǎn)運的時間等?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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藥物通過消化道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運機制主要有兩種：

跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運（從細(xì)胞中通過）

細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運（從細(xì)胞間通過）。

前者可以進(jìn)一步分為：

簡單被動擴散、

載體媒介轉(zhuǎn)運（主動轉(zhuǎn)運和易化擴散）

內(nèi)吞作用，見圖1。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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通常，由于細(xì)胞間具有緊密的連接，因此藥物經(jīng)由細(xì)胞旁路途徑（途徑C）跨越完整腸道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運過程并不常見。除非存在可調(diào)節(jié)緊密連接的調(diào)節(jié)因子（途徑F），否則只有親水性的小分子可以通過細(xì)胞旁路途徑轉(zhuǎn)運。跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運可以通過被動擴散機制（途徑A）或特異性載體媒介機制（途徑B）進(jìn)行。通過被動擴散轉(zhuǎn)運的藥物分子必須具備合適的理化性質(zhì)（如大小、電荷、親脂性、形成氫鍵的能力和溶液中構(gòu)象），才能順利穿過細(xì)胞頂端口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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端、基底外側(cè)膜以及細(xì)胞質(zhì)，因為細(xì)胞頂端膜和基底外側(cè)膜是脂溶性的，而細(xì)胞質(zhì)則是水溶性的，并將這兩種脂溶性膜隔開。細(xì)胞內(nèi)代謝或細(xì)胞頂端極化外排機制（途徑G）的底物可以通過被動擴散途徑轉(zhuǎn)運，即以載體媒介轉(zhuǎn)運途徑吸收，如左旋多巴和口服頭孢菌素類藥物分別由氨基酸和二肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運。內(nèi)吞作用（途徑D）在成人小腸內(nèi)發(fā)生的概率很小，一般不會成為藥物在腸道內(nèi)吸收的主要途徑。實際上，大多數(shù)口服藥物都是通過被動擴散吸收的（途徑A）。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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2.1細(xì)胞旁路擴散與跨細(xì)胞途徑不同，細(xì)胞旁路途徑是指小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間的水溶性孔道被吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程。腸上皮細(xì)胞通過細(xì)胞頂端的緊密連接而彼此相連，緊密連接的程度在機體的不同部位會發(fā)生很大的變化。細(xì)胞間空隙僅為腸上皮細(xì)胞總表面積的0.01%。一般而言，具有吸收功能的上皮細(xì)胞，如小腸上皮細(xì)胞，細(xì)胞間空隙更大，因而化合物更易滲漏。胃腸道越往下，細(xì)胞旁路途徑的作用越弱，原因在于口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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上皮細(xì)胞間的空隙變小，同時數(shù)量下降。對離子型藥物（如鈣離子）或載體媒介轉(zhuǎn)運達(dá)到飽和后（如多糖、多肽、氨基酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運），細(xì)胞旁路途徑發(fā)揮作重要的作用。

此外，一些不能進(jìn)入細(xì)胞膜的親水性帶電小分子物質(zhì)，也可以通過細(xì)胞旁路途徑穿過胃腸道上皮細(xì)胞。通常認(rèn)為細(xì)胞旁路途徑的相對分子質(zhì)量上限是200，但也已證實一些分子量更大的分子可以通過這個途徑轉(zhuǎn)運。細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運可以分為對流（溶劑牽拉）和擴散兩個過程?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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其中，對流是化合物在水流作用下以一定速率穿過上皮細(xì)胞。

對于大部分藥物的吸收而言，細(xì)胞旁路途徑并不是一種重要的機制。2.2被動擴散

被動擴散是低分子量親脂性藥物的主要吸收途徑。在吸收過程中，藥物分子以被動擴散方式由高濃度區(qū)的胃腸道穿過脂質(zhì)膜，進(jìn)入低濃度區(qū)的血液中。血液流動能使溶出的藥物透口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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膜后不斷地被血液循環(huán)帶走，使局部血流中藥物始終保持在低濃度水平（這樣就能使得吸收部位的膜兩側(cè)始終保持一種漏槽狀態(tài)）。

轉(zhuǎn)運速率取決于藥物的理化性質(zhì)、膜的生理狀態(tài)和藥物在膜兩側(cè)的濃度梯度。在轉(zhuǎn)運初始階段，藥物在水溶性胃腸液和上皮細(xì)胞脂質(zhì)膜間進(jìn)行分配。然后，藥物穿過上皮細(xì)胞膜，進(jìn)入黏膜固有層內(nèi)的毛細(xì)血管網(wǎng)中。藥物一旦進(jìn)入血液后，能迅速被血液循環(huán)帶走，從而使吸收部位的血藥濃度維持在較低水平?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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如果把組成胃腸道-血液屏障的細(xì)胞膜和液體看作是一層簡單的膜，那么胃腸道吸收過程可以用圖2所示的模型表示。動力：分配、濃度梯度動力：濃度梯度動力：分配、濃度梯度口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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被動擴散遵循Fick’s擴散定律，因此吸收速率與藥物濃度、吸收面積成正比。

值得注意的是，如果頂端膜和基底外側(cè)膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成比例不同，同一分子穿過這兩層屏障的速率也不同。一般認(rèn)為藥物以單一的化學(xué)形式被吸收，但許多藥物都是弱電解藥物從腸液中擴散進(jìn)入血液的速率藥物的滲透擴散系數(shù)可供藥物擴散的吸收膜的表面積藥物在生物膜和水性腸液中的分配系數(shù)膜兩側(cè)的濃度梯度，代表游離藥物在腸液和吸收部位血液之間的濃度差膜厚度口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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質(zhì)，在水溶液中可以以非解離型或解離型兩種形式存在。相對而言，非解離型的親脂性更高，因此更易透過胃腸道細(xì)胞膜。因此，弱電解質(zhì)藥物的被動擴散吸收率，與吸收部位的胃腸液中非解離型所占比例有關(guān)。這個比例由藥物的解離常數(shù)pKa和胃腸液的pH值決定。根據(jù)pH-分配假說，如果細(xì)胞膜兩側(cè)的pH值不同，藥物（弱酸或弱堿）在膜兩側(cè)的電離程度將不同，導(dǎo)致膜兩側(cè)的藥物總濃度（解離型以及未解離型）也不同。通常，藥物電離程度越高的一側(cè)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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，藥物總濃度也越大。

基于這些原因：

弱酸性藥物在胃中（pH≈1.2）更易吸收，

弱堿性藥物在胃中較難吸收。這也許就是蛋白類食物、藥物在胃中有一定吸收的原因吧口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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2.3載體媒介轉(zhuǎn)運理論上，親脂性藥物容易穿過細(xì)胞。脂質(zhì)細(xì)胞膜并不是小分子親脂性藥物的擴散和吸收屏障。在腸道中，藥物和其它分子可以通過擴散機制或載體媒介機制穿過腸上皮細(xì)胞。體內(nèi)，尤其是腸道內(nèi)存在許多特異性載體媒介轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，對于吸收機體所需的離子和營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)揮著重要作用。載體媒介轉(zhuǎn)運的機制是分子與轉(zhuǎn)運載體間的特異性相互作用，轉(zhuǎn)運過程具有飽和現(xiàn)象。親水性小分子可以通過這種途徑進(jìn)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（ACE）抑制劑，例如卡托普利，也是通過載體媒介轉(zhuǎn)運吸收的。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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2.4主動轉(zhuǎn)運與被動擴散不同，主動轉(zhuǎn)運需要柱狀吸收細(xì)胞頂端膜上的轉(zhuǎn)運蛋白參與。載體與藥物結(jié)合并穿過細(xì)胞膜的過程可以用圖3表示。有些藥物可以同時通過載體媒介轉(zhuǎn)運和被動擴散兩種途徑吸收。一般而言，載體媒介轉(zhuǎn)運對總吸收速率的作用隨藥物濃度的增加而降低，當(dāng)藥物濃度足夠高時，對吸收的作用可忽略不計?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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白、氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白、多藥耐藥蛋白外排轉(zhuǎn)運蛋白[如MDR1（多藥耐藥）、MRPs（多藥耐藥蛋白）、BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）]和維生素轉(zhuǎn)運蛋白等。被動轉(zhuǎn)運的吸收速率與藥物在吸收部位的濃度成正比，而主動轉(zhuǎn)運只有在低濃度時才有這種比例關(guān)系。高濃度時，載體會被飽和，吸收速率不再隨藥物濃度增加而增加，而是維持在一個恒定值。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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載體媒介轉(zhuǎn)運的另一個特點是競爭性抑制現(xiàn)象，即當(dāng)兩種結(jié)構(gòu)相似的底物通過同一載體轉(zhuǎn)運時，其中一種底物會抑制另一種底物的吸收?？偠灾鲃愚D(zhuǎn)運機制具有以下特點：①需要一個或多個載體蛋白；②需要ATP水解產(chǎn)生的能量；③具有溫度依賴性；④可被相似底物或特異性抑制劑所競爭性抑制。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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腸、腎和肝中都能發(fā)生主動轉(zhuǎn)運。（1）肽轉(zhuǎn)運蛋白大多數(shù)口服藥物的吸收都是依靠被動擴散跨過細(xì)胞膜，但也有些口服擬肽（peptidomimetic）類藥物是通過腸上皮細(xì)胞的肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，如圖4所示。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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。肽轉(zhuǎn)運蛋白的底物可以是二肽和三肽，與其他營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白相比，具有更廣泛的底物特異性。結(jié)構(gòu)與小肽相似的外源性化合物，如β-內(nèi)酰胺類抗生素，可以被肽轉(zhuǎn)運蛋白識別。因此，肽轉(zhuǎn)運蛋白可以同時作為營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的轉(zhuǎn)運蛋白（圖4）。目前，一般將肽轉(zhuǎn)運蛋白分為兩類：一類位于上皮細(xì)胞膜刷狀緣，另一類位于腸和腎上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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107kDa，而未糖基化時為83kDa。對來源于腸和腎的蛋白質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析（westernblot），發(fā)現(xiàn)PEPT1和PEPT2的免疫反應(yīng)性分別與分子質(zhì)量約為75kDa和100kDa的糖基化蛋白相同。Pept2基因編碼含729個氨基酸的蛋白質(zhì)，其中48%的氨基酸與主要由PEPT1組成的跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembranedomain，TDM）相同，與細(xì)胞外環(huán)連接TMD9和TMD10的相似度最低。肽轉(zhuǎn)運蛋白的基因組已經(jīng)確定，人Pept1和Pept2基因分別對應(yīng)染色體13q33～34和3q13.3～q21?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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腸PEPT1可以轉(zhuǎn)運L-纈氨酸酯化的前藥，如伐昔洛韋，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型給藥系統(tǒng)提供了新的選擇。其它一些位于腸和腎上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜的肽轉(zhuǎn)運蛋白，與PEPT1和PEPT2具有相似的底物特異性，同時還具有一些特殊的功能。肽類擬藥物經(jīng)過上皮細(xì)胞的吸收需要穿過兩種不同的細(xì)胞膜：即首先被腸上皮細(xì)胞攝取穿過刷狀緣膜，然后再穿過基底外側(cè)膜進(jìn)入血液。雖然口服β-類酰胺類抗生素能在腸道有效吸收，但由于自身理化性質(zhì)的原因，很難口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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通過被動擴散途徑通過基底外側(cè)膜?；谶@些發(fā)現(xiàn)，有報道認(rèn)為腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜也存在肽轉(zhuǎn)運蛋白。

有實驗分析了肽類似藥物穿過生長在微孔膜濾器上的Caco-2細(xì)胞基底外側(cè)膜的特點，證實腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜上確實存在一種與PEPT1不同的肽轉(zhuǎn)運蛋白。因此，腸道肽轉(zhuǎn)運蛋白，尤其是PEPT1，已成為前藥設(shè)計的重要靶點。利用這種技術(shù)設(shè)計結(jié)構(gòu)類似于二肽或三肽的前藥，可以由PEPT1轉(zhuǎn)運通過腸道刷狀緣口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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膜，然后可能完好地被細(xì)胞吸收，也可能在排出細(xì)胞前被細(xì)胞內(nèi)的肽酶或酯酶水解。研究表明，除PEPT1外，腸基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運蛋白也可以轉(zhuǎn)運非肽類化合物，如δ-氨基酮戊酸（δ-ALA），該化合物是血紅素和卟啉類化合物的前體，在血紅蛋白生成中起重要作用。正是由于PEPT1和基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運蛋白都能轉(zhuǎn)運δ-ALA，所以δ-ALA在人體內(nèi)具有良好的生物利用度，約為60%?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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主動脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的一種牛磺酸轉(zhuǎn)運蛋白，與從腦中分離出的mTAUTcDNA的序列具有高度同源性。腎小管近端的陽離子型氨基酸轉(zhuǎn)運與在小腸的轉(zhuǎn)運具有相似之處，這個結(jié)論是基于當(dāng)病人患有腎功能異常胱氨酸尿癥時，腸道中賴氨酸和鳥氨酸的轉(zhuǎn)運能力出現(xiàn)下降。也有報道認(rèn)為導(dǎo)致腎胱氨酸尿正的基因缺陷同樣存在于小腸中。倉鼠體外腸實驗也得到類似的結(jié)果，實驗發(fā)現(xiàn)對于三種堿性氨基酸，存在逆濃度梯度轉(zhuǎn)運現(xiàn)象，且與胱氨酸通過同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（3）有機陰離子轉(zhuǎn)運肽有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATs）和有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCTs）是介導(dǎo)外源性物質(zhì)、動植物毒素以及藥物吸收、分布和消除的兩個主要超家族。OAT和OCT具有不同的底物選擇性，OAT轉(zhuǎn)運帶負(fù)電荷的物質(zhì)，OCT轉(zhuǎn)運帶正電荷的物質(zhì)。但二者也有共同之處，如跨膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相似，都能與許多結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)各異的化合物發(fā)生相互作用，在腎、肝、腸、腦和胎盤等組織中均有不同程度的表達(dá)。目前為止共發(fā)現(xiàn)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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了OAT家族中的四個成員：OAT1、OAT2、OAT3、OAT4。這些OAT的一級結(jié)構(gòu)由526～568個氨基酸殘基組成，且已推測到二級結(jié)構(gòu)含12個跨膜區(qū)。這些轉(zhuǎn)運蛋白在許多組織中都有表達(dá)，包括腎、肝、腦和胎盤，并且具有多特異性，可以識別多種底物。OCT家族中目前共發(fā)現(xiàn)六個成員：OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2和OCTN3。根據(jù)一級結(jié)構(gòu)的不同，OCTs和OCTN3是OCT家族中最重要的兩個亞家族。與OAT一樣，OCT家族也含有12口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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個跨膜區(qū)，位于跨膜區(qū)1和2之間的大親水環(huán)具有多個糖基化反應(yīng)的潛在位點，跨膜區(qū)6和7之間的細(xì)胞內(nèi)大環(huán)則具有多種磷酸化反應(yīng)的潛在位點。OAT1和OAT3屬于典型的腎近曲小管有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，能將有機陰離子轉(zhuǎn)運通過基底外側(cè)膜進(jìn)入近曲小管細(xì)胞，然后再從頂端膜排出，進(jìn)入尿液。整個過程分為以下三個步驟：口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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Oatp4，以及人的OATP-A、OATP-C和OATP-8。腦啡肽也可以被這些轉(zhuǎn)運蛋白識別。這些轉(zhuǎn)運蛋白主要分布在肝細(xì)胞的基底外側(cè)膜，因此在肝攝取阿片肽，然后將其排泄到膽汁的過程中起著關(guān)鍵作用。OATP-A位于人腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此被認(rèn)為是阿片肽能穿過血腦屏障的一個決定性因素，OATP-A對阿片肽的轉(zhuǎn)運能力會發(fā)生明顯變化?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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2.5易化擴散易化擴散與主動轉(zhuǎn)運的不同之處在于，它不能逆濃度梯度進(jìn)行。易化擴散不需要消耗能量，以濃度梯度作為驅(qū)動力，這點與被動擴散相同。當(dāng)藥物分子的大小和極性合適時，順濃度差進(jìn)行的易化擴散速率可能比預(yù)期的更快。與主動轉(zhuǎn)運一樣，易化擴散過程也具有飽和現(xiàn)象，且受競爭性抑制劑的抑制。在藥物吸收過程中。除核苷類藥物外，易化擴散對其它藥物吸收的影響很小?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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核苷是體內(nèi)核酸生物合成的前體物質(zhì)，核酸生物合成過程是所有生物生長和代謝的基礎(chǔ)。核苷具有親水性，跨膜速度較慢。為彌補這個不足，細(xì)胞內(nèi)存在由多種核苷轉(zhuǎn)運蛋白組成的復(fù)雜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，能為核酸生物合成及時提供足夠的原料。這些轉(zhuǎn)運蛋白的生理功能包括及時補充DNA和RNA合成所需的前體物質(zhì)，以及通過控制受體位點的腺苷濃度對腺苷介導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)進(jìn)行調(diào)控。許多核苷類藥物皆通過核苷轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)入或離開細(xì)胞。因此，這些轉(zhuǎn)運蛋口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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外側(cè)膜呈不對稱分布，并介導(dǎo)核苷的跨上皮轉(zhuǎn)運，見圖6?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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根據(jù)底物濃度方向的不同，ENT可以雙向介導(dǎo)核苷的跨膜易化擴散。硝基苯硫嘌呤核苷（nitrobenzylthioinosine，NBMPR）是一種能發(fā)生緊密結(jié)合并具有高度特異性的抑制劑，根據(jù)ENT對NBMPR敏感性的不同，ENT可以進(jìn)一步分為es型（equilibrativesensitive，平衡敏感型）和ei型（equilibrativeinsensitive，平衡非敏感型）兩種亞型。es亞型具有高度親和性的結(jié)合位點，能與NBMPR以非共價鍵結(jié)合。NBMPR的濃度處于納摩爾級時，不會影響ei亞型的轉(zhuǎn)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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運，只有當(dāng)濃度較高時才會抑制ei亞型的轉(zhuǎn)運能力。es和ei轉(zhuǎn)運蛋白都具有廣泛的底物選擇性，且廣泛分布于各種細(xì)胞和組織中。最近，這兩種轉(zhuǎn)運蛋白被重新命名為ENT1和ENT2,因為它們具有相似的特點，都屬于ENT基因大家族，該家族成員還存在于酵母菌、原生動物、昆蟲和植物中。此外，最近還發(fā)現(xiàn)了兩種新的哺乳動物ENT成員——ENT3和ENT4，但其功能尚不明確。與ENT介導(dǎo)順濃度梯度的易化擴散相反，CNT介導(dǎo)主動的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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亞型具有嘧啶核苷選擇性，但也能轉(zhuǎn)運腺苷。N3（亦稱cib）亞型具有廣泛的選擇性，能同時轉(zhuǎn)運嘌呤核苷和嘧啶核苷。N4亞型轉(zhuǎn)運嘧啶核苷和鳥苷，是在從人體腎臟中分離出的刷狀緣毛囊中發(fā)現(xiàn)的。N5亞型具有NBMPR敏感性，能轉(zhuǎn)運間型霉素B（formycinB）和克拉屈濱（cladribine），僅見于人白血病細(xì)胞株中。目前已經(jīng)克隆出編碼N1～N3轉(zhuǎn)運蛋白的基因，都屬于CNT基因家族。編碼N4和N5轉(zhuǎn)運蛋白的基因尚未確定。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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核苷轉(zhuǎn)運蛋白具有如下臨床作用。①許多核苷類抗癌藥都是通過核苷轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)入細(xì)胞，然后達(dá)到作用靶點。因此，癌細(xì)胞表達(dá)核苷轉(zhuǎn)運蛋白是這些核苷類抗癌藥發(fā)揮細(xì)胞毒性的前提條件，腫瘤細(xì)胞中缺乏核苷轉(zhuǎn)運蛋白則會導(dǎo)致耐藥性。②如果某個藥物是核苷轉(zhuǎn)運蛋白的底物，那么核苷轉(zhuǎn)運蛋白在組織器官，尤其是吸收和排泄器官中的分布，將影響該藥物的藥動學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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③核苷轉(zhuǎn)運蛋白本身也可以作為藥物的靶點?？傊塑辙D(zhuǎn)運蛋白能對核苷類藥物的細(xì)胞內(nèi)生物利用度和系統(tǒng)處置起決定作用。在評價和預(yù)測核苷類藥物的藥動學(xué)、靶向性、藥效學(xué)以及毒理學(xué)性質(zhì)時，必須充分了解相應(yīng)的核苷轉(zhuǎn)運蛋白?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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3藥物代謝途徑藥物代謝通常需要多種酶的參與，從生物化學(xué)的角度看，這些酶能增加底物的生物轉(zhuǎn)化率（注意與催化劑的區(qū)別），即可以作為反應(yīng)的催化劑，降低反應(yīng)底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的閾能。目前，一般認(rèn)為藥物代謝過程分為兩步，即I相代謝和II相代謝。I相代謝是藥物代謝過程的第一步，即I相代謝產(chǎn)物往往（但并非在所有情況下）成為II相代謝反應(yīng)的底物。對于通過被動擴散或載體媒介轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)源和外源親口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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脂性物質(zhì)而言，需要首先經(jīng)過I相代謝酶作用，才能排出體外。II相代謝是真正的“解毒”途徑，所形成的代謝產(chǎn)物通常具有更高的水溶性，更易通過膽汁和尿液排出體外。3.1I相代謝I相代謝酶能催化一系列化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)外源物質(zhì)的代謝和消除。I相代謝反應(yīng)也稱引入官能團反應(yīng)，其特點是酶對分子進(jìn)行氧化、還原、水解和羥基化反應(yīng)等，最終生成含有羥基、氨基、磺酸基和羧基等極性官能團的代謝產(chǎn)物口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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，為II相反應(yīng)作準(zhǔn)備。II相代謝反應(yīng)也稱結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、糖基化、硫酸化、甲基化、乙?；?、谷胱甘肽結(jié)合、氨基酸結(jié)合、脂肪酸結(jié)合和縮合反應(yīng)等。由于I相反應(yīng)在產(chǎn)物上增加的極性官能團有助于II相反應(yīng)的進(jìn)行，因此I相反應(yīng)可以看作是將外源性物質(zhì)排出體外的必要條件。I相代謝也會在營養(yǎng)物質(zhì)的消化過程中發(fā)生，通常是進(jìn)行水解反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)、多糖、多聚核酸和多聚核苷的水解，這些水解反應(yīng)可以提口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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供人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)。II相代謝反應(yīng)還包括酯鍵水解，尤其是對于脂肪酸及其衍生物的分解，可以生成可供吸收的單甘油酯類和脂肪酸。有些藥物在胃腸道和肝中也會發(fā)生水解，但并不常見。（1）水解水解在藥物代謝和吸收過程中的重要性可以通過異黃酮類化合物在腸道的處置途徑加以闡述。天然異黃酮主要以糖苷的形式存在，異黃酮苷必須經(jīng)過位于腸腔表面的乳糖酶根皮苷口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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水解酶（lactasephlorizinghydrolase）的作用脫去糖基，形成苷元后，才能被腸道吸收。此外，細(xì)菌水解也是異黃酮在腸道重吸收的一個重要環(huán)節(jié)，因為異黃酮苷的II相代謝產(chǎn)物必須在腸道中水解為苷元后才可以被重吸收。除異黃酮類化合物外，許多其他藥物也能被水解，主要分為四類：胺類、氨甲酸酯類、酰肼類和酯類。酯類藥物可被非特異性和特異性酯酶水解。酰胺類藥物也可在血漿中被非特異性酯酶緩慢水解。肝中的酰胺酶特異性更高口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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，對胺類化合物有更強的水解能力。酰肼基和氨基甲酸酯基發(fā)生水解反應(yīng)的情況并不常見。（2）羥基化反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有一個以上芳香環(huán)的化合物常常會發(fā)生羥基化反應(yīng)。自然界中含羥基的藥物和外源性物質(zhì)也很多。脂肪族化合物在體內(nèi)也可以發(fā)生羥基化反應(yīng)。在某些癌癥研究中發(fā)現(xiàn)，羥基化反應(yīng)所形成的不穩(wěn)定環(huán)氧化物中間體，具有一定的致癌性。I相代謝反應(yīng)的主要酶系為細(xì)胞色素P450（口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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CYP450，450是指酶與CO結(jié)合后在光譜450nm處有最大吸收）。作為酶蛋白超家族，CYP450混合功能氧化酶在藥物的I相氧化代謝反應(yīng)中起做非常重要的作用，并參與許多藥物的體內(nèi)初級代謝過程。由于CYP450通過引入活性官能團——通常是羥基，為II相代謝反應(yīng)作準(zhǔn)備，進(jìn)而清除外源性物質(zhì)。但這并不是說，I相代謝產(chǎn)物不能直接以主動轉(zhuǎn)運或被動擴散方式從體內(nèi)排泄和消除。從藥物設(shè)計的角度看，對CYP450功能和活口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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性的充分了解，將有助于預(yù)測藥物可能存在的不良反應(yīng)，并為提高藥效和改善給藥方式提供新的方法。美國食品藥品管理局（FDA）等監(jiān)管部門對此類研究比較重視。如FDA最近頒布的一項關(guān)于關(guān)于藥物相互作用研究的指南中，明確強調(diào)在藥物開發(fā)早期，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)研究新藥的體內(nèi)代謝情況。CYP450位于細(xì)胞質(zhì)網(wǎng)上，對多種外源性物質(zhì)都具有氧化能力。由于CYP450具有一個鐵原卟啉IX輔基，因此也被歸為血紅素酶類。血紅口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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素鐵通過原卟啉IX的四個吡咯氮原子和卟啉平面軸上的兩個配體，與CYP450的其他部位結(jié)合。這兩個軸向配體（第五和第六配體）具有復(fù)雜的電子組態(tài)，能為CYP450氧化各種底物創(chuàng)造條件。CYP450的主要催化功能是使分子態(tài)的氧分裂為原子態(tài)氧，然后其中一個氧原子傳遞給底物，通常插入到碳原子和氫原子之間，形成醇或酚，或者插入到雙鍵中形成環(huán)氧化物，另一個氧原子則通過特異性CYP450還原酶接受從NADH上轉(zhuǎn)移得到的電子被還原成水?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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由于CYP450在自然界中種類繁多，且不斷發(fā)現(xiàn)有新的亞型，因此對其進(jìn)行分類一直是一個復(fù)雜的問題。盡管如此，戴維R.納爾遜博士（DrDavidR.Neslson）建立的一個網(wǎng)站涵蓋了所有已知不同物種的CYP450基因，且網(wǎng)站內(nèi)容不斷更新。此外，CYP450的序列測定和結(jié)構(gòu)信息也可以在這個網(wǎng)站查閱，網(wǎng)址是：.utmem.eud/CytochromeP450.Html?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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CYP450的亞型是根據(jù)基因序列的相似性來劃分的。通過趨異進(jìn)化，許多CYP450的亞型進(jìn)化成為CYP450基因家族和亞家族。但總體而言，所有不同的CYP450成員間都有約40%的序列是相同的（如CYP3A4和CYP2D6）。因此，3A和2D兩個亞家族中的成員至少有約40%的基因系列是相同的。此外，通過命名法可以推斷CYP450的亞型，例如CYP2D6屬于2D亞家族，也是這個亞家族中第六個基因系列被完全測定的成員。同一亞家族中的不同亞型，如CYP3A家族中的CYP3A4和CYP3A5，基因系列中至少有70%是相同的。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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雖然CYP450的氨基酸組成各異，而且在自然界中經(jīng)常會發(fā)生基因突變，在CYP450的結(jié)構(gòu)卻是相當(dāng)保守的。CYP450發(fā)生基因突變能誘發(fā)復(fù)雜的疾病，如Antley-Bixler綜合征，發(fā)現(xiàn)該疾病患者體內(nèi)CYP450的基因組發(fā)生了突變。法華林兩種對映異構(gòu)體，其中S型對映異構(gòu)體的活性比R型高，由于基因多態(tài)性的原因，不同患者對該藥的代謝反應(yīng)有較大的差異。S-法華林在體內(nèi)主要是由CYP2C9代謝的，CYP2C9有兩個重要的基因多態(tài)性——CYP2C9*2和口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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CYP2C9*3，研究表明，具有這兩種突變的個體在體內(nèi)更易發(fā)生S-法華林蓄積。藥源性出血的風(fēng)險也隨之增加。此外，體內(nèi)也存在與CYP450無關(guān)的氧化反應(yīng)，通常包括內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。除CYP450外，還有多種氧化代謝酶，較常見的有：脫氫酶類（醇脫氫酶）、氧化酶類（如氨基氧化酶）和芳香酶類[如芳香酶細(xì)胞色素P450（P450arom）]。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（3）還原反應(yīng)還原反應(yīng)在哺乳動物中比較罕見，在藥物和外源性物質(zhì)的代謝中也不多見。然而，還原反應(yīng)以及環(huán)開裂反應(yīng)（ringfission）經(jīng)常發(fā)生于腸道菌群中。還原反應(yīng)的共同點是都需要NADPH參與，但反應(yīng)過程通常會被氧抑制。這與混合功能氧化酶不同，后者需要NADH和氧的參與?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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3.2II相代謝根據(jù)藥物的體內(nèi)代謝特點，II相代謝酶屬于結(jié)合酶。雖然藥物可以同時進(jìn)行I相和II相反應(yīng)，但一般而言，其中一種反應(yīng)會占主導(dǎo)位置。對于大多數(shù)處方藥以及正在開發(fā)的候選藥物，II相代謝并不是主要的代謝途徑。而且，II相代謝通常發(fā)生在I相代謝之后，起到將藥物分子排出體外的作用?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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但也有些化合物的主要代謝途徑是II相結(jié)合反應(yīng)，如多酚類化合物。多酚類化合物在體內(nèi)吸收后主要發(fā)生三種結(jié)合反應(yīng)，即葡萄糖醛酸花、硫酸化和甲基化。多酚類化合物經(jīng)葡萄糖醛酸化或硫酸化后形成的代謝物具有很強的親水性，而甲基化形成的代謝物親脂性與母體化合物一樣或略高。如果甲基化具有一個或多個能結(jié)合形成具有更強親水性代謝物的官能團，則會進(jìn)一步發(fā)生葡萄糖醛酸化或硫酸化反應(yīng)。因此，催化親水性代謝物形成的結(jié)合酶會顯著影響藥物或外源性物質(zhì)的生物利用度?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（1）UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）II相酶的兩個超家族為UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）和硫酸基轉(zhuǎn)移酶（SULTs），能催化形成親水性II相結(jié)合物。UGT是膜結(jié)合酶，分布于許多組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。UGT能催化UDP-葡萄糖醛酸的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到甾體類、膽汁酸類、多酚類、食物成分以及外源性物質(zhì)等底物上。哺乳類動物的UGT屬于UGT1A和UGT2B亞家族。在人類的UGT亞型中，口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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UGT1A1、UGT1A6和UGT1A9分布廣泛，而UGT1A8和UGT1A10分布較窄。體外研究發(fā)現(xiàn)，UGT2Bs的活性比UGT1As低，但能夠代謝一些重要的藥物，如嗎啡和依澤替米貝，并形成活性比母體化合物更高的代謝物。（2）硫酸基轉(zhuǎn)移酶（SULTs）SULT是細(xì)胞溶質(zhì)酶，具有可溶性和高度活性。SULT能催化3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸鹽上的硫酸基轉(zhuǎn)移到底物的羥基上。與UGT亞型催口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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化的代謝相比，目前對SULT亞型催化的底物以及構(gòu)效關(guān)系所知甚少。這可能是因為相對于葡萄糖醛酸化和其它II相代謝反應(yīng)而言，硫酸化通常是作為二級代謝途徑。目前，只有少數(shù)幾個UGT和SULT亞型在市場上銷售，且價格比UGT貴得多。此外，參與多酚類化合物特異性結(jié)合反應(yīng)的亞型至今尚未闡明。盡管如此，硫酸化仍可以解釋低濃度下的大部分II相代謝反應(yīng)，而且可能是某些化合物（如白藜蘆醇）的主要代謝途徑?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（3）谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）與UGT和SULT類似，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）對II相代謝過程也很重要。所形成的代謝產(chǎn)物極性較高，一般需要在外排轉(zhuǎn)運蛋白的作用下才能從細(xì)胞排出。值得注意的是，谷胱甘肽的消耗會顯著影響GST的功能。在代謝致癌物和氧化物時，GST比UGT和SULT活性更強。外源性物質(zhì)和天然多酚類化合物能夠誘導(dǎo)哺乳動物體內(nèi)的GST生物合成，這對于抵抗氧化應(yīng)激和癌癥起到關(guān)鍵的作用。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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（4）甲基轉(zhuǎn)移酶和其它結(jié)合酶與UGT和SULT不同，甲基轉(zhuǎn)移酶——如兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechl-O-methyltransferase），催化形成的產(chǎn)物極性與母體化合物一樣或略低。茶多酚的氧位甲基化反應(yīng)能形成大量的S-腺苷-L-高半胱氨酸，并能反過來強烈抑制氧位甲基化反應(yīng)。雖然甲基化不是藥物的主要代謝途徑，但在茶多酚作用機理中起到重要作用，因為所形成的甲基化產(chǎn)物具有不同的活性，且有些產(chǎn)物還能避免UGT和SULT途徑所發(fā)生的失活現(xiàn)象?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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與甲基轉(zhuǎn)移酶相似，許多其它II相代謝酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶等所形成的代謝物質(zhì)親水性并不強。但谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶及其它一些II相代謝酶可以生成親水性更強的代謝物，有助于排出體外?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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4藥物消除途徑以前，固體口服藥物研究重點在于如何提高藥物的吸收效率，但目前更關(guān)注能將藥物分子外排到腸道的主動轉(zhuǎn)運機制。如前所述，外排轉(zhuǎn)運蛋白除參與排泄和消除已吸收的藥物分子以外，還參與消除藥物分子的I相和（或）II相代謝產(chǎn)物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了多種主動外排機制。該過程需要主動轉(zhuǎn)運蛋白，如P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥蛋白（MRPs）和其它一些有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，這些蛋白在調(diào)控腸道吸收和藥口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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物代謝中起到很重要的作用。外排轉(zhuǎn)運蛋白和肝藥酶對外源性物質(zhì)和藥物的生物利用度起決定性作用。4.1P-糖蛋白（P-gp）P-糖蛋白與癌癥的化學(xué)療法密切相關(guān)。自從細(xì)胞毒類藥物被用于治療癌癥，殺傷癌癥細(xì)胞后，就發(fā)現(xiàn)治療過程中會產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR），使療效降低。30多年前，發(fā)現(xiàn)了第一個主動外排轉(zhuǎn)運蛋白——P-gp。其中有兩個研究小組對P-gp的發(fā)現(xiàn)作出了巨大貢獻(xiàn)，指出口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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P-gp是產(chǎn)生多藥耐藥性的主要原因。1968年，多倫多大學(xué)Ling實驗室首先采用體細(xì)胞遺傳法研究了中國倉鼠卵巢細(xì)胞中秋水仙堿的耐藥性，發(fā)現(xiàn)P-gp與MDR有關(guān)。同時，DrGottesman實驗室（美國國家癌癥研究所）在細(xì)胞株中克隆出了與MDR表型有關(guān)的DNA系列。通過這兩項工作，目前已經(jīng)知道表達(dá)MDR的基因和表達(dá)P-gp的基因是相同的。根據(jù)目前的研究成果，P-gp以及其它一些最近確定的外排轉(zhuǎn)運蛋白，具有廣泛的底物特異性，能將多種藥物泵出細(xì)胞外?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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P-gp屬于ATP結(jié)合盒(ATP-bindingcassette，ABC)轉(zhuǎn)運蛋白超家族(有超過50個成員)中的一員，ABC轉(zhuǎn)運蛋白能促進(jìn)外源性物質(zhì)和某些內(nèi)源性物質(zhì)如膽汁酸、膽紅素等的外排轉(zhuǎn)運。ABC轉(zhuǎn)運蛋白是ATP依賴性的藥物外排泵，P-gp與該家族中其它成員具有高度的系列同源性和或結(jié)構(gòu)相似性。ATP結(jié)合盒結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)最為保守，含有200～250個氨基酸系列，由兩個核苷結(jié)合結(jié)構(gòu)域(NBDs)組成，位于細(xì)胞膜的胞漿面上。更準(zhǔn)確的說，P-gp含有12個跨膜區(qū)，并被分為“兩半”，每一半有一個NBD?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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P-gp以及其他MDR轉(zhuǎn)運蛋白，被劃分為MDR/TAP（transproterassociatedwithantigenprocessing，抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白）蛋白質(zhì)亞家族。在ABC超家族中，MDR轉(zhuǎn)運蛋白如P-gp（亦稱MDR1）、MDR3和BSEP（膽酸鹽外排蛋白，也被稱為P-gp的姐妹體）屬于B型亞家族，因此分別命名為ABCB1、ABCB4和ABCB11。P-gp的底物通常是親脂性陽離子型化合物。如前所述，許多化合物是P-gp的底物或抑制口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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劑，包括抗癌藥、抗生素、抗病毒藥、鈣離子通道阻滯劑、免疫抑制劑和日常飲食中來源于植物的化合物等。P-gp的作用是通過將化合物重新排入腸道而抑制其吸收，因此，直接結(jié)果是降低了化合物的生物利用度。在人腸上皮細(xì)胞系進(jìn)行的體外實驗以及P-gp基因敲除小鼠進(jìn)行的體內(nèi)實驗表明，抑制P-gp的活性可能會影響藥物的處置過程，因為如果化合物主要通過P-gp消除，那么P-gp活性降低將會使化合物的體內(nèi)消除能力顯著降低，從而可能會增加化合物的毒性?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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4.2多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）

多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚于P-gp。例如，直到1992年，才從不表達(dá)P-gp的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中克隆出MRP1。1996年，從大鼠肝中克隆得到MRP2，命名為cMRP，而從人肝中克隆出的則命名為小管多特異性有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（canalicularmultispecificorganicaniontransporter,cMOAT）。隨后，MRP3也被發(fā)現(xiàn)，并且與MRP1相似度最高，二者有58%的氨基酸序列是相同的。相比之下，最近發(fā)現(xiàn)的MRP（MRP7～9）的轉(zhuǎn)運功能和表達(dá)模式的資料尚不多?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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MRP的核心結(jié)構(gòu)與P-gp相同，都由12個跨膜區(qū)組成，并被分為“兩半”，每一半都有一個NBD。但總體而言，MRP的結(jié)構(gòu)比P-gp稍為復(fù)雜，MRP1～3和MRP6～7共有17個跨膜區(qū)，即除上述的12個跨膜區(qū)外，在N末端還有另外5個跨膜區(qū)，且這5個跨膜區(qū)并沒有NBD。相比之下，MRP4和MRP5則并沒有這5個跨膜區(qū)，因而與P-gp一樣只有12個跨膜區(qū)?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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隨著越來越多的新型MRP轉(zhuǎn)運蛋白被發(fā)現(xiàn)，MRP的命名法也在不斷更新。MPR/CFTR（囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子，cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator）蛋白質(zhì)亞家族。這個亞家族包括MRP1～MRP9、CFTR、SUR1（磺酰脲受體1）和SUR2。MRP的底物因MRP各自的亞型和體內(nèi)分布的不同而不同。MRP的主要功能是通過外排轉(zhuǎn)運方式使化合物從細(xì)胞內(nèi)消除。研究表明，MRP與細(xì)胞毒類藥物的多耐藥性有關(guān)，如長春口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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新堿、肽類、重金屬陰離子以及內(nèi)源性代謝物如膽紅素葡萄糖醛酸苷。尤其是MRP2，能夠?qū)⒋x物分泌入膽汁，因而在某些藥物的代謝過程中起核心作用。例如，杜-約二氏綜合征（Dubin-Johnsonsyndrome，亦稱黃疸肝臟色素沉著綜合征）患者的MRP2表達(dá)水平降低，導(dǎo)致肝臟分泌谷胱甘肽結(jié)合物和膽紅素葡萄糖醛酸苷的功能下降，最終可能會引起慢性非溶血性黃疸。MRP3對膽鹽有親和性，可以調(diào)節(jié)膽鹽的重吸收。雖然對于不同的MRP，底物特異性口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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有一定重疊，但對外源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的體內(nèi)處置過程確實具有各自的特異性。此外，最近發(fā)現(xiàn)的MRP7～9的轉(zhuǎn)運功能和底物特異性仍有待進(jìn)一步了解。MRP的活性下降，會顯著影響外源性或內(nèi)源性物質(zhì)的體內(nèi)處置過程。一般情況下，對于不同的MRP，底物特異性有一定重疊，所以如果某一種MRP亞型的活性下降，如MRP3，并不一定會嚴(yán)重的生理功能紊亂，因為MRP1（如果該部位有表達(dá)且功能正常）可以彌補這一口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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缺陷。然而，并不是所有的MRP亞型都是如此，有些亞型（如MRP2）是人體必需的。如前所述，人體MRP2出現(xiàn)功能障礙，是引起杜-約二氏綜合征的主要原因。實驗室也發(fā)現(xiàn)MRP2在異黃酮和黃酮類化合物的腸肝循環(huán)中，對代謝物質(zhì)的外排轉(zhuǎn)運起關(guān)鍵作用?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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4.3有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATs）早在大約70年前，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白。當(dāng)時發(fā)現(xiàn)陰離子染料酚磺酞（phenolsulphophthalein）在腎曲小管能蓄積形成很高的濃度，表明該藥物存在腎小管分泌過程。有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OAT1）于1997年首次從大鼠腎中克隆出來，根據(jù)其功能確定為一種有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白。根據(jù)目前推測，有機陰離子和陽離子轉(zhuǎn)運蛋白都具有12個跨膜區(qū)口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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，同時在跨膜區(qū)1和2之間具有一個細(xì)胞外大環(huán)，環(huán)上具有N-糖基化的潛在位點。OAT具有保守的氨基酸結(jié)構(gòu)，與主要易化子超家族（majorfacilitatorsuperfamily，MFS）的蔗糖轉(zhuǎn)運蛋白家族具有一定關(guān)聯(lián)。雖然有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白的I型和II分類已被普遍接受，但有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的劃分尚未達(dá)成一致。目前最常用的方法是根據(jù)OAT的分子量、靜電荷和疏水性進(jìn)行分類。I型OAT分子質(zhì)量較小（通常<400kDa），與一價化合物口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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如對氨基馬尿酸（p-aminohippurate，PAH）的轉(zhuǎn)運有關(guān)。II型OAT分子質(zhì)量較大（通常>500kDa），與多價化合物如鈣黃綠素的轉(zhuǎn)運有關(guān)。由于OAT表達(dá)不足或過度表達(dá)引起的活性下降或改變，可能會誘發(fā)某些疾病。例如，OAT功能失調(diào)會導(dǎo)致尿毒癥毒素（大多素為有機陰離子）在腎中蓄積，引起相關(guān)的腎臟疾病?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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5酶與外排轉(zhuǎn)運蛋白的偶聯(lián)直到最近，才開始認(rèn)為結(jié)合酶（如UGT）催化的II相代謝反應(yīng)是體內(nèi)處置外源性物質(zhì)最重要的步驟。UGT能通過引入一個葡萄糖分子，使親脂性化合物轉(zhuǎn)化為親水性化合物。因此，UGT被認(rèn)為是外源性物質(zhì)和藥物進(jìn)入體循環(huán)的主要生理屏障，也是這些化合物在體內(nèi)的主要消除途徑之一。但是要注意的是，UGT并非催化所有外源性物質(zhì)和藥物的體內(nèi)處置過程。因為UGT的代謝產(chǎn)物大都是親水性的，不易透口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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過細(xì)胞膜。盡管UGT在外源性物質(zhì)和藥物的體內(nèi)處置過程中發(fā)揮著非常重要的作用，但最近開始更加關(guān)注其它轉(zhuǎn)運蛋白，這些轉(zhuǎn)運蛋白能促進(jìn)帶負(fù)電荷的親水性代謝物的跨膜轉(zhuǎn)運。因此，我們將在這一節(jié)闡述酶與外排轉(zhuǎn)運蛋白偶聯(lián)過程的原理和機制。5.1“雙重危險”原理“雙重危險”原理有多重表示形式，由于Benet等首次提出，用于解釋I相代謝酶（如CYP3A4）與外排轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp）間的偶聯(lián)作用（圖7）。Benet等基于該理論成功闡釋口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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了可以同時作為CYP3A和P-gp底物的某些藥物的藥代動力學(xué)行為。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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原理“雙重危險”原理比“旋轉(zhuǎn)門”原理稍簡單，具體內(nèi)容為：底物通過細(xì)胞頂端膜吸收，然后被CYP450（通常為CYP3A4）代謝，這是底物首次被CYP3A4代謝。然后，P-gp能將首次代謝產(chǎn)物重新轉(zhuǎn)運回腸道中，但也有一部分首次代謝產(chǎn)物能穿過細(xì)胞基底外側(cè)膜，進(jìn)入體循環(huán)。被轉(zhuǎn)運回腸道中的代謝產(chǎn)物可重新在腸道細(xì)胞頂端膜被吸收，然后再一次被CYP450代謝。雙重危險原理由此得名。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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“雙重危險”作用和其它偶聯(lián)作用的結(jié)果根據(jù)底物性質(zhì)不同而不同。此外，由于底物處置過程不同，“雙重危險”引起的毒性，與其他處置機制的相互作用，以及體內(nèi)其他代謝酶或轉(zhuǎn)運蛋白的代償機制（作用）也會相應(yīng)變化。以CYP450和P-gp偶聯(lián)系統(tǒng)為例，P-gp活性降低會導(dǎo)致底物在細(xì)胞頂端膜上的暴露時間變短，使更多的底物滯留在腸道中，從而增加藥物的吸收，提高底物和（或）代謝產(chǎn)物的生物利用度。另一方面，如果CYP450活性下降，將使代謝產(chǎn)物的量急劇減少，從而可能會使更多底物進(jìn)入體循環(huán)?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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5.2“旋轉(zhuǎn)門”原理“旋轉(zhuǎn)門”理論是最近才提出的，假設(shè)結(jié)合酶（如UGT）與外排轉(zhuǎn)運蛋白的有效偶聯(lián)能促進(jìn)藥物的腸肝循環(huán)和腸腸循環(huán)過程。因此，與“雙重危險”理論不同，“旋轉(zhuǎn)門”理論更強調(diào)外排轉(zhuǎn)運蛋白的重要性，及其將親水性代謝物排出細(xì)胞的能力（圖8）。此外，這個理論還闡述了親水性代謝物向細(xì)胞頂端膜和基底外側(cè)膜的轉(zhuǎn)運過程，因此比“雙重危險”理論更為復(fù)雜（圖8）。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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原理“旋轉(zhuǎn)門”原理可以通過一個模型化合物加以闡述，如大豆異黃酮或染料木黃酮。染料木黃銅吸收進(jìn)入腸上皮細(xì)胞后，可能經(jīng)歷兩種不同的處置過程。一種是穿過基底外側(cè)膜到達(dá)體循環(huán)，但研究發(fā)現(xiàn)，這種可能性很小，因為染料木黃銅的口服生物利用度很低。更可能的是染料木黃銅進(jìn)入細(xì)胞后被UGT廣泛代謝。所形成的代謝產(chǎn)物有可能經(jīng)歷兩種途徑。一種是代謝產(chǎn)物作為有機陰離子，被基底外側(cè)膜上的口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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MRP1和（或）MRP3轉(zhuǎn)運，最終進(jìn)入體循環(huán)；另一種是染料木黃酮及其代謝產(chǎn)物將被腸上皮細(xì)胞頂端膜上的其它外排轉(zhuǎn)運蛋白（如MRP2或BCRP）重新轉(zhuǎn)運進(jìn)入腸道中。研究發(fā)現(xiàn)，外排過程是整個偶聯(lián)過程的限速步驟。換言之，UGT的代謝產(chǎn)物量不會顯著影響染料木黃酮及其代謝產(chǎn)物的處置過程，因為處置過程最終是由轉(zhuǎn)運蛋白的外排步驟決定的?！靶D(zhuǎn)門”理論強調(diào)，外排速率（即“旋轉(zhuǎn)門”的旋轉(zhuǎn)速率）才是染料木黃酮及其代謝產(chǎn)物處置過程的決定因素?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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一旦被外排進(jìn)入腸道中后，染料木黃酮代謝物能在細(xì)菌的水解作用下重新轉(zhuǎn)化為染料木黃酮苷元，然后可以再次進(jìn)入腸上皮細(xì)胞被吸收。這個過程只在腸道中發(fā)生，故稱為腸腸循環(huán)。即使染料木黃酮未被腸道中的UGT代謝，但進(jìn)入肝臟后也會被肝臟中的UGT代謝。這些代謝物以及腸道中形成的代謝物能隨著膽汁分泌重新進(jìn)入腸道中，經(jīng)細(xì)菌水解后可以被重吸收。這個過程稱為腸肝循環(huán)，旋轉(zhuǎn)門理論與這兩個循環(huán)有密切聯(lián)系（圖9）。腸道和肝臟中所進(jìn)行的廣泛代謝作用也稱為首過效應(yīng)?？诜幬镂盏幕纠碚摗胀緩揭约坝绊懳盏奈锢砘瘜W(xué)和生物學(xué)因素下一張

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抑制這種偶聯(lián)作用產(chǎn)生的結(jié)果取決于底物及其代謝產(chǎn)物的性質(zhì)。體內(nèi)有由各種代謝酶（UGT、SULT）和外排轉(zhuǎn)運蛋白（MRP、BCRP、OAT）組成的復(fù)雜偶聯(lián)系統(tǒng)，且底物特異性具有一定的重疊。生物體的生命活動中，解毒過程是一個核心的功能之一，并且在進(jìn)化過程中形成了復(fù)雜的體內(nèi)解毒系統(tǒng)。當(dāng)其中一種酶或外排轉(zhuǎn)運蛋白出現(xiàn)功能障礙時，其它的酶或外排轉(zhuǎn)運蛋白能及時彌補這個缺陷。因此，只有當(dāng)大量以及不同類型的酶（如UGT和SULT）都出現(xiàn)功能障礙時，才可能會嚴(yán)重地破壞這種偶聯(lián)解毒作用。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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6影響藥物吸收的理化因素此處的理化因素僅指與藥物分子或粒子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理形態(tài)（如晶型）有關(guān)的理化性質(zhì)。由于胃腸道的生理屏障作用，須考慮藥物的以下理化性質(zhì)：親脂性、分子大小、電荷、溶解度和溶出度。6.1親脂性親脂性是開發(fā)候選藥物的劑型時必須考慮的因素，因為藥物分子必須具有合適的親脂性才能穿過包括腸上皮細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層。因此，一般認(rèn)為，親脂性藥物分子具有良好的吸收。口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素下一張

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