醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論前言醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位前言人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”前言由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病前言由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病前言由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病前言由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病前言一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱(chēng)為遺傳?。╣eneticdisease）以遺傳病作為研究對(duì)象的學(xué)科稱(chēng)為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類(lèi)遺傳學(xué)（humangenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類(lèi)遺傳學(xué)（humangenetics）

人類(lèi)遺傳學(xué)主要從人種和人類(lèi)發(fā)展史的角度來(lái)已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測(cè)量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動(dòng)，其臨床意義不大。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）是用人類(lèi)遺傳學(xué)的理論和方法來(lái)研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門(mén)綜合性學(xué)科。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）

側(cè)重于遺傳病的預(yù)防、診斷和治療的領(lǐng)域。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳醫(yī)學(xué)（geneticmedicine）

在許多場(chǎng)合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類(lèi)基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué)（genomicmedicine），它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測(cè)）。遺傳病一、什么是遺傳??？按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過(guò)這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴(kuò)大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時(shí)，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對(duì)遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識(shí)。遺傳病二、遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點(diǎn)

（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式

（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布

（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性

（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性

（五）遺傳病的傳染性人類(lèi)朊蛋白疾病人類(lèi)朊蛋白疾?。╤umanpriondiseases）遺傳性、傳染性疾病遺傳病三、人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病遺傳病人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)

（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見(jiàn)，但由于其遺傳性，危害很大表一些常染色體顯性遺傳病舉例疾病中文名稱(chēng)疾病英文名稱(chēng)OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張hemorrhagictelangiectasia1873009q34.1遺傳性球形紅細(xì)胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動(dòng)脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3遺傳病人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)（一）單基因病

（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病多基因病是有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見(jiàn)到的系譜特征的一類(lèi)疾病，如先天性畸形及若干人類(lèi)常見(jiàn)?。ǜ哐獕?、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類(lèi)疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。遺傳病人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)（一）單基因?。ǘ┒嗷虿?/p>

（三）染色體?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類(lèi)疾病。從本質(zhì)上說(shuō)，這類(lèi)疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見(jiàn)的染色體異常為Down綜合征。遺傳病人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w病

（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。╯omaticcellgeneticdisorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類(lèi)疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類(lèi)疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類(lèi)疾病。遺傳病人類(lèi)遺傳病的分類(lèi)（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病

（五）線粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON遺傳病四、遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理遺傳病四、遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題

（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時(shí)，只能說(shuō)明其某些感覺(jué)上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、全面的遺傳學(xué)知識(shí)，還需要足夠的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包括分子診斷）來(lái)輔助診斷。近年來(lái)，計(jì)算機(jī)軟件被開(kāi)發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。遺傳病四、遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性

（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（recurrencerisk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問(wèn)題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率。遺傳病四、遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率

（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷

（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來(lái)表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類(lèi)需要的對(duì)應(yīng)措施越多，也可以說(shuō)是負(fù)荷也越大。遺傳性疾病的群體發(fā)生率疾病發(fā)生率（%）疾病發(fā)生率（%）單基因缺陷多基因遺傳病

常顯遺傳病0.14

先天性疾病2.3

常隱遺傳病0.17

其他疾病2.4X連鎖遺傳病0.05

小計(jì)4.7

小計(jì)0.36尚未歸類(lèi)遺傳病0.12染色體缺陷0.19總計(jì)5.37

遺傳病四、遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷

（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問(wèn)題。這包括：①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實(shí)施后對(duì)患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問(wèn)題。這涉及：①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來(lái)”疾病的困擾；②個(gè)人隱私問(wèn)題。３．基因診斷和基因治療問(wèn)題。這包括：①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問(wèn)題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問(wèn)題；③基因治療措施對(duì)人類(lèi)基因組的安全控制問(wèn)題等等。遺傳病五、遺傳病的研究策略（一）單基因病的研究（二）多基因病的研究（三）染色體病的研究基因的概念現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，基因（gene）是決定一定功能產(chǎn)物的DNA序列。這種功能產(chǎn)物主要是蛋白質(zhì)和RNA。一個(gè)基因的結(jié)構(gòu)除了編碼特定功能產(chǎn)物的DNA序列外，還包括對(duì)這個(gè)特定產(chǎn)物表達(dá)所需的鄰接DNA序列。

基因的化學(xué)本質(zhì)

在整個(gè)生物界中，絕大部分生物（包括人類(lèi)）基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA；在某些僅含有RNA和蛋白質(zhì)的病毒中，基因的化學(xué)本質(zhì)是RNA。

DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸，依各自所攜堿基的不同，可以分成A、G、C、T

4種。將它們按一定順序排列連接后即構(gòu)成DNA單鏈。它們的排列順序是DNA遺傳的核心。人類(lèi)基因組人類(lèi)基因組（genome）是人的所有遺傳信息的總和。它包括兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立而相互關(guān)聯(lián)的基因組：核基因組與線粒體基因組。通常人類(lèi)基因組指的是核基因組。人類(lèi)基因組的組織結(jié)構(gòu)

人類(lèi)的基因或人類(lèi)基因組中的功能序列可分為4大類(lèi)，即單一基因、基因家族、擬基因和串聯(lián)重復(fù)基因?；虻姆诸?lèi)基因的結(jié)構(gòu)真核生物基因的編碼序列往往被非編碼序列所分割，呈現(xiàn)斷裂狀的結(jié)構(gòu)，故而也稱(chēng)斷裂基因（splitgene）。編碼序列稱(chēng)為外顯子（exon），間隔的非編碼序列稱(chēng)為內(nèi)含子（intron）。內(nèi)含子在轉(zhuǎn)錄后的加工中會(huì)被切除。內(nèi)含子和外顯子的關(guān)系不是固定不變的，有時(shí)同一條DNA分子上的某一段DNA順序，在作為編碼一條多肽鏈的基因時(shí)是外顯子，但作為另一條多肽鏈的編碼基因時(shí)卻是內(nèi)含子，這是由于mRNA剪接加工的方式不同所致。其結(jié)果使同一個(gè)基因（確切地說(shuō)是同一段DNA順序）產(chǎn)生兩條或者兩條以上的mRNA鏈。

除外顯子、內(nèi)含子外，基因還包括與除外顯子、內(nèi)含子相鄰的DNA序列組件，它們對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的起始和終止起調(diào)控作用。斷裂基因的結(jié)構(gòu)

外顯子-內(nèi)含子的接頭區(qū)是一高度保守的一致順序，稱(chēng)為外顯子-內(nèi)含子接頭。每一個(gè)內(nèi)含子的5′端起始的兩個(gè)堿基是GT，3′端最后的兩個(gè)堿基是AG，通常把這種接頭形式叫做GT-AG法則（GT-AGrule）。這兩個(gè)序列是高度保守的，在各種真核基因的內(nèi)含子中均相同。每個(gè)斷裂基因中第一個(gè)外顯子的上游和最末一個(gè)外顯子的下游，都有一段不被轉(zhuǎn)錄的非編碼區(qū)，稱(chēng)為側(cè)翼順序?；蚪M的組成人類(lèi)基因組按DNA序列分類(lèi)既有單拷貝序列，也有重復(fù)頻率不等的多拷貝序列。單拷貝序列：在基因組中僅有單一拷貝或少數(shù)幾個(gè)拷貝，長(zhǎng)度在800～1000bp之間，其中有些是編碼細(xì)胞中各種蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)基因，占到人類(lèi)基因組的大多數(shù)。重復(fù)多拷貝序列：分散地穿插于整個(gè)基因組中，根據(jù)復(fù)性的速度不同，又可分為簡(jiǎn)單序列DNA和中度重復(fù)DNA。簡(jiǎn)單序列DNA（simple-sequenceDNA）：以小于200bp的小片段為單位串聯(lián)重復(fù)很多次，約占整個(gè)基因組的10％～15％，大多數(shù)長(zhǎng)度可達(dá)105bp，多位于染色體的異染色質(zhì)區(qū)。某些存在于基因組的間隔序列和內(nèi)含子等非編碼區(qū)內(nèi)的簡(jiǎn)單序列DNA被稱(chēng)為微衛(wèi)星DNA（microsatelliteDNA），它們?cè)谌祟?lèi)基因組中出現(xiàn)的數(shù)目和頻率不同，表現(xiàn)為多態(tài)性，為人類(lèi)遺傳分析提供了大量的多態(tài)遺傳標(biāo)志，可用于基因定位、群體進(jìn)化以及基因診斷等研究。中度重復(fù)DNA（intermediaterepeatDNA）：約占整個(gè)基因組的25％～40％，以不同的量分布于整個(gè)基因組的不同部位。DNA的長(zhǎng)度可短至100bp～500bp，稱(chēng)為短分散元件（shortinterspersedelement），也可長(zhǎng)達(dá)6000bp～7000bp，稱(chēng)為長(zhǎng)分散元件（longinterspersedelement）。

基因的生物學(xué)特性

DNA分子中堿基對(duì)的排列順序蘊(yùn)藏著遺傳信息，決定了基因的基本功能和特性?；驈?fù)制與表達(dá)構(gòu)成了基因的主要功能。

遺傳密碼：在DNA的脫氧核苷酸長(zhǎng)鏈上，每三個(gè)相鄰的堿基序列構(gòu)成一個(gè)三聯(lián)體，每個(gè)三聯(lián)體密碼能編碼某種氨基酸，所以三聯(lián)體（triplet）是遺傳信息的具體表現(xiàn)形式。因而三聯(lián)體又稱(chēng)三聯(lián)體密碼（tripletcode）、遺傳密碼（geneticcode）或密碼子（codon）。遺傳密碼的特性通用性在絕大多數(shù)情況下，遺傳密碼在整個(gè)生物界中都是通用的。但也有一些例外存在，如線粒體DNA中有3個(gè)遺傳密碼與通用密碼不同。簡(jiǎn)并性除少數(shù)氨基酸僅有一種密碼子外，其余氨基酸都各被2～6個(gè)密碼子編碼，這種現(xiàn)象稱(chēng)為遺傳密碼的簡(jiǎn)并性（degeneracy）。起始密碼和終止密碼密碼子AUG若位于mRNA的5′端起始處，則是蛋白質(zhì)合成的起始信號(hào)，叫起始密碼子（initiationcodon），同時(shí)編碼甲酰甲硫氨酸和甲硫氨酸；若不是位于mRNA的起始端，則只具有編碼甲硫氨酸的作用。密碼子UAA、UAG和UGA不編碼任何氨基酸，而是作為肽鏈合成的終止信號(hào)，稱(chēng)為終止密碼子?；蚓哂凶晕覐?fù)制（self-replication）的重要特性。復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞分裂周期的S期，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋為兩條單股的多核苷酸鏈，以DNA分子自身的每一股單鏈為模板進(jìn)行自我復(fù)制合成新的DNA分子。復(fù)制的起點(diǎn)由特定的堿基序列組成。真核生物的復(fù)制從多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)開(kāi)始進(jìn)行。

新鏈的復(fù)制過(guò)程具有一定的特點(diǎn)互補(bǔ)性：新鏈與模板鏈的堿基序列呈互補(bǔ)關(guān)系，這樣就構(gòu)成了一個(gè)完整的雙鏈DNA分子，與復(fù)制前的雙鏈DNA分子保持完全一樣的結(jié)構(gòu)。半保留性：兩條模板鏈分別成為子代DNA分子雙鏈中的一條鏈，即在每個(gè)子代DNA分子的雙鏈中，總是保留著一條親鏈。反向平行性：DNA分子的兩條雙鏈之間是反向平行的，一條是5′→3′，另一條必然是3′→5′。新復(fù)制出來(lái)的DNA分子的子鏈與親鏈也是反向平行的。

不對(duì)稱(chēng)性：DNA的復(fù)制是不對(duì)稱(chēng)的，即以3′→5′親鏈作模板時(shí)，其子鏈合成是連續(xù)的；而以5′→3′親鏈作模板時(shí)，子鏈的合成則是不連續(xù)的。

不連續(xù)性：真核細(xì)胞的

DNA包含多個(gè)復(fù)制起點(diǎn)，其DNA的復(fù)制是以復(fù)制單位（replicativeunit）進(jìn)行的。

基因表達(dá)（geneexpression）：是把基因所儲(chǔ)存的遺傳信息轉(zhuǎn)變?yōu)橛商囟ǖ陌被岱N類(lèi)和序列構(gòu)成的多肽鏈，再由多肽鏈構(gòu)成蛋白質(zhì)或酶分子，從而決定生物各種性狀（表型）的過(guò)程?；虮磉_(dá)包括兩個(gè)步驟：①以DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成mRNA；②將遺傳信息翻譯成多肽鏈中相應(yīng)的氨基酸種類(lèi)和序列轉(zhuǎn)錄（transcription）：是在RNA聚合酶的催化下，以DNA的3′→5′單鏈（反編碼鏈）為模板，按照堿基互補(bǔ)配對(duì)原則（但RNA以U和DNA的A配對(duì)，其余配對(duì)形式與復(fù)制時(shí)一致），以三磷酸核苷酸（NTP）為原料合成RNA的過(guò)程。轉(zhuǎn)錄的最終產(chǎn)物是mRNA、tRNA和rRNA等。轉(zhuǎn)錄過(guò)程：一般將mRNA的合成分為起始、延伸和終止3個(gè)連續(xù)的步驟。

①在起始階段，RNA聚合酶Ⅱ與啟動(dòng)子結(jié)合，即可啟動(dòng)RNA的轉(zhuǎn)錄合成。

②延伸過(guò)程是RNA聚合酶Ⅱ由全酶構(gòu)型變?yōu)橹髅笜?gòu)型，并沿著模板鏈的3′→5′方向移動(dòng)，并精確地按照堿基互補(bǔ)原則，以三磷酸核苷酸（UTP、CTP、GTP和ATP）為底物，在3′端逐個(gè)添加核苷酸，使mRNA不斷延伸；

③終止是RNA聚合酶Ⅱ在DNA模板上移動(dòng)到達(dá)終止信號(hào)時(shí)，RNA合成的停止。

已發(fā)現(xiàn)的一些啟動(dòng)子包括TATA框（TATAbox）、CAAT框（CAATbox）、GC框（GCbox）以及增強(qiáng)子（enhancer）等，它們構(gòu)成了結(jié)構(gòu)基因的側(cè)翼序列（flankingsequence），是人類(lèi)基因組的一些特殊序列，稱(chēng)為調(diào)控序列，對(duì)基因的有效表達(dá)是必不可缺少的。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的加工和修飾：由RNA聚合酶Ⅱ催化所形成的初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，僅僅是mRNA的前體，必須經(jīng)過(guò)加工和修飾，才能形成有功能的mRNA。主要包括“加帽”（capping）－－5′端加“7-甲基鳥(niǎo)嘌吟核苷酸”；

“加尾”（tailing）－－3′端加“多聚腺苷酸”（polyA）和剪接－－按GT-AG法則將內(nèi)含子切除，再將外顯子由連接酶逐段連接起來(lái)，形成成熟的mRNA分子。轉(zhuǎn)錄及其加工過(guò)程

翻譯（translation）：是以mRNA為模板指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過(guò)程。蛋白質(zhì)合成是在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核糖體上進(jìn)行的。蛋白質(zhì)翻譯時(shí)mRNA攜帶遺傳信息，作為合成蛋白質(zhì)的模板；tRNA轉(zhuǎn)運(yùn)活化的氨基酸和識(shí)別mRNA分子上的遺傳密碼；核糖體是蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所，把各種特定的氨基酸分子連接成多肽鏈。蛋白質(zhì)分子最終的空間結(jié)構(gòu)是由翻譯后修飾所決定的。RNA編輯（RNAediting）是導(dǎo)致形成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于它的DNA模板相應(yīng)序列的過(guò)程，屬遺傳信息加工。生物學(xué)意義主要表現(xiàn)在：①通過(guò)編輯的mRNA具有翻譯活性；②使該mRNA能被通讀；③在一些轉(zhuǎn)錄物5′末端可創(chuàng)造生成起始密碼子AUG，以調(diào)節(jié)翻譯活性；④RNA編輯可能與生物進(jìn)化有關(guān)；⑤RNA編輯不偏離中心法則，因?yàn)樘峁┚庉嫷男畔⒃慈匀粊?lái)源于DNA貯藏的遺傳信息。

基因表達(dá)的控制基因表達(dá)控制的特點(diǎn)是能在特定時(shí)間和特定細(xì)胞中激活特定的基因，從而實(shí)現(xiàn)“預(yù)訂”的有序的分化發(fā)育過(guò)程。真核生物基因表達(dá)調(diào)控是通過(guò)多階段水平實(shí)現(xiàn)的，即轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后、翻譯和翻譯后等五個(gè)水平。人類(lèi)基因組（genome）通常是指核基因組，是人的所有遺傳信息的總和。人類(lèi)基因組人類(lèi)基因組計(jì)劃“人類(lèi)基因組計(jì)劃（humangenomeproject，HGP）”是20世紀(jì)90年代初開(kāi)始的全球范圍的全面研究人類(lèi)基因組的重大科學(xué)項(xiàng)目。HGP是美國(guó)科學(xué)家在1985年率先提出的，旨在闡明人類(lèi)基因組DNA3.2×109核苷酸的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類(lèi)基因并闡明其在染色體上的位置，破譯人類(lèi)全部遺傳信息，使得人類(lèi)第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。HGP的整體目標(biāo)是闡明人類(lèi)遺傳信息的組成和表達(dá)，為人類(lèi)遺傳多樣性的研究提供基本數(shù)據(jù)，揭示人類(lèi)單基因異常和嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的多基因病的致病基因或者疾病易感基因，建立對(duì)各種基因病新的診治方法，從而推動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。其基本任務(wù)是建立人類(lèi)基因組的結(jié)構(gòu)圖譜，即遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖，并在“制圖-測(cè)序”的基礎(chǔ)上鑒定人類(lèi)的基因，繪出人類(lèi)的基因圖。誘發(fā)基因突變的因素

根據(jù)基因突變發(fā)生的原因，可將突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneousmutation）。經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（inducedmutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱(chēng)為誘變劑（mutagen）。

物理因素

紫外線紫外線的照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類(lèi)堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見(jiàn)的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄進(jìn)行時(shí)，該處堿基配對(duì)發(fā)生錯(cuò)誤，從而引起新合成的DNA或RNA鏈的堿基改變。

電離輻射

射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片斷發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體化學(xué)因素羥胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥(niǎo)嘌呤（G）配對(duì)，而改為與腺嘌呤（A）互補(bǔ)。經(jīng)兩次復(fù)制后，C-G堿基對(duì)就變換成T-A堿基對(duì)。羥胺引起DNA堿基對(duì)的改變

亞硝酸或含亞硝基化合物可使堿基脫去氨基（-NH2）而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而引起堿基錯(cuò)誤配對(duì)。亞硝酸引起DNA堿基對(duì)的改變

圖中A被其脫去氨基后可變成次黃嘌呤（H），H不能再與T配對(duì)，而變?yōu)榕cC配對(duì)，經(jīng)DNA復(fù)制后，可形成T-A→C-G的轉(zhuǎn)換烷化劑

具有高度誘變活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將產(chǎn)生錯(cuò)誤配對(duì)而引起突變。烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變

堿基類(lèi)似物某些堿基類(lèi)似物可以取代堿基而插入DNA分子引起突變。5-BU引起的DNA堿基對(duì)的改變5-BU與腺嘌呤（A）和鳥(niǎo)嘌呤（G）均可配對(duì)。如果5-BU取代T以后一直保持與A配對(duì)，所產(chǎn)生的影響并不大；若與G配對(duì)，經(jīng)一次復(fù)制后，就可以使原來(lái)的A-T對(duì)變換成G-C對(duì)芳香族化合物

吖啶類(lèi)和焦寧類(lèi)等扁平分子構(gòu)型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變?；蛲蛔兊囊话闾匦远嘞蛐酝换蜃系幕蚩瑟?dú)立發(fā)生多次不同的突變而形成復(fù)等位基因可逆性突變的方向可逆,可以是正突變，也可以是回復(fù)突變有害性突變會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)許多疾病的發(fā)生

稀有性在自然狀態(tài)下發(fā)生突變的頻率很低

隨機(jī)性可重復(fù)性基因突變的分子機(jī)制一般分為兩大類(lèi)－－靜態(tài)突變和動(dòng)態(tài)突變。

靜態(tài)突變（staticmutation）是在一定條件下生物各世代中以相對(duì)穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變?？煞譃辄c(diǎn)突變和片段突變。

點(diǎn)突變（pointmutation）

點(diǎn)突變:DNA鏈中一個(gè)或一對(duì)堿基發(fā)生的改變。它有兩種形式：堿基替換和移碼突變。堿基替換（basesubstitution）:DNA鏈中堿基之間互相替換，從而使被替換部位的三聯(lián)體密碼意義發(fā)生改變。轉(zhuǎn)換（transition）:一種嘌呤-嘧啶對(duì)被另一種嘌呤-嘧啶對(duì)所替換顛換（transvertion）:一種嘌呤-嘧啶對(duì)被另一種嘧啶-嘌呤對(duì)所替換如果堿基替換影響的是密碼子，則會(huì)產(chǎn)生同義突變、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變和終止密碼突變等遺傳學(xué)效應(yīng)；如果影響的是非密碼子區(qū)域，則產(chǎn)生幾種不同的遺傳學(xué)效果：無(wú)明確的遺傳學(xué)效應(yīng)、改變調(diào)控序列從而影響基因表達(dá)的調(diào)控、改變外顯子-內(nèi)含子接頭處的序列從而影響外顯子的加工拼接。

同義突變（samesensemutation）堿基被替換之后，產(chǎn)生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類(lèi)保持不變，因此同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng)。無(wú)義突變（non-sensemutation）堿基替換使編碼氨基酸的密碼變成終止密碼UAA、UAG或UGA。錯(cuò)義突變（missensemutation）

堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類(lèi)和序列發(fā)生改變。終止密碼突變（terminatorcodonmutation）DNA分子中的某一個(gè)終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個(gè)終止密碼為止，形成超長(zhǎng)的異常多肽鏈。

影響非密碼子區(qū)域的突變調(diào)控序列突變：使蛋白質(zhì)合成的速度或效率發(fā)生改變，進(jìn)而影響著這些蛋白質(zhì)的功能，并引起疾病。內(nèi)含子與外顯子剪輯位點(diǎn)突變：GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導(dǎo)致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。移碼突變（frame-shiftmutation）除堿基替換外，點(diǎn)突變的另一種形式就是移碼突變。由于基因組DNA鏈中插入或缺失1個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，從而使自插入或缺失的那一點(diǎn)以下的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進(jìn)而使其編碼的氨基酸種類(lèi)和序列發(fā)生變化。堿基對(duì)插入和（或）缺失的數(shù)目和方式不同，對(duì)其后的密碼組合的改變的影響程度不同。

移碼突變引起的最小變化是在DNA鏈上增加或減少一個(gè)遺傳密碼導(dǎo)致合成的多肽鏈多或少一個(gè)氨基酸，若大范圍改變密碼組合則會(huì)引起的整條多肽鏈的氨基酸種類(lèi)及序列的變化。因而移碼突變的后果往往是嚴(yán)重的，通常是導(dǎo)致一條或幾條多肽鏈喪失活性或根本不能合成，進(jìn)而嚴(yán)重影響細(xì)胞或機(jī)體的正常生命活動(dòng)。片段突變片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。

DNA損傷的修復(fù)

生物體內(nèi)存在著多種DNA修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，在一定條件下，這些修復(fù)系統(tǒng)可以部分地修正DNA分子的損傷，從而大大降低突變所引起的有害效應(yīng)，保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。

紫外線引起的DNA損傷的修復(fù)光復(fù)活修復(fù)（photoreactivationrepair）

細(xì)胞內(nèi)存在著一種光復(fù)活酶。在可見(jiàn)光的照射下，光復(fù)活酶被激活，從而能識(shí)別嘧啶二聚體并與之結(jié)合，形成酶-DNA復(fù)合物，然后利用可見(jiàn)光提供的能量，解開(kāi)二聚體，此后光復(fù)活酶從復(fù)合物中釋放出來(lái)，完成修復(fù)過(guò)程，這一過(guò)程稱(chēng)為光復(fù)活修復(fù)。光復(fù)活修復(fù)的過(guò)程切除修復(fù)（excisionrepair）也稱(chēng)為暗修復(fù)（darkrepair）。光在這種修復(fù)過(guò)程中不起任何作用。切除修復(fù)發(fā)生在復(fù)制之前，需要其它酶的參與。

核酸內(nèi)切酶先在嘧啶二聚體附近切開(kāi)DNA單鏈，然后以另一條正常鏈為模板，按堿基互補(bǔ)原則補(bǔ)齊需切除部分的堿基序列，最后由核酸內(nèi)切酶切去含嘧啶二聚體的片段，并由連接酶將斷口與新合成的DNA片段連接起來(lái)。重組修復(fù)（recombinationrepair）含有嘧啶二聚體或其它結(jié)構(gòu)損傷的DNA仍可進(jìn)行復(fù)制，當(dāng)復(fù)制到損傷部位時(shí)，DNA子鏈中與損傷部位相對(duì)應(yīng)的部位出現(xiàn)缺口。復(fù)制結(jié)束后，完整的母鏈與有缺口的子鏈重組，使缺口轉(zhuǎn)移到母鏈上，母鏈上的缺口由DNA聚合酶合成互補(bǔ)片段，再由連接酶連接完整，從而使復(fù)制出來(lái)的DNA分子的結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。該過(guò)程發(fā)生在復(fù)制之后。

重組修復(fù)的過(guò)程電離輻射引起的DNA損傷的修復(fù)

超快修復(fù)：修復(fù)速度極快，在適宜條件下，大約2分鐘內(nèi)即可完成修復(fù)?？煨迯?fù)：一般在X線照射后數(shù)分鐘內(nèi)，即可使超快修復(fù)所剩下的斷裂單鏈的90％被修復(fù)。慢修復(fù)：是由重組修復(fù)系統(tǒng)對(duì)快修復(fù)所不能修復(fù)的單鏈斷裂加以修復(fù)的過(guò)程。一般修復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder人類(lèi)遺傳病分類(lèi)：?jiǎn)位蜻z傳病多基因遺傳病單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder單基因遺傳病概念：某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德?tīng)栠z傳律。單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder單基因遺傳病分類(lèi)：

①常染色體遺傳

常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

②X伴性遺傳

X伴性顯性遺傳

X連鎖隱性遺傳

③Y連鎖遺傳

系譜與系譜分析法

系譜

是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。

系譜與系譜分析法

先證者（proband）是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

系譜與系譜分析法

常染色體顯性遺傳病的遺傳

常染色體顯性遺傳典型系譜常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體完全顯性遺傳的特征

①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等②患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見(jiàn)本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。常染色體顯性遺傳病的遺傳染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解

常染色體顯性遺傳病的遺傳成骨不全常染色體顯性遺傳病的遺傳短指癥常染色體隱性遺傳病的遺傳

常染色體隱性遺傳典型系譜常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體完全隱性遺傳的特征

①由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解常染色體隱性遺傳病的遺傳嬰兒黑朦性癡呆

常染色體隱性遺傳病的遺傳肝豆?fàn)詈俗冃訶連鎖顯性遺傳病的遺傳

X連鎖顯性遺傳病典型系譜X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳病婚配圖解X連鎖顯性遺傳病色素失調(diào)X連鎖顯性遺傳病抗維生素D佝僂病X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：①人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。

X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解X連鎖隱性遺傳病的遺傳血友病X連鎖隱性遺傳病的遺傳魚(yú)鱗病

Y連鎖遺傳病的遺傳

Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜Y連鎖遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn)：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱(chēng)為全男性遺傳。Y連鎖遺傳病的遺傳外耳道多毛影響單基因遺傳病分析的因素

表現(xiàn)度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳多基因遺傳

微效基因（minorgene）

人類(lèi)的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)主基因，而是幾對(duì)基因，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。多基因遺傳多基因遺傳（polygenicinheritance）

性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類(lèi)性狀也稱(chēng)為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplexdisease）。數(shù)量性狀的多基因遺傳質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）

數(shù)量性狀的多基因遺傳數(shù)量性狀（quantitativecharacter）

數(shù)量性狀的多基因遺傳數(shù)量性狀的多基因遺傳

多基因病的遺傳

易患性（liability）易感性（susceptibility）發(fā)病閾值（threshold）

多基因病的遺傳群體易患性變異分布圖

多基因病的遺傳正態(tài)分布曲線中

與

關(guān)系

多基因病的遺傳易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系

遺傳度及其估算遺傳度（heritability）

多基因累加效應(yīng)對(duì)疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對(duì)病因的貢獻(xiàn)愈大。

遺傳度及其估算疾病遺傳度精神分裂癥80%哮喘80%唇裂±腭裂

76%遺傳度及其估算唇裂遺傳度及其估算精神分裂癥遺傳度及其估算Falconer公式

,例題先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個(gè)先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級(jí)親屬共有669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。先證者一級(jí)親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr和ar，然后代入公式求出b值。＝74%Holzinger公式

例題

對(duì)躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對(duì)單卵雙生子中，共同患病的有10對(duì)；在40對(duì)雙卵雙生子中，共同患病的有2對(duì)。依此來(lái)計(jì)算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素

1.患病率與親屬級(jí)別有關(guān)影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素2.患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)

3.患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)

第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組線粒體內(nèi)還含有DNA分子，被稱(chēng)為人類(lèi)第25號(hào)染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德?tīng)栠z傳方式，又稱(chēng)核外遺傳。1981年Anderson等人完成了人類(lèi)線粒體基因組的全部核苷酸序列的測(cè)定。

第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組線粒體基因組是人類(lèi)基因組的重要組成部分，全長(zhǎng)16569bp，不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈，重鏈（H鏈）富含鳥(niǎo)嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)，編碼區(qū)為保守序列，不同種系間75%的核苷酸具同源性，此區(qū)包括37個(gè)基因：2個(gè)基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、12S），22個(gè)基因編碼線粒體中的tRNA，13個(gè)基因編碼與線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）有關(guān)的蛋白質(zhì)。第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組3個(gè)為構(gòu)成細(xì)胞色素c氧化酶（COX）復(fù)合體（復(fù)合體Ⅳ）催化活性中心的亞單位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2個(gè)為ATP合酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅴ）F0部分的2個(gè)亞基（A6和A8）7個(gè)為NADH-CoQ還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅰ）的亞基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1個(gè)編碼的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)為CoQH2-細(xì)胞色素c還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅲ）中細(xì)胞色素b的亞基第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組mtDNA僅編碼13種，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于核DNA（nuclearDNA，nDNA）編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體。此外，mtDNA基因的表達(dá)受nDNA的制約，線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要nDNA和mtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)，因此線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組與核基因轉(zhuǎn)錄比較，mtDNA的轉(zhuǎn)錄有以下特點(diǎn)：①兩條鏈均有編碼功能②兩條鏈從D-環(huán)區(qū)的啟動(dòng)子處同時(shí)開(kāi)始以相同速率轉(zhuǎn)錄，L鏈按順時(shí)針?lè)较蜣D(zhuǎn)錄，H鏈按逆時(shí)針?lè)较蜣D(zhuǎn)錄③mtDNA的基因之間無(wú)終止子④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之間⑤mtDNA的遺傳密碼與nDNA不完全相同⑥線粒體中的tRNA兼用性較強(qiáng)

第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組丙氨酸（Ala）的tRNA反密碼子擺動(dòng)密碼子反密碼子核tRNA線粒體tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC第一節(jié)人類(lèi)線粒體基因組mtDNA可進(jìn)行半保留復(fù)制，其H鏈復(fù)制的起始點(diǎn)（OH）與L鏈復(fù)制起始點(diǎn)（OL）相隔2/3個(gè)mtDNA。復(fù)制起始于L鏈的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，首先以L鏈為模板合成一段RNA作為H鏈復(fù)制的引物，在DNA聚合酶作用下，復(fù)制一條互補(bǔ)的H鏈，取代親代H鏈與L鏈互補(bǔ)。被置換的親代H鏈保持單鏈狀態(tài)，這段發(fā)生置換的區(qū)域稱(chēng)為置換環(huán)或D環(huán)，故此種DNA復(fù)制方式稱(chēng)D-環(huán)復(fù)制。第二節(jié)線粒體基因的突變一、點(diǎn)突變二、大片段重組三、mtDNA數(shù)量減少四、mtDNA突變的修復(fù)mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因有以下幾點(diǎn)：①mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域②mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合③mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷④mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱(chēng)⑤缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力第三節(jié)線粒體疾病的遺傳一、母系遺傳在精卵結(jié)合時(shí)，卵母細(xì)胞擁有上百萬(wàn)拷貝的mtDNA，而精子中只有很少的線粒體，受精時(shí)幾乎不進(jìn)入受精卵，因此，受精卵中的線粒體DNA幾乎全都來(lái)自于卵子，來(lái)源于精子的mtDNA對(duì)表型無(wú)明顯作用，這種雙親信息的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德?tīng)栠z傳，而是表現(xiàn)為母系遺傳（maternalinheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。二、多質(zhì)性人體不同類(lèi)型的細(xì)胞含線粒體數(shù)目不同，通常有成百上千個(gè)，而每個(gè)線粒體中有2～10個(gè)mtDNA分子，由于線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數(shù)細(xì)胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數(shù)存在器官組織的差異性。三、異質(zhì)性如果同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，稱(chēng)為同質(zhì)性（homoplasmy）。在克隆和測(cè)序的研究中發(fā)現(xiàn)一些個(gè)體同時(shí)存在兩種或兩種以上類(lèi)型的mtDNA，這是由于mtDNA發(fā)生突變，導(dǎo)致一個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在野生型mtDNA和突變型mtDNA，稱(chēng)為異質(zhì)性（heteroplasmy）。野生型mtDNA對(duì)突變型mtDNA有保護(hù)和補(bǔ)償作用，因此，mtDNA突變時(shí)并不立即產(chǎn)生嚴(yán)重后果。線粒體異質(zhì)性可分為序列異質(zhì)性（sequence-basedheteroplasmy）和長(zhǎng)度異質(zhì)性（length-basedheteroplasmy），一般表現(xiàn)為：①同一個(gè)體不同組織、同一組織不同細(xì)胞、同一細(xì)胞甚至同一線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；②同一個(gè)體在不同的發(fā)育時(shí)期產(chǎn)生不同的mtDNA。四、閾值效應(yīng)mtDNA突變可以影響線粒體OXPHOS的功能，引起ATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生，但實(shí)際上基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系并非如此簡(jiǎn)單。突變型mtDNA的表達(dá)受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產(chǎn)生不同的外顯率和表現(xiàn)度。基因變異是人類(lèi)進(jìn)化的基礎(chǔ),構(gòu)成了群體中的個(gè)體多樣性群體是由一群可以相互婚（交）配的個(gè)體組成

研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，追蹤基因變異的群體行為，應(yīng)用數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對(duì)應(yīng)的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，這就是群體遺傳學(xué)的研究?jī)?nèi)容第一節(jié)群體的遺傳平衡在隨機(jī)婚配的大群體中，沒(méi)有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀并沒(méi)有隨著隱性性狀的減少而增加，不同基因型相互比例在一代代傳遞中保持穩(wěn)定，這就是Hardy-Weinberg平衡律。第一節(jié)群體的遺傳平衡第一代的兩個(gè)等位基因頻率和基因型頻率

精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p2）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q2）第一節(jié)群體的遺傳平衡第二代基因型頻率AA(p2)Aa(2pq)aa(q2)AA(p2)AA×AA(p4)AA×Aa(2p3q)AA×aa(p2q2)Aa(2pq)Aa×AA(2p3q)Aa×Aa(4p2q2)Aaxaa(2pq3)aa(q2)aaxAA(p2q2)aaxAa(2pq3)aaxaa(q4)第一節(jié)群體的遺傳平衡各種婚配的后代基因型分布婚配類(lèi)型頻率后代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p3q2p2q24p2q24pq3q4p42p3qp2q22p3q2p2q22p2q22pq3p2q22pq3q4第一節(jié)群體的遺傳平衡表中結(jié)果顯示：AA后代

=p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=p2(p+q)2=p2；Aa后代

=2p3q+4p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pq(p+q)2=2pq；Aa后代

=p2q2+2pq3+q4=q2(p2+2pq+q2)=q2(p+q)2=q2第一節(jié)群體的遺傳平衡可以看出在這一群體中第一代和第二代的基因型頻率是一致的。實(shí)際上無(wú)論經(jīng)過(guò)多少代，基因型頻率將保持不變，每種基因型的個(gè)體數(shù)量隨著群體大小而增減，但是相對(duì)頻率不變，這就是Hardy-Weinberg平衡的推理。第一節(jié)群體的遺傳平衡當(dāng)證明每個(gè)基因型的相對(duì)比例保持不變，即p2、2pq和q2的比例，那么這個(gè)群體可以說(shuō)是處于Hardy-Weinberg平衡。第一節(jié)群體的遺傳平衡假設(shè)某一基因座的一對(duì)等位基因A和a，有三種基因型AA，Aa／aA和aa，在隨機(jī)1000人的群體中，觀察的基因型分布如下：AA為600人、Aa／aA為340人、aa為60人。第一節(jié)群體的遺傳平衡不同基因型頻率的預(yù)期值和觀察值基因型預(yù)期值觀察值A(chǔ)A592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05第一節(jié)群體的遺傳平衡用X2檢驗(yàn)等位基因頻率和基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，根據(jù)X2值查X2分布表得到p值；當(dāng)p＞0.05時(shí)，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡，當(dāng)p＜0.05時(shí)，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素一、非隨機(jī)婚配隨機(jī)婚配指無(wú)須考慮配偶的基因型選擇配偶；而非隨機(jī)婚配可以通過(guò)兩種方式增加純合子的頻率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素一種是選型婚配（assortativemating），即選擇具有某些特征（如身高、智力、種族）的配偶；如果這種選擇發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加純合患者的相對(duì)頻率；另一種是近親婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血緣關(guān)系的親屬婚配，盡管表面上不改變等位基因頻率，但可以增加純合子的比例，降低雜合子數(shù)量，因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而又最終改變了后代的等位基因頻率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親婚配不僅提高了后代的有害隱性基因純合子的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且增加了后代對(duì)多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，這是因?yàn)槎嗷虿〉幕疾★L(fēng)險(xiǎn)與親屬級(jí)別成正比。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親的程度可以用親緣系數(shù)（coefficientofrelationship，r）來(lái)表示。親緣系數(shù)是指兩個(gè)人從共同祖先獲得某基因座的同一等位基因的概率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素不同親屬級(jí)別的親緣系數(shù)

親屬級(jí)別親緣系數(shù)雙親-子女一級(jí)親屬1/2同胞(兄弟姐妹)一級(jí)親屬1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二級(jí)親屬1/4祖-孫二級(jí)親屬1/4表/堂兄妹三級(jí)親屬1/8第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近婚系數(shù)：由于夫婦二人是近親，他們可能從共同祖先傳遞到同一基因，婚后又可能把同一基因傳遞到他們子女。這樣，子女的這一對(duì)基因是相同的。近親婚配使子女中得到這樣一對(duì)相同基因的概率，稱(chēng)為近婚系數(shù)（inbreedingcoefficient，F(xiàn)）第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

以常染色體上的某一基因座為例（右圖）。設(shè)一對(duì)同胞兄妹的父親某一基因座有等位基因A1和A2，母親的這個(gè)基因座有等位基因A3和A4。他們的子女中，1/4為A1A3，1/4為A1A4，1/4為A2A3，1/4為A2A4。這一對(duì)子女如果近親婚配，將來(lái)所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率即為其近婚系數(shù)。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素S形成純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一級(jí)親屬間的近婚系數(shù)就是F=1/4。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

舅甥女（或姑侄）之間婚配（右圖）S成為純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率為4×(1/2)5=1/8，近婚系數(shù)F=1/8。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需傳遞6步，所以其近婚系數(shù)為4×(1/2)6=1/16（右圖）。三級(jí)親屬的近婚系數(shù)F=1/16。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在二級(jí)表兄妹婚配的情況下，P1的等位基因A1經(jīng)B1、C1、D1傳遞給S需經(jīng)過(guò)4步傳遞，S為A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步傳遞，其近婚系數(shù)為4×(1/2)8=1/64（右圖），五級(jí)親屬的近婚系數(shù)F=1/64。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在姨表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1經(jīng)B1、C1傳至S，只需計(jì)為傳遞1步（B1轉(zhuǎn)至C1）；基因X1經(jīng)B2、C2傳至S則傳遞2步（B2傳至C2和C2傳至S）。所以，S為X1X1的概率為（1/2）3。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，需計(jì)為傳遞2步；基因X2經(jīng)B2、C2傳至S，需計(jì)為3步。所以，S為的概率為（1/2）5。因此，對(duì)X連鎖基因來(lái)說(shuō)，姨表兄妹婚配的近婚系數(shù)F為（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在舅表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1傳至B2時(shí)中斷，所以，不能形成純合子X(jué)1X1。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，只需計(jì)為傳遞2步；基因X2由P2經(jīng)B2、C2傳至S，也只需計(jì)為傳遞2步。所以，S為X2X2的概率為（1/2）4。因此，對(duì)X連鎖基因來(lái)說(shuō)，舅表兄妹婚配的近婚系數(shù)F為2×（1/2）4=1/8。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在姑表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1傳至B1時(shí)中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳至C1時(shí)，傳遞中斷，所以，不能形成純合子X(jué)1X1、X2X2和X3X3，其近婚系數(shù)F=0。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

如果堂表兄妹婚配（右圖），基因X1由P1傳到B1時(shí)中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳到C1時(shí)，傳遞中斷，所以，也不能形成純合子X(jué)1X1、X2X2和X3X3，其近婚系數(shù)F=0。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

因此，僅就X連鎖基因來(lái)看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害還要大。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素評(píng)價(jià)近親婚配對(duì)群體的危害時(shí)，除近親婚配率以外，平均近婚系數(shù)（averageinbreedingcoefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式計(jì)算：a=∑Mi.FiN其中，Mi為某型近親婚配數(shù)，N為總婚配數(shù)，F(xiàn)i為某型婚配的近婚系數(shù)。不同國(guó)家、地區(qū)人群中a值的比較國(guó)家或地區(qū)調(diào)查年代調(diào)查婚姻數(shù)近親婚率平均近婚系數(shù)(a)美國(guó)德國(guó)法國(guó)意大利日本南印度北京、湖北（漢）甘肅（回）四川（彝）貴州赤水（苗）黑龍江（鄂倫春）黑龍江（鄂溫克）吉林延吉（朝鮮）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160第二節(jié)影響遺傳平衡的因素表親婚配和隨機(jī)婚配生出隱性純合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親婚配與非近親婚配對(duì)后代影響的比較組別婚配對(duì)數(shù)父母平均年齡子女?dāng)?shù)早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)(%)先天畸形數(shù)(%)9歲前死亡數(shù)(%)近親婚配非近親婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)第二節(jié)影響遺傳平衡的因素二、選擇選擇反映了環(huán)境因素對(duì)特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以是負(fù)性選擇。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素Hardy-Weinberg平衡的理想化群體對(duì)基因型沒(méi)有選擇，但是，實(shí)際上對(duì)特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一個(gè)負(fù)性選擇；遺傳學(xué)上用生物適合度（biologicalfitness）來(lái)衡量生育力大小，反映下一代基因庫(kù)的分布情況。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

當(dāng)適合度為0時(shí)，表示遺傳性致死，即無(wú)生育力，當(dāng)適合度為1時(shí)，為生育力正常；因此只有選擇作用發(fā)生在育齡期之前，才會(huì)影響群體的基因頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡期之后的選擇作用，其影響將是微不足道的。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素例如，根據(jù)丹麥的一項(xiàng)調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏儒108人，共生育了27個(gè)子女，這些侏儒的457個(gè)正常同胞共生育了582個(gè)子女，侏儒的相對(duì)生育率(f)是:f=27/108=0.2582/457第二節(jié)影響遺傳平衡的因素這個(gè)相對(duì)生育率即代表適合度。類(lèi)似方法可以求得其他遺傳病患者的適合度。選擇系數(shù)(selectioncoefficient)指在選擇作用下適合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群體中不利于存在的程度，因此s=1-f。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素三、突變

Hardy-Weinberg平衡是基于無(wú)突變的假設(shè)條件，如果某基因座具有較高的突變率，將使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。事實(shí)上，幾乎所有基因座都可能以不同突變率發(fā)生突變，但是又都可能由于患病個(gè)體的適合度下降而造成突變基因消失，最終達(dá)到平衡。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

基因突變率是指每代每個(gè)配子中每個(gè)基因座的突變數(shù)量，假設(shè)初始群體的某一基因座全是等位基因A的純合子，每一世代由等位基因A突變成等位基因a的突變率為1.0×10-5，那么，第一世代的等位基因a的頻率為1.0×10-5第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

對(duì)于孟德?tīng)栠z傳病的基因突變率可以進(jìn)行估計(jì)：常染色體顯性遺傳病u=I（1-f）/2

常染色體隱性遺傳病u=I（1-f）

X連鎖隱性遺傳病u＝［IM（1-f）］／3第二節(jié)影響遺傳平衡的因素四、遺傳漂變?cè)诖笕后w中，正常適合度條件下，繁衍后代數(shù)量趨于平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但是在小群體中可能出現(xiàn)后代的某基因比例較高的可能性，一代代傳遞中基因頻率明顯改變，破壞了Hardy-Weinberg平衡，這種現(xiàn)象稱(chēng)為隨機(jī)遺傳漂變（geneticshift）。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素五、基因流隨著群體遷移兩個(gè)群體混合并相互婚配，新的等位基因進(jìn)入另一群體，將導(dǎo)致基因頻率改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱(chēng)之為基因流（geneflow）。第三節(jié)遺傳負(fù)荷突變負(fù)荷（mutationload）是遺傳負(fù)荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突變而降低了適合度，給群體帶來(lái)的負(fù)荷。突變負(fù)荷的大小取決于突變率（u）和突變基因的選擇系數(shù)（s）。分離負(fù)荷（segregationload）是由于雜合子（Aa）和雜合子（Aa）之間的婚配，后代中有1/4為純合子（aa），其適合度降低，因而導(dǎo)致群體適合度的降低，造成遺傳負(fù)荷增加；如果純合子（aa）的選擇系數(shù)愈大，適合度降低愈明顯，群體遺傳負(fù)荷的增加愈顯著。第三節(jié)遺傳負(fù)荷影響遺傳負(fù)荷的因素：

近親婚配對(duì)遺傳負(fù)荷的影響環(huán)境對(duì)遺傳負(fù)荷的影響

染色體（chromosome）是遺傳物質(zhì)(基因)的載體。它由DNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息的作用。人類(lèi)染色體的基本特征染色質(zhì)和染色體實(shí)質(zhì)上是同一物質(zhì)在不同細(xì)胞周期、執(zhí)行不同生理功能時(shí)不同的存在形式。染色質(zhì)和染色體染色質(zhì)（chromatin）定義：間期細(xì)胞核中伸展開(kāi)的DNA蛋白質(zhì)纖維。分類(lèi)：常染色質(zhì)（euchromatin）異染色質(zhì)（heterochromatin）

常染色質(zhì)與異染色質(zhì)的特性比較

特征常染色質(zhì)異染色質(zhì)數(shù)量和分布一般占染色體的極大部分一般占染色體的少部分,位于著絲粒區(qū)、端粒、核仁形成區(qū)，染色體的中間、末端及整個(gè)染色體臂染色反應(yīng)正常染色反應(yīng)特有染色反應(yīng)DNA復(fù)制正常復(fù)制晚復(fù)制凝縮程度折疊疏松折疊緊密固縮行為間期解螺旋，分裂時(shí)形成螺旋，分裂中期達(dá)到高峰異固縮（正、負(fù)異固縮）組成特性含單一和重復(fù)序列，能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)含重復(fù)和非重復(fù)DNA，不能轉(zhuǎn)錄；功能異染色質(zhì)含有活動(dòng)基因，有轉(zhuǎn)錄活性化學(xué)性質(zhì)無(wú)差別無(wú)差別性染色質(zhì)（sexchromatin）

X染色質(zhì)（Xchromatin）Y染色質(zhì)（Ychromatin）

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4、5個(gè)X染色質(zhì)

Lyon假說(shuō)

要點(diǎn)：

①失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期（人類(lèi)晚期囊胚期）；②X染色體的失活是隨機(jī)的；③失活是完全的；④失活是永久的和克隆式繁殖的。人類(lèi)X染色體上約有1/3的基因可能逃避完全失活

Y染色質(zhì)染色體

染色質(zhì)由無(wú)數(shù)個(gè)重復(fù)的核小體亞單位（nucleosome）構(gòu)成的核小體是4種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4