細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

關(guān)于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤

大醫(yī)二附院腫瘤科鄭培實(shí)第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天一、基本理論二、與腫瘤的關(guān)系第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖分裂死亡/存活新生血管形成蛋白第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號傳導(dǎo)

Cellularsignaltransduction細(xì)胞外因子與膜受體相結(jié)合引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號跨膜受體受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)胞內(nèi)激酶（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)生長因子表皮生長因子受體酪氨酸激酶生長增殖血管內(nèi)皮生長因子VEGFRTNF受體TNF酪氨酸激酶Fas血管形成細(xì)胞凋亡第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號跨膜受體受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)胞內(nèi)激酶（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號刺激細(xì)胞增殖的因子其他重要的細(xì)胞外因子生長因子細(xì)胞因子激素、神經(jīng)遞質(zhì)抗原腫瘤壞死因子粘附分子第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天生長因子（GrowthFactor)刺激細(xì)胞生長的多肽，種類繁多受體具有酪氨酸激酶活性特異性多樣性家族性交叉性第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天生長因子

舉例PDGF(Platelet-Derived)EGF(Epidermal)TGF-

(Transforming)

EPO(Erythropoietin)NGF(NerveGrowthFactor)IGF(Insulin-like)TPO(Thrombopoietin)第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子(cytokin)多種生物學(xué)效應(yīng)的小分子多肽或糖蛋白對于特定細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞）的生長活化具有決定性作用——免疫調(diào)節(jié)作用受體不具有激酶活性種類繁多第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子舉例IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-γ

(Interferon)Interleukins(1,2,3,4…)第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天激素、神經(jīng)遞質(zhì)刺激細(xì)胞生長通過G蛋白聯(lián)接受體傳遞信號舉例：生長激素，乙酰膽堿，腎上腺素第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天其他重要的細(xì)胞外因子抗原：刺激淋巴細(xì)胞活化，引起免疫效應(yīng)。腫瘤壞死因子（TNF）粘附分子：細(xì)胞與細(xì)胞、基質(zhì)的相互粘附作用。

1.炎癥、傷口愈合、免疫反應(yīng)發(fā)揮作用

2.腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

3.舉例：纖粘連蛋白，層粘連蛋白，膠原蛋白第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天受體酪氨酸激酶受體G蛋白聯(lián)接受體細(xì)胞因子受體淋巴細(xì)胞表面受體白介素受體粘附分子受體誘發(fā)凋亡受體cadherinintegerinsIg超家族selectin第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體（EGFR）糖基化肽鏈?zhǔn)杷缒^(qū)具酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體（胰島素受體）第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體分類EGFR(HER1-4)胰島素相關(guān)受體（insulin-R)血小板衍生生長因子受體（PDGFR）纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）NGF-R肝細(xì)胞生長因子家族血管內(nèi)皮生長因子家族第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天G蛋白聯(lián)接受體7個(gè)跨膜區(qū)本身沒有激酶活性膜內(nèi)區(qū)與經(jīng)典G蛋白偶聯(lián)經(jīng)典G蛋白：含三個(gè)亞基（αβγ），需要結(jié)合三磷酸鳥苷酸（GTP）后才能發(fā)揮功能的蛋白第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天小分子量G蛋白只有一條多肽鏈包括Ras等6個(gè)亞家族與GTP結(jié)合后才具有生物活性激活Raf蛋白，引發(fā)瀑式激酶鏈的活化。最終激活胞內(nèi)激酶（MAPK）第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第二信使相對于第一信號而言第一信號與受體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的具有生物活性的分子cAMP,cGMP,DAG,PIP，NO絕大部分通過G-蛋白聯(lián)接受體產(chǎn)生通過胞內(nèi)激酶(CAPK)將信號繼續(xù)傳導(dǎo)下去第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天MAPK和CAPK第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞內(nèi)激酶(MAPK)第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞內(nèi)激酶(cAPK)MAPKpathway第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號跨膜受體受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)胞內(nèi)激酶（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)生長因子酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶小G蛋白MAPK細(xì)胞生長腎上腺素G聯(lián)蛋白受體G蛋白cAMPCAPK血糖升高第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天核受體位于胞漿內(nèi)，本身即為轉(zhuǎn)錄因子2個(gè)結(jié)構(gòu)閾：DBD、LBD較重要的2個(gè)：性激素受體和維甲酸受體第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)結(jié)蛋白（adaptor)本身不具有任何催化活性含有特殊結(jié)構(gòu)，用于蛋白結(jié)合使不同功能不同作用的蛋白形成一個(gè)復(fù)合體從而有利于信號傳導(dǎo)第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號跨膜受體受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)胞內(nèi)激酶（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)生長因子表皮生長因子受體酪氨酸激酶生長增殖血管內(nèi)皮生長因子VEGFRTNF受體TNF酪氨酸激酶Fas血管形成細(xì)胞凋亡第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號傳導(dǎo)與腫瘤第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天信號傳導(dǎo)失常所致生物學(xué)效應(yīng)——腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展凋亡受抑，細(xì)胞永生化細(xì)胞周期啟動(dòng)，細(xì)胞周期各個(gè)檢查點(diǎn)丟失新生血管形成細(xì)胞具有侵襲性轉(zhuǎn)移耐藥第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天腫瘤發(fā)病、進(jìn)展所涉及的信號傳導(dǎo)環(huán)節(jié)信號生長因子受體:EGFR激素受體:ER,AR血管生長因子:VEGF,PDGF,IGF死亡受體Integrin系統(tǒng)第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天TransducersRasRafRhofamilyPI-3K/AktDeathtransducersSTAT-3……Transcriptionfactorsc-Mycc-Junandc-fosSTAT-34)CREB第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天信號傳導(dǎo)如何服務(wù)于腫瘤臨床

一、診斷二、治療第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胞外信號跨膜受體受體膜內(nèi)段化學(xué)反應(yīng)胞內(nèi)激酶（細(xì)胞核）基因開始轉(zhuǎn)錄表達(dá)生長因子表皮生長因子受體酪氨酸激酶生長增殖血管內(nèi)皮生長因子VEGFRTNFRTNF酪氨酸激酶自殺程序血管形成凋亡

第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天靶向治療（targettherapy)隨著分子生物學(xué)進(jìn)展,找出:(1)癌細(xì)胞表面所特有的表面標(biāo)記

(2)各種信號傳遞的異常

以此作為新一代抗癌藥物的作用目標(biāo)，使癌癥治療更有效,毒性與全身性副作用更少第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)治療VS靶向治療

1.

第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物作用于腫瘤第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

靶向治療分類一.單克隆抗體

(Monoclonalantibody)

1

利妥昔單抗Rituximab(Mabthera?)

2

曲妥珠單抗Trastuzumab

(Herceptin?)

3

貝伐單抗

Bevacizumab(Avastin?)

4

昔妥西單抗Cetuximab(Erbitux?)二.酪氨酸激酶抑制劑

1

伊馬替尼Imatinib(Glivec?)

2

吉非替尼Gefitinib(Iressa?)第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天一、單克隆抗體第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromMilstein(1980)ScientificAmerican,Oct.p.581234mmmm12341234單克隆抗體細(xì)胞融合取出脾細(xì)胞+骨髓瘤細(xì)胞各抗體分開x傳統(tǒng)抗血清抗原免疫所有抗體混合123412341234B細(xì)胞抗原免疫小鼠後，其脾臟會(huì)產(chǎn)生分泌抗體的各種B細(xì)胞。每種B細(xì)胞只能分泌一種抗體，對抗各自的抗原決定基。傳統(tǒng)抗血清便是所有抗體的混合，得以有效保護(hù)動(dòng)物個(gè)體。假如能夠把單一個(gè)B細(xì)胞挑出來培養(yǎng)，則可收穫單一種抗體。但是，B細(xì)胞無法在試管中培養(yǎng)生長。癌細(xì)胞可以在試管中持續(xù)培養(yǎng)生長，但無法產(chǎn)生所要的抗體。這些單獨(dú)的融合細(xì)胞可以大量生產(chǎn)單一種抗體，就是單株抗體。若把B細(xì)胞與癌細(xì)胞融合，所得到的融合細(xì)胞則可分別培養(yǎng)。第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天單克隆抗體的原理A.抗原+B細(xì)胞挑選能產(chǎn)生單一抗體的B細(xì)胞B.多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞+B細(xì)胞=單克隆抗體C.特異作用于跨膜受體第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天單克隆抗體舉例1.Rituximab(Mabthera?)

>95%的所有B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤表達(dá)CD20是嫁接鼠/人類單株CD20抗體，與B細(xì)胞表面橫跨膜抗原CD20結(jié)合細(xì)胞毒作用

→淋巴癌細(xì)胞死亡

適應(yīng)癥：CD20(+)的NHL第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.Trastuzumab(Herceptin?)

由DNA基因重組的人化單克隆抗體，作用于人表皮生長因子受體第2蛋白(humanepidermalgrowthfactorreceptor2protein,HER2)HER2是跨膜醣蛋白→支配酪氨酸激酶的活性→加速細(xì)胞的生長與分裂

HER2大量增加---poorprognosis第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3.Bevacizumab(Avastin?)

重組的人化單克隆抗體，可選擇性地結(jié)合至人類血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)，

VEGF是遍布腫瘤內(nèi)血管的內(nèi)皮生長因子癌細(xì)胞需生成新的血管

用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4.Cetuximab(Erbitux?)

人鼠混合基因重組的單克隆抗體

→特定結(jié)合到人類表皮細(xì)胞生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)→阻斷受體相關(guān)激酶(EGFRassociatedkinase)的磷酸化和活化→抑制細(xì)胞生長

在許多人類癌癥,包括結(jié)腸癌，有EGFR的過度表達(dá)

用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天二、酪氨酸激酶抑制劑1.Imatinib(Glivec?)

抑制某些具有酪氨酸激酶活性的蛋白

慢性骨髓性白血病致病機(jī)理:融合蛋白BCR-ABL→

酪氨酸激酶活性升高

→癌形成

胃腸間質(zhì)瘤:細(xì)胞表面KIT蛋白質(zhì)異常

→酪氨酸激酶活性升高→癌形成第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.Gefitinib(Iressa?)

表皮細(xì)胞生長因子(EGFR)膜內(nèi)段酪氨酸激酶的專一性抑制劑

→抑制酪氨酸活性→阻止細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)

→抑制腫瘤

非小細(xì)胞肺癌的三線用藥尤其適用于亞洲女性、不吸煙者第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3.erlotinibEGFR(HER1）酪氨酸激酶抑制劑唯一延長復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者生存期的靶向藥物第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

4.舒尼替尼（索坦）最新靶向治療藥物，雙通道、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

抑制癌細(xì)胞生長、阻斷腫瘤生長所需血液和營養(yǎng)物質(zhì)供給

顯著延長總體生存期、有效改善主客觀癥狀和體