胃粘膜保護(hù)講座

關(guān)于胃粘膜保護(hù)講座18世紀(jì)法國(guó)自然科學(xué)家Reaumur發(fā)現(xiàn)“將胃液注入其他任何體腔如氣道、胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔都會(huì)引起炎癥壞死，唯獨(dú)胃液為什么不能消化自身呢？”

“胃液為什么不能消化自身?”

胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004，P31第2頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.WertherLJ.TheMountSinaiJournalofMedicine.2000;67(1):41-532.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004，P311855年法國(guó)實(shí)驗(yàn)生理學(xué)家Bernard提出：“胃壁包繞胃酸，就象瓷器一樣耐腐蝕！”“胃象瓷器一樣耐腐蝕!”

第3頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天攻擊-防御因子的平衡是維護(hù)胃健康的基礎(chǔ)ProtectiveFactorAggressiveFactor1963年

Shay和Sun提出: 胃粘膜攻擊-防御因子平衡理論1.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,序12.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-68.第4頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天1964年

Davenport發(fā)現(xiàn)：

“胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜內(nèi)擴(kuò)散的屏障作用”11975年

美國(guó)密歇根州Upjohn藥廠(chǎng)Robert發(fā)現(xiàn)：

“前列腺素對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，提出細(xì)胞保護(hù)（Cytoprotection）的概念”21.DavenportHW.Digestion.1972;5:1622.RobertA.Gastroenterology.1977;77:764

“阻H+屏障”和“前列腺素”的發(fā)現(xiàn)第5頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天全面闡述胃粘膜保護(hù)機(jī)制

1996年Wallace全面闡述胃粘膜屏障：根據(jù)解剖和功能將胃粘膜的防御修復(fù)分為五個(gè)層次胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,序2第6頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.粘液－HCO3-屏障

2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)5.修復(fù)重建因子胃粘膜防御修復(fù)五個(gè)層次

胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,P32第7頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天厚度：平均180μm,呈連續(xù)性分布主要成分:保護(hù)作用：潤(rùn)滑與機(jī)械保護(hù),阻止細(xì)菌,抗H+反彌散胃粘液-胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液防御修復(fù)第一層次:粘液-HCO3-屏障H++HCO3-減慢H+擴(kuò)散,形成PH階差表層:糖蛋白次層:磷脂1胃粘膜病變的病理學(xué)探討，醫(yī)學(xué)論壇（日本）：19922胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,P33

第8頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.Digestion,1986,35:182-82.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,P35防御修復(fù)第二層次:上皮屏障

胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸胃上皮細(xì)胞之間緊密連接胃上皮抗原遞呈,免疫探及并限制潛在有害物質(zhì)持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬(wàn)個(gè)，2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀(guān)察正常胃粘膜上皮層HE第9頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天運(yùn)輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新促進(jìn)粘液生成和分泌胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)，攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運(yùn)輸至上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜，將引起神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對(duì)限制損傷促進(jìn)修復(fù)意義重要前列腺素(PGs),一氧化氮(NO),降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)能顯著增加GMBF

防御修復(fù)第三層次:胃粘膜血流

胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保護(hù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)地位：胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004第10頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤(rùn),形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的“氧自由基”也有損傷作用防御修復(fù)第四層次:免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)1.ClassificationandGradingofGastritis,theupdatedSydneySystem.AmericanJournalofSurgicalPathology,1996,20(10):1161-812.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004NormalMildModerateMarked第11頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生長(zhǎng)因子)：?jiǎn)捂湺嚯?，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損傷時(shí)潰瘍區(qū)附近多能干細(xì)胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌大量EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進(jìn)上皮修復(fù)：1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床,上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子…1早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進(jìn)損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面。晚期修復(fù):EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促進(jìn)某些低分化細(xì)胞進(jìn)入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體。第12頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天bFGF(basicFibroblastGrowthFactor,堿性成纖維生長(zhǎng)因子）幾乎機(jī)體所有細(xì)胞都有表達(dá)。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF，顯著促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成。1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子…2第13頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天小分子多肽,帶有三對(duì)二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類(lèi)型,以部位特異性方式在胃腸上皮表面表達(dá)：保護(hù)作用：與粘液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng)粘液凝膠層是粘膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上調(diào)表達(dá)：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽,與EGF協(xié)同,促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)其它防御修復(fù)因子:三葉肽TFF1遍布胃上皮TFF2遠(yuǎn)端胃上皮和十二指腸腺TFF3全小腸和大腸上皮1國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2001，28（5）：257－632胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P353第14頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天自由基清除系統(tǒng)其他防御修復(fù)因子：

巰基-氧自由基清除系統(tǒng)胃粘膜易受腔內(nèi)刺激激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：

95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及谷胱甘肽還原酶白細(xì)胞浸潤(rùn)生成胃粘膜損傷+氧自由基胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P36第15頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物界廣泛存在的一類(lèi)高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達(dá)，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱(chēng)“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡。

其他防御修復(fù)因子:熱休克蛋白(HSP)HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下

胃粘膜組織的表達(dá)世界華人消化雜志，2002，10（8）：969－71第16頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容胃粘膜保護(hù):認(rèn)識(shí)史胃粘膜保護(hù):細(xì)胞與分子機(jī)制胃粘膜保護(hù):藥物作用機(jī)制瑞巴派特:胃粘膜保護(hù)劑小結(jié)第17頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天能顯著增強(qiáng)胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物

—胃粘膜保護(hù)劑

胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)是立體、多層次、相互聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)體系能顯著增強(qiáng)胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物，即胃粘膜保護(hù)劑胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004第18頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃粘膜保護(hù)的藥效機(jī)制覆蓋形成保護(hù)層，隔離損傷因子↑粘液糖蛋白/磷脂 ↑HCO3-↑上皮細(xì)胞更新速度↑前列腺素,↑血流量↑巰基，↓氧自由基↑EGF及其受體,↑bFGF及其受體藥物保護(hù)胃粘膜作用機(jī)理含以下環(huán)節(jié)1中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2003，3（3）：133－72國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004第19頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天

胃粘膜保護(hù)劑藥效學(xué)分類(lèi)

單純胃粘膜保護(hù)劑：前列腺素類(lèi)衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麥滋林硫糖鋁兼有殺Hp作用:鉍劑兼有抗酸作用:氫氧化鋁兼有抗酸抗膽汁作用:鋁碳酸鎂(達(dá)喜

)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004第20頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃粘膜保護(hù)劑藥代動(dòng)力學(xué)二種作用方式：吸收入血,全身性作用：前列腺素類(lèi)衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麥滋林不吸收入血,消化道局部作用鉍劑鋁劑:硫糖鋁，鋁碳酸鎂國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004第21頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用胃粘膜保護(hù)劑－前列腺素類(lèi)衍生物代表藥物：米索前列醇(喜克潰)藥動(dòng)力學(xué)：口服1.5小時(shí)后完全吸收，肝腎腸胃組織濃度高，75％隨尿排出藥效學(xué)：增加胃粘液合成與分泌促進(jìn)HCO3－分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌不良反應(yīng)：

腹瀉，妊娠子宮收縮，孕婦禁用1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004第22頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天有效成分：萜的衍生物

藥動(dòng)學(xué)：

口服吸收后廣泛分布于各組織，以消化道、肝胰、腎組織濃度高，大多以原形經(jīng)呼吸道、腎臟和糞便排出。藥效學(xué)：促進(jìn)胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成促進(jìn)前列腺素合成改善胃粘膜血流量不良反應(yīng)：

有時(shí)有便秘，腹瀉，肝臟GPT升高，膽固醇升高，頭痛等。常用胃粘膜保護(hù)劑－替普瑞酮

1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042MIMS,中國(guó)藥品手冊(cè)年刊，2003第23頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用胃粘膜保護(hù)劑－瑞巴派特

有效成分：瑞巴派特（膜固斯達(dá)） 藥動(dòng)學(xué)：

口服吸收良好，0.5～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，半衰期2小時(shí)，大部分以原藥從尿排出。藥效學(xué)：增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量清除氧自由基促進(jìn)EGF及其受體表達(dá)不良反應(yīng)：

可有白細(xì)胞減少，肝臟GPT升高，血尿素氮升高，眩暈等。1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004第24頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天有效成分：

L-谷氨酰胺是從卷心菜中分離出的氨基酸 水溶性?shī)W是來(lái)自甘菊花的成分藥動(dòng)學(xué)：

口服后1～2小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，肝腎濃度高。藥效學(xué)： 促進(jìn)前列腺素合成 營(yíng)養(yǎng)胃粘膜，促進(jìn)細(xì)胞增殖不良反應(yīng)：

偶有肝臟GPT升高，顏面潮紅，便秘、腹瀉等。常用胃粘膜保護(hù)劑－麥滋林

艸1麥滋林藥品說(shuō)明書(shū)2胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:20043國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004第25頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用胃粘膜保護(hù)劑－吉法酯有效成分：

金合歡乙酸香葉醇酯藥動(dòng)學(xué)：

口服易吸收，廣泛分布于各組織，胃腸組織濃度較高，經(jīng)肝臟代謝。藥效學(xué)：

促進(jìn)前列腺素合成 促進(jìn)胃粘膜上皮的再生與修復(fù)不良反應(yīng)：

偶見(jiàn)心悸，口干，便秘等1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004第26頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天代表藥物：膠體次枸櫞酸鉍藥動(dòng)學(xué)：

口服后胃腸道吸收極少，絕大部分隨糞便排出藥效學(xué)：與粘液中糖蛋白結(jié)合成形成鉍復(fù)合物，主要覆蓋潰瘍面，形成保護(hù)屏障刺激胃粘液和碳酸氫鹽分泌刺激內(nèi)源性前列腺素釋放改善胃粘膜血流殺滅Hp不良反應(yīng)：口內(nèi)有氨味、舌苔及糞便呈黑色常用胃粘膜保護(hù)劑－鉍劑

1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004第27頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用胃粘膜保護(hù)劑－硫糖鋁有效成分：

蔗糖硫酸酯的堿式鋁鹽。

藥動(dòng)學(xué)：

口服后胃腸道吸收極少，絕大部分隨糞便排出藥效學(xué)：在潰瘍或炎癥處覆蓋形成保護(hù)膜促進(jìn)胃粘液和碳酸氫鹽的分泌促進(jìn)前列腺素合成增加胃粘膜血流促進(jìn)生長(zhǎng)因子的合成不良反應(yīng)：因含鋁，便秘多見(jiàn)1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:20042胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004第28頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)-慢性胃炎的一線(xiàn)首選用藥

第29頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性胃炎的治療第30頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第31頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天改善急性炎癥為目標(biāo)的治療去除有害因子

NSAIDs

酒精

禁煙

H.pylori2.藥物治療第32頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天攻擊因子防御因子

前列腺素衍生物（米索前列醇）硫糖鋁

其他胃黏膜保護(hù)劑膜固思達(dá)?（瑞巴派特）胃炎治療中使用的藥物

制酸劑PPI,H2RAH.pylori

根除

膜固思達(dá)（瑞巴派特）第33頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)有效改善慢性胃炎患者的出血和糜爛Internaldata

糜爛出血充血水腫顯著改善中度改善第34頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療前后內(nèi)鏡觀(guān)察評(píng)分35****組內(nèi)配對(duì)t-test示p<0.001，治療前組間t-test無(wú)顯著性差異（p=0.201）**兩組間差值比較p<0.001內(nèi)鏡評(píng)分均值治療前治療后治療前治療后膜固思達(dá)組(n=334)硫糖鋁組(n=106)針對(duì)慢性糜爛性胃炎、膜固思達(dá)改善黏膜出血、糜爛、水腫等損傷顯著優(yōu)于硫糖鋁

——隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究（Stars）LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53:.治療前治療后第35頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)治療后內(nèi)鏡下炎癥顯著改善治療前治療8w后LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53李兆申，杜奕奇等.中華消化內(nèi)鏡雜志2008,25(7):353-358.第36頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)對(duì)PPI治療無(wú)效的慢性胃炎有效ChitapanaruxT,etal.DigDisSci2008:Epub

30例PPI治療無(wú)效的慢性胃炎，服用0.3/d瑞巴派特共8周消化不良癥狀顯著改善內(nèi)鏡評(píng)分顯著下降第37頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第38頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天針對(duì)消化不良各種藥物的效果-除制酸劑外,各種藥物均有療效藥物

研究數(shù)量患者數(shù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降

(95%CI)

促動(dòng)力藥 12 829 50%(30to65%)H2RA 8 1125 30%(4to48%)PPI 4 1248 12%(-1to24%)制酸劑 1 109 -2%(-36to24%)鉍劑 6 311 40%(-4to65%)硫糖鋁 2 246 29%(-40to64%)SooSetal.DDW2000第39頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天STARs研究：膜固思達(dá)可有效改善消化不良癥狀，效果優(yōu)于硫糖鋁LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53:.李兆申，杜奕奇等.中華消化內(nèi)鏡雜志2008,25(7):353-358.膜固思達(dá)治療1周后，癥狀累計(jì)積分由治療前的5.54±0.97降至2.49±0.54，第8周時(shí)膜固思達(dá)組與基線(xiàn)的積分差值顯著大于硫糖鋁組（秩和檢驗(yàn)，P<0.001）第40頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天STARs研究：HP根除與否不影響膜固思達(dá)對(duì)癥狀的改善Hp+未根除癥狀評(píng)分均值Hp+根除Hp-d#組內(nèi)比較p<0.001*兩組間差值比較p<0.05**兩組間差值比較p<0.01**#*****##**************第41頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第42頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃部癌變

由長(zhǎng)期炎癥發(fā)展而來(lái)

中度胃炎

糜爛性胃炎

慢性萎縮性胃炎

CAG伴腸化生

腺癌

膜固思達(dá)可以阻斷癌前病變的過(guò)程AlimentaryPharmacology&Therapeutics,July2003(specialissue)第43頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天1對(duì)照2.單獨(dú)HP3.HP+膜固思達(dá)4.MNUHP5.單獨(dú)MNU6.MNUHP+膜固思達(dá)Weeks1357912口服給MNU(N-nitroso-N-methylvrea,Sigma;一種胃癌誘導(dǎo)劑)接種H.pylori(2x108CFU/100ml)口服給予膜固思達(dá)(20mg/kg)RebamipideRebamipideR膜固思達(dá)使胃萎縮減輕-實(shí)驗(yàn)方法

(AlimentPharmacolTher2003)第44頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天鼠癌前病變的發(fā)生率(50weeks);

腸化和/或腺瘤治療組

No.ofMiceobserved萎縮性胃炎腸化生2.單獨(dú)HP3.HP+膜固思達(dá)4.MNUHP5.單獨(dú)MNU6.MNUHP+膜固思達(dá)192017191813(68.4)14(70.0)12(70.6)8(42.1)4(22.2)*1(5.3)04(23.5)4(21.1)2(11.1)004(23.5)1(5.3)5(27.8)胃癌膜固思達(dá)減少胃萎縮的發(fā)生-結(jié)果(AlimentPharmacolTher2003)第45頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制Hp陽(yáng)性

萎縮性胃炎的炎癥反應(yīng)HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7受試者:H.pylori-陽(yáng)性胃炎

(消化不良,n=86)無(wú)治療膜固思達(dá)?(300mg/day)12months胃鏡,活檢

(胃竇;3,胃體;2)胃炎按悉尼分類(lèi)系統(tǒng)評(píng)估

膜固思達(dá)?(n=53)對(duì)照組

(n=33)第46頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7＊:p<0.05＊＊:p<0.01NS:notsignificant,pairedt-test Mean±S.E.01230123＊＊＊01230123NSNSPreAftern=33n=33PreAftern=33n=3301230123NSNSPreAftern=53n=53PreAftern=53n=5301230123＊NS竇部胃體竇部胃體竇部胃體竇部胃體炎癥-單核細(xì)胞浸潤(rùn)活動(dòng)性-中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)膜固思達(dá)對(duì)照組膜固思達(dá)長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制Hp陽(yáng)性

萎縮性胃炎的炎癥反應(yīng)第47頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)有效改善糜爛、出血等胃炎急性炎癥表現(xiàn)膜固思達(dá)有效改善慢性胃炎腹脹、反酸、噯氣等癥狀。膜固思達(dá)可以阻止慢性胃炎的病理發(fā)展，防止萎縮，腸化生等癌前病變發(fā)生。膜固思達(dá)-慢性胃炎的一線(xiàn)首選用藥總結(jié)第48頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)-對(duì)胃潰瘍的療效

第49頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍是全球性多發(fā)病，據(jù)國(guó)外資料估計(jì)，大約10％的人一生中患過(guò)消化性潰瘍我國(guó)患病率尚無(wú)確切資料。上海16所大、中型醫(yī)院的資料分析消化性潰瘍的患病率為5．8％。北京協(xié)和醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示消化性潰瘍患者占同期內(nèi)科就診總病例數(shù)的0．33％。出血滲透狹窄穿孔第50頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天潰瘍是“環(huán)形山”狀損傷51

潰瘍是指由于活動(dòng)性炎癥導(dǎo)致的胃黏膜完整性破壞，從而引起的胃壁的破潰

因?yàn)槲杆岷臀傅鞍酌傅南饔枚刮副诘慕M織受到損傷。胃潰瘍（GU）最常見(jiàn)的病因有2個(gè)

H.pylori

感染

80%NSAIDs20% 胃潰瘍第51頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天52糜爛和潰瘍糜爛潰瘍潰瘍糜爛黏膜層肌層基底膜肌層漿膜第52頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天53H.pyloriinfectionGastriculcerNSAID其它原因ZE,other消化性潰瘍的病因十二指腸潰瘍（DU)H.Pylori感染NSAID其它原因ZE,otherH.Pylori感染胃潰瘍(GU)第53頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍發(fā)生率54

胃潰瘍（GU）較十二指腸潰瘍（DU）少見(jiàn).

與十二指腸損傷相比，胃潰瘍多發(fā)生在高齡，

在60-70歲為發(fā)病最高峰

胃潰瘍能表現(xiàn)為惡性.

大多數(shù)良性潰瘍分布在竇部

超過(guò)一半的胃潰瘍發(fā)生于女性（女性發(fā)病率高于男性）

胃潰瘍患者的胃酸分泌正?；蚪档?/p>

當(dāng)?shù)退崴较掳l(fā)生胃潰瘍時(shí)，表現(xiàn)為胃黏膜防御因子損傷第54頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天55各種情況下的胃酸分泌Revision:KawasakiMedicalUniversity高酸正常胃酸

低酸十二指腸潰瘍>胃潰瘍>萎縮性胃炎年輕患者>年老患者H.pylori

陰性>H.pylori

陽(yáng)性

男性>女性第55頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天56東西方消化性潰瘍的異同

東方

西方患病率(life-time,male) 10%(中國(guó)) 10%(蘇格蘭)最近指出發(fā)病率下降 30年 10年地域性 Yes Yes季節(jié)性 Yes Yes發(fā)病年齡(years) 40 50男女患者比 4-18：1 1-4：1十二指腸、胃潰瘍比 0.8-19：1 2-4：1穿孔 5(香港) 1(澳大利亞)Non-H.pylori，Non-NSAIDs 5% 30%安慰劑愈合率 ~30% 20-78%壁細(xì)胞量 1/2 1MAO(duodenal,nmol/hr) 19 35MAO/kgbodyweight 0.4 0.6潰瘍愈合劑量

抗酸劑（酸中和）200mmol 1000mmol 西咪替丁/day 0.5g 1g

奧美拉唑/day 10mg 20mg甲硝唑抵抗 50-90% About30%三聯(lián)除菌根除率(PP) 90% 90% LamSKetal,Bailliere’sClinicalGastroenterol,14(1),41,2000第56頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天57中國(guó)十二指腸潰瘍與胃癌發(fā)病的南北差異LamSKetal,Bailliere’sClinicalGastroenterol,14(1),41,2000第57頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天AO無(wú)潰瘍潰瘍aa’bb’消化性潰瘍病因攻擊性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌

壁細(xì)胞聚集

黏膜外傷幽門(mén)螺桿菌、NSAIDs自由基炎癥黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)攻擊因子和防御因子失衡產(chǎn)生潰瘍ShayandSun’sbalancetheory

第58頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍的藥物治療第59頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天～抑制炎癥～抑制中性白細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制單核細(xì)胞浸潤(rùn)抑制超氧化物產(chǎn)生清除自由基抑制IL-8產(chǎn)生～胃粘膜保護(hù)作用～增加粘液分泌增加胃粘膜血流量促進(jìn)胃堿分泌增加PG合成～修復(fù)組織～促進(jìn)潰瘍修復(fù)修復(fù)損傷的胃粘膜促進(jìn)胃粘膜細(xì)胞的更新誘導(dǎo)EGF的產(chǎn)生誘導(dǎo)COX-2的出現(xiàn)改善胃粘膜通透性膜固思達(dá)對(duì)胃粘膜的雙向生物調(diào)節(jié)(Bioregulation)UpDown膜固思達(dá)膜固思達(dá)-主動(dòng)雙向調(diào)節(jié)胃黏膜的胃炎胃潰瘍治療藥第60頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)對(duì)胃潰瘍的療效第61頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第62頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,19980周奧美拉唑20mg（20例）PPI單獨(dú)組膜固思達(dá)組(PPI＋Mucosta）奧美拉唑20mg膜固思達(dá)

300mg（20例）3個(gè)月后胃鏡復(fù)查復(fù)發(fā)率潰瘍瘢痕部再生粘膜的形態(tài)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)度2周8周對(duì)象：H.pylori陽(yáng)性胃潰瘍患者膜固思達(dá)提高Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者潰瘍愈合質(zhì)量并預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)-研究設(shè)計(jì)第63頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPI:奧美拉唑中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤(rùn)度中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)度單核細(xì)胞的浸潤(rùn)度炎癥浸潤(rùn)評(píng)分0.51.01.5PPI單獨(dú)組n=19膜固思達(dá)組PPI＋膜固思達(dá)n=202.02.5炎癥浸潤(rùn)評(píng)分: 0=無(wú) 1=輕度 2=中度 3=嚴(yán)重**Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,

1998*:p<0.05,**:p<0.01膜固思達(dá)提高Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者潰瘍愈合質(zhì)量并預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)-聯(lián)合用藥更好改善炎癥第64頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,1998樋口和秀ほか：消化器科,23(3),283,1996※色素內(nèi)鏡（contrast法）胃鏡判斷潰瘍治愈的質(zhì)量（QOUH）PPI:Omeprazole

＊:p<0.05vsPPI單獨(dú)組（Mann-WhitneyUtest）結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)型中間型204060PPI單獨(dú)組

n=19膜固思達(dá)組*PPI＋膜固思達(dá)n=2080100（％）平坦型瘢痕部略高于周邊粘膜，粗大不規(guī)則的結(jié)節(jié)互相連結(jié)，呈現(xiàn)粗大顆粒狀粘膜。中間型介于結(jié)節(jié)型和平坦型平坦型瘢痕部的中心看不到凹陷，呈現(xiàn)細(xì)微顆粒狀粘膜。結(jié)節(jié)型中間型平坦型膜固思達(dá)提高Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者潰瘍愈合質(zhì)量并預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)-聯(lián)合用藥更好潰瘍愈合質(zhì)量第65頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,1998■H.pylori陽(yáng)性胃潰瘍患者累積不再?gòu)?fù)發(fā)率0102030405060708090100（％）累積不再?gòu)?fù)發(fā)率0200400800（日）**初期治療方案：膜固思達(dá)組Omeprazole＋Mucostan=20PPI單獨(dú)組（Omeprazole）n=19

潰瘍愈合后天數(shù)*:**:p<0.03vsPPI單獨(dú)組膜固思達(dá)提高Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者潰瘍愈合質(zhì)量并預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)-聯(lián)合用藥更低復(fù)發(fā)率第66頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)論此研究表明，膜固思達(dá)和PPI聯(lián)用可以：更好地改善胃黏膜炎癥獲得更好的潰瘍愈合質(zhì)量獲得更低的復(fù)發(fā)率第67頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第68頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)(300mg/day)+H2RA聯(lián)合(n=82)

H2RA單用(n=70)

(H2RA為非特定)胃潰瘍患者M(jìn)iwaT.etal,TheClinicalReport,27(9),3709,19930W8~12W膜固思達(dá)300mg/dayH2RA/常規(guī)劑量聯(lián)合組單用組H2RA/常規(guī)劑量

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象設(shè)計(jì)內(nèi)鏡檢查判定的愈合膜固思達(dá)與H2RA聯(lián)用提高潰瘍愈合速度和愈合率-實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)第69頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天0501004812(weeks)(%)累計(jì)愈合率(內(nèi)鏡檢查結(jié)果)聯(lián)合組單用組*p<0.05***MiwaT.etal,TheClinicalReport,27(9),3709,1993膜固思達(dá)與H2RA聯(lián)用提高潰瘍愈合速度和愈合率第70頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)(300mg/day)+PPI聯(lián)合治療(n=86)

PPI單用(n=65)胃潰瘍患者PPI單用聯(lián)合治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象內(nèi)鏡檢查判定的愈合8(w)0Mucosta300mgPPI設(shè)計(jì)TsukamotoS.etal,J.AdultDis.,24(10),1994膜固思達(dá)與PPI聯(lián)用提高潰瘍愈合速度和愈合率-實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)第71頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天05010002468(w)(%)

聯(lián)合組(n=86)單用PPI(n=65)050100048(w)(%)單用(n=8)聯(lián)用(n=10)單用(n=8)聯(lián)用(n=10)潰瘍面積減小率潰瘍面積潰瘍直徑TsukamotoS.etal,J.AdultDis.,24(10),1994累計(jì)愈合率(內(nèi)鏡檢查結(jié)果)膜固思達(dá)與PPI聯(lián)用提高潰瘍愈合速度和愈合率

-膜固思達(dá)聯(lián)用PPI使?jié)冇纤俣燃涌?/p>

-膜固思達(dá)聯(lián)用PPI潰瘍愈合質(zhì)量更高第72頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)論以上研究表明：無(wú)論和PPI或H2RA聯(lián)用，膜固思達(dá)都可促進(jìn)潰瘍愈合速度。與H2RA聯(lián)用還可提高愈合率。與PPI聯(lián)用還可提高潰瘍愈合質(zhì)量。第73頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天第74頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天Et.al.Zhi-QiangLing,DigDisSci(2007)52;988-944膜固思達(dá)降低長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的副作用-顯著改善PPI引起的組織學(xué)改變對(duì)照膜固思達(dá)奧美拉唑奧美拉唑+膜固思達(dá)對(duì)照膜固思達(dá)奧美拉唑奧美拉唑+膜固思達(dá)第75頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天Et.al.Zhi-QiangLing,DigDisSci(2007)52;988-9440100200300400500600血清胃泌素(pg/ml)對(duì)照膜固思達(dá)奧美拉唑奧美拉唑+膜固思達(dá)P<0.05P<0.05051015202530基礎(chǔ)胃酸分泌(μE/hour)P<0.05P<0.05膜固思達(dá)降低長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的副作用-PPI聯(lián)用膜固思達(dá)血清胃泌素恢復(fù)正常，酸反跳消失對(duì)照膜固思達(dá)奧美拉唑奧美拉唑+膜固思達(dá)第76頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)與PPI強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合可獲得：更高潰瘍愈合質(zhì)量更低潰瘍復(fù)發(fā)率更快潰瘍愈合速度第77頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天

膜固思達(dá)-對(duì)藥物性胃病的預(yù)防

1，預(yù)防NSAID引起的胃黏膜損傷

2，

降低阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷引起的消化道風(fēng)險(xiǎn)

第78頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天79人類(lèi)使用非甾體抗炎藥已有100多年的歷史。NSAID具有確定的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)上又與抗炎、抗風(fēng)濕的腎上腺皮質(zhì)激素（甾體）不同，故稱(chēng)作非甾體抗炎藥。這類(lèi)藥被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)損傷的治療，另外還用于心血管疾病及腫瘤的預(yù)防。每年全世界NSAIDs的銷(xiāo)售額超過(guò)60億美元NSAIDs非甾體抗炎藥第79頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天NSAIDs藥理作用①解熱

②鎮(zhèn)痛

③抗炎、抗風(fēng)濕

④抗血小板聚集（抗血栓）

80第80頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天NSAIDs分類(lèi)

1、解熱鎮(zhèn)痛藥

①乙酰水楊酸（阿司匹林）

②對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）2、抗炎鎮(zhèn)痛藥

①吲哚美辛（消炎痛）②布洛芬

81第81頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天82

NSAIDs不良反應(yīng)NSAID引起包括胃腸道、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)NSAID的胃腸道不良反應(yīng)分為3級(jí)：消化不良癥狀：消化不良、燒心、惡性、嘔吐、腹痛等內(nèi)鏡下有胃粘膜損傷嚴(yán)重的消化道綜合癥：潰瘍出血或穿孔等第82頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天83

胃粘膜損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者年齡增高>65Y進(jìn)行抗凝治療消化道潰瘍或出血史大劑量NSAIDs治療同時(shí)進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療應(yīng)該對(duì)誰(shuí)進(jìn)行胃粘膜保護(hù)治療?

第83頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天841.

傳統(tǒng)NSAIDs+PPI(LAN30mgQD)2.傳統(tǒng)NSAIDs+米索前列醇（misoprostol）200ugTID3.傳統(tǒng)NSAIDs+雷尼替?。╮anitidine）

150mgBID4.塞來(lái)西布（celecoxib）

100mgBIDNSAIDs

誘發(fā)胃病的預(yù)防策略

第84頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究發(fā)現(xiàn)：PPI

長(zhǎng)期使用導(dǎo)致消化不良、萎縮性胃炎

其它嚴(yán)重副反應(yīng)：骨折

抑制抗血小板藥物氯吡格雷療效米索前列醇有腹瀉、腹痛等消化道副反應(yīng)。因腹瀉、腹痛和腹脹引起的脫落現(xiàn)象要比安慰劑組更常見(jiàn)。H2受體阻斷劑

標(biāo)準(zhǔn)劑量H2受體阻斷劑不能預(yù)防NSAIDs相關(guān)的潰瘍。雙倍劑量的H2受體阻斷劑可以降低內(nèi)鏡下DU和GU的發(fā)生率。西樂(lè)葆(塞來(lái)昔布膠囊)是第一個(gè)COX-2抑制劑，不能降低胃腸穿孔的發(fā)生率，還對(duì)心血管系統(tǒng)有副作用。

85

RostomA,etal.TheCochraneLibrary,Issue4.Oxford:UpdateSoftware,2002.

SinghG.AmJMed1998;105(1B):31S–38S.第85頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天86因此：

需要重新評(píng)價(jià)減少NSAIDs引起消化道合并癥的對(duì)策。

米索前列醇和膜固思達(dá)都是可以調(diào)節(jié)胃粘膜防御機(jī)能的細(xì)胞保護(hù)藥物。對(duì)比膜固思達(dá)和米索前列醇的對(duì)NSAIDs相關(guān)消化道損傷的預(yù)防作用：STORMJ.Clin.Biochem.Nutr.，40，148-155，March，2007第86頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPI競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19是關(guān)鍵氯吡格雷是藥物前體，在體內(nèi)必須通過(guò)肝臟CYP2C19轉(zhuǎn)化為其活性形式1但是最近的機(jī)制研究卻顯示：PPI競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，影響氯吡格雷的活性形式的生成，進(jìn)而影響氯吡格雷的抗血小板療效21.WeiC,PaulA.CMAJ,2009;180(7):699-702.GilardM，AmandB，ComilyJC，etaL

JAmCoilCardiol，2008;51(3)：256-260第87頁(yè),共97頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜固思達(dá)——提供了更好的選擇膜固思達(dá)通過(guò)CYP3A4代謝，不影響氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化酶CYP2C191膜固思達(dá)可以預(yù)防/減少NSAIDs藥物所導(dǎo)致的胃黏膜損傷2，31.Koyama.N,Sasabe.H,andMiyamoto.G,Xenobiotica,2002;32(7):573-5862.TakahiroS,NorimasaY,NamiN，etal.JPharmacolSci,2008;106,:469–4773.HannsG.Dammann.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology