馬來酸吡咯替尼片-臨床用藥解讀

馬來酸吡咯替尼片目錄1.藥品基本信息2.安全性3.有效性4.經(jīng)濟(jì)性5.創(chuàng)新性6.公平性通用名稱：馬來酸吡咯替尼片注冊(cè)規(guī)格：按C32H31ClN6O3計(jì)(1)80mg；(2)160mg說明書適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌1、本品聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。2、本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患

者。早期或局部晚期乳腺癌本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療?，F(xiàn)行醫(yī)保目錄的醫(yī)保支付范圍：限表皮生長因子受體2(HER2)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療。用法用量：

口服，

400mg，每日一次，每21天為一個(gè)周期。（詳見說明書）是否獨(dú)家：

獨(dú)家品種全球/中國大陸首次上市時(shí)間：

2018年（優(yōu)先審評(píng)）是否為OTC：否藥品類別：

西藥HER2+乳腺癌基本情況

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一

，發(fā)病率高達(dá)59/10萬[1]

，

其中約23.6%[2]為HER2陽性乳腺癌患者。超77%患者進(jìn)行手術(shù)治療。另一方面

，約30%的患者在術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)。

HER2+乳腺癌新輔助已由“

H”單靶進(jìn)入到雙靶時(shí)代

，新的雙靶方案將打破國內(nèi)僅“

H+P”一種雙靶方案可選擇的局面

，為患者提供新的治療選擇。參照藥品建議：帕妥珠單抗注射液參照藥品選擇理由：

1.帕妥珠單抗是國家醫(yī)保目錄內(nèi)的藥品；

2.本品與帕妥珠單抗的治療領(lǐng)域基本一致，符合最相似原則；

3.帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于乳腺癌HER2陽性新輔助和晚期一線的臨床推薦

等級(jí)較高。參照藥品選擇1.藥品基本信息[1]World

healthorgnization.Estimated

numberof

newcases

in2020,

China,

females,

all

ages[EB/OL].[2]

PariseC,

CaggianoV.J

BreastCancer.

2016Jun;19(2):112-21.

Epub2016Jun

24.臨床研究PHILA[1]PHOEBE[2]PHENIX[3]上市的Ⅱ期試驗(yàn)研究方案吡咯替尼

+T

+

H

vs安慰劑+T

+

H吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱吡咯替尼+卡培他濱vs安慰劑+卡培他濱吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱主要入排

標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)證實(shí)的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未經(jīng)過治療具有可測量病灶(RECISTv1.1)東部腫瘤協(xié)作組

(ECOG)體力狀況評(píng)分為0或1病理學(xué)證實(shí)的HER2陽

性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷，和/或蒽環(huán)類藥物對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，最

多兩次化療病理學(xué)證實(shí)的HER2

陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往接受過曲妥珠

單抗和紫杉烷治療對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，

最多兩次化療病

理

學(xué)

證

實(shí)

的HER2

陽性轉(zhuǎn)移性

乳腺癌接受過蒽環(huán)類藥物

和紫杉烷類藥物既往接受或未接受曲妥珠單抗治療對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，

最多兩次化療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌1、本品聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。2、本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、

晚期階段未接受過抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。早期或局部晚期乳腺癌本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于表皮生長因子受體2（HER2）

陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。1.藥品基本信息說明書適應(yīng)癥及臨床研究均證明吡咯替尼可覆蓋HER2+復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全線治療限：

1.表皮生長因子受體2(HER2)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；2.

表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。覆蓋晚期全線醫(yī)保限定支付范圍調(diào)整建議吡咯替尼適應(yīng)癥新輔助治

療[1]Xu

B,etal.2022.ESMO.

LBA19[2]Xu,B.,etal.The

LancetOncology,2021.

22(3):

p.

351-360.[3]Yan,

M.,et

al.

Translational

Breast

Cancer

Research,

2020.

1:

p.

13.【不良反應(yīng)】吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于乳腺癌治療中最常見(≥20%）的不良反應(yīng)包括胃腸系統(tǒng)反應(yīng)（腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎、腹痛）、血液系統(tǒng)疾?。ㄑt蛋白降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低）、代謝及營養(yǎng)類疾?。w重降低、血鉀降低、食欲減退）、肝膽系統(tǒng)疾?。ˋLT升高、

AST升高）

、皮膚及皮下組織類疾?。摪l(fā)、皮疹）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（乏力）、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。ㄑ◆撸?。【禁忌】已知對(duì)吡咯替尼或本品任何成份過敏者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】注意事項(xiàng)包含腹瀉、肝臟功能異常、皮膚反應(yīng)、血液不良反應(yīng)、

QT間期延長、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、與其他藥物的相互作用等方面，詳見說明書?！舅幬锵嗷プ饔谩克幬锵嗷プ饔冒渌幬飳?duì)吡咯替尼的影響和吡咯替尼對(duì)其他藥物的影響，詳見說明書藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況和藥品安全性研究結(jié)果通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥品管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局等網(wǎng)站，各國藥監(jiān)均未發(fā)布關(guān)于吡

咯替尼的安全性警示、黑框警告、撤市等安全性信息。

對(duì)吡咯替尼獲批上市以來的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估，吡咯替尼在已獲批的適應(yīng)癥中獲益-風(fēng)險(xiǎn)比仍保持有利。使用洛哌丁胺進(jìn)行積極的腹瀉預(yù)防，

尤其是一級(jí)預(yù)防，可顯著降低3-4級(jí)腹瀉發(fā)生[1]?共45例受試者接受洛派丁胺腹瀉一級(jí)預(yù)防（34例未預(yù)防）?采用一級(jí)預(yù)防對(duì)腹瀉進(jìn)行管理后，

3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率顯著降低，下降約30%TKI不良反應(yīng)管理共識(shí)推薦使用洛哌丁胺進(jìn)行止瀉處理60.00%40.00%20.00%0.00%≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率

預(yù)防前38.20%8.90%預(yù)防后不良反應(yīng)情況和說明書收載的安全性信息2.安全性[1]XiaojiaWang,et

al.2021.SABCS.

Publication

Number:

P2-13-31預(yù)防前

預(yù)防后3.有效性“吡咯替尼+曲妥珠單抗”雙靶新輔助，

病理學(xué)完全緩解（tpCR），

客觀緩解率（ORR）等有效性指標(biāo)獲益明確

，是HER2+早期乳腺癌患者新輔助的新選擇15.7%

研究組

對(duì)照組11.0%10.0%6.2%//PHEDRAPEONYNeoSphere 研究組對(duì)照組88.6%

88.0%81.9%NeoSphere41%

39.3%39.3%研究組

對(duì)照組21.5%PHEDRAPEONYNeoSphere17.7%6.0%8.3%NeospherePEONYPHEDRA[1]WuJ,etal.2021.SABCS.PD8-08[2]ZM

Shao.

etal.JAMAOncol,

2019:

E1-E6.[3]Gianni

L,etal.

LancetOncol.

2016Jun;

17(6):

791-800.注：

PHEDRA：吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽(Ⅲ期臨床試驗(yàn)）PEONY：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(Ⅲ期臨床試驗(yàn)）NeoSphere：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(Ⅱ期臨床試驗(yàn)）HR+ΔpCRORRtpCRCR“H+TKI”方案地體現(xiàn)出為HR+/HER2+乳腺癌患者帶來明顯tPCR獲益PHEDRAPEONY91.6%81.4%21.8%78.2%22%臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦等級(jí)相關(guān)推薦《CSCO乳腺癌診療指南2023》Ⅰ級(jí)推薦TH+吡咯替尼被推薦為HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治

療的Ⅰ級(jí)推薦。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2022

版)：考慮方案對(duì)于HER2

陽

性

乳

腺

癌

晚

期

一

線

治

療

，

指南新增H+Pyro+T的方案為考慮方案。中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2022版）：優(yōu)先推薦對(duì)于HER2陽性乳腺癌晚期一線治療

，推薦紫杉類藥物+曲妥珠單抗+吡咯替尼（IB）為優(yōu)先推薦方案。CLEOPATRA[2]THP/TH18.7VS

12.40.69

(0.59-0.81)<0.00118.5VS

12.40.62

(0.51–0.75)<0.00180.2%VS

69.3%ORR0.001臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦等級(jí)相關(guān)推薦《CSCO乳腺癌診療指南2023》Ⅱ級(jí)推薦TH+吡咯替尼被納入HER2+乳腺癌新輔助治療的II級(jí)推薦?！吨袊橄侔┬螺o助治療專家共識(shí)（2022年版）

》-HER2陽性

，初始采用HP雙靶聯(lián)合化療4個(gè)療程療效不佳時(shí)

，更多的專家推薦盡快手術(shù)治療

，或在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)保障及密切療效評(píng)估的前提下嘗試更換化療藥物并聯(lián)合曲妥珠單抗和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。3.有效性

PyHT一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌mPFS高達(dá)24.3個(gè)月[1]2023CSCO、

2022年CBCS、

ABCC指南更新-PyHT方案進(jìn)入指南HER2陽性乳腺癌晚期一線推薦PHILA[1]PyHT/TH24.3VS

10.40.41

(0.32-0.53)<0.000133.0VS

10.40.35

(0.27-0.46)國內(nèi)臨床指南、專家共識(shí)均一致推薦在HER2+新輔助治療中PUFFIN[3]THP/TH16.5VS

12.50.60

(0.45-0.81)未披露

PyHT一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更優(yōu)數(shù)值

HR值

P值

數(shù)值

HR值

P值

數(shù)值

P值新增TH+吡咯替尼方案[1]Xu

B,etal.2022.ESMO.

LBA19[2]Swain

SM,

etal.

LancetOncol.

2020;21(4):519-530.[3]

BingheXu,et

al.

ESMO

BC

2022;Abstract

196P.79.0%VS

69.1%0.1126研究名稱

研究方案mPFS(INV)mPFS(IRC)82.8%VS

70.6%1類創(chuàng)新藥，

國家十三國家十三五“重大新藥創(chuàng)制”科技專項(xiàng)支持中國首個(gè)憑借Ⅱ期臨床研究獲有條件批準(zhǔn)上市的治療實(shí)體腫瘤的創(chuàng)新藥.

吡咯替尼已申請(qǐng)26件專利，目前已獲得中國、歐洲、美國、日本等多個(gè)國家及國際專利證書中國首個(gè)獲批用于乳腺癌新輔助治療的TKI藥物中國首個(gè)原研抗HER2靶向藥2023.4聯(lián)合T+H用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌適應(yīng)癥上市正在美國、歐洲和亞太

地區(qū)開展臨床研究2022.5新輔助適應(yīng)癥上市2018.8獲有條件批準(zhǔn)上市5.創(chuàng)新性2017.9納入優(yōu)先審評(píng)吡咯替尼能夠阻斷HER1,2及4的信號(hào)傳導(dǎo)

全面抑制腫瘤細(xì)胞生長

曲妥珠單抗與帕妥珠單抗僅能阻斷以HER2為基

礎(chǔ)的同源或異源二聚體；

吡咯替尼能夠阻斷任

何以HER1,2及4為基礎(chǔ)的同源或異源二聚體

ERα激活會(huì)促進(jìn)HER家族配體以及HER家族的表

達(dá)（不僅僅是HER2），

HER家族配體在信號(hào)傳

導(dǎo)過程中有重要作用在HR+/HER2+乳腺癌中，對(duì)比曲帕雙靶同類研究數(shù)據(jù)，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的作用效果具有潛在優(yōu)勢●llll●ll

吡咯替尼為口服給藥，相比其他治療方案均為靜脈注射給藥，減輕患者用藥痛苦，減少醫(yī)護(hù)人員操作曲妥珠單抗、帕妥珠單抗與吡咯替尼

HER家族結(jié)合位點(diǎn)[1]WuVS.JSteroidBiochem

Mol

Biol.2015Sep;153:45-53.[2]Nami

B.Cancers(Basel).2018

Sep

20;10(10):342.[3]OpritaA.

Int