藥物相互作用解讀（專業(yè)PPT課件）

為什么會(huì)發(fā)生藥物相互作用?心Drugs藥物相互作用基

礎(chǔ)

與

臨

床1*藥物相互作用

基

礎(chǔ)

與

臨

床王44c*cCP藥物相互作用

基礎(chǔ)與臨床主面配證主審國考業(yè)指

樹

相

互

作

用

基

者

與

蓄

床

2015年2009年2019年藥

物

相

互

作

用

基

器

與

臨

慶P為什么會(huì)發(fā)生藥物相互作用?----結(jié)合分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和生理學(xué)的哲學(xué)層次的思考藥物的分類

-生物藥劑學(xué)分類/生物藥劑學(xué)藥物處置分類系統(tǒng)1高溶解性高通透性Amidon等在1995年根據(jù)藥物的溶解性和腸道通透性

將藥物分為4大類(BCS

分類)Wu和Benet在2005年基于BCS分1.Amidon

GL,et

al.Pharm

Res.1995

Mar;12(3):413-420.;acoctiaghamasssenEnug

GagonBsn

cassfeeentsmimrsgDersepee?t類，提出了BDDCS,He*mo*1gmAGa用于預(yù)測DIs室蓋NIHPublic

AccessBaAMamemkoucTOs經(jīng)---

一d#基更“簡單粗暴”的分類：----所有可被動(dòng)物腸道吸收的小分子物質(zhì)：營養(yǎng)素、環(huán)境毒物、藥物，etc,分成

兩大類：1.脂溶性物質(zhì)：維生素A,維生素D;辛伐他汀，頭孢呋辛酯，

etc2.

水溶性物質(zhì)：維生素B?,葉酸，葡萄糖，青霉素，慶大霉素，etc■

容易吸收(高通透性);■

容易蓄積在脂肪組織(相似相溶原理),甚至中毒。因此，動(dòng)物機(jī)體一定有一些機(jī)制(?),加速其排泄，避免蓄積和中毒；

1脂溶性藥物/物質(zhì)的特點(diǎn)：

Table

4.Pharmacokinetic

Properties

of

Statins24-2AbsorptionDistribution生物利用度%'π蛋白結(jié)合率%脂溶性log

P阿托伐他汀141-22984.1Fluvastatin24<1983.24洛伐他汀<52-4>954.3Pitavastatin43-511991.5Pravastatin171-1.550-0.2Rosuvastatin203-588-0.3辛伐他汀<54954.7Simvastatin)RosuvastatinPravastatinAtorvastatinCerivastatinEquilibriummolecularlocationsof

statinsbasedonx-raydiffractionanalysis.基

于X-

射線衍射分析得到的平衡后他汀在生物膜上的分布1.1

背景知識：藥物脂溶性大小決定藥物在生物膜上的分布1.Mason

RP,Walter

MF,Day

CA.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F-23F2.AHAScientificStatementCirculation.2016;134:e468-e495.細(xì)胞膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核膜是一個(gè)

貫通或者擺渡

(胞吞、胞吐)

的“連續(xù)”膜通道功能蛋白是在細(xì)胞核(DNA

轉(zhuǎn)錄、翻譯)中合成的；功能蛋白在高爾基體合成，然后以內(nèi)涵體形式到達(dá)特定

細(xì)胞膜并融合到膜上通過細(xì)胞膜吸收的脂溶性藥物沿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)這個(gè)脂溶性通道

轉(zhuǎn)運(yùn)；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有“P450

酶”

對脂溶性物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)管1.1

背景知識：細(xì)胞膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核膜構(gòu)成連續(xù)生物膜傳輸通道cytoplasmmicrotubules(partofcytoskeleton)lysosomenucleusnucleolus

chromatin

nuclear

pore

nuclearenvelopeGolgicomplex1

.2

.3.4.5.smoothendoplasmic

reticulumfree

ribosomeroughendoplasmic

reticulumplasma

membranemitochondrionribosome內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)雙分子層Goodman&Gilman's.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics.12th,2012細(xì)胞核一線粒體胞漿腔1.2脂溶性藥物吸收后的生物膜傳遞過程N(yùn)ADPH--CYP-S脂溶性藥物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，NADPH-CYP450

氧化還原酶氧化還原酶-CYP

復(fù)合體CYP

氧化還原酶復(fù)合體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)1.

直接作用于靶細(xì)胞的細(xì)胞膜受體2.

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝

(CYP3A4):

潑尼松龍(肝功能不全者不宜

使用潑尼松，可以使用氫化可

的松)3.

核膜受體-細(xì)胞核-基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控4.

反復(fù)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝：羥基

化，葡糖醛酸結(jié)合，硫酸結(jié)合CmH=O36247本品為11B.17a,21-三羥基孕留-4-烯-3.20-二酬。按干燥

|品計(jì)算，含CaH?Q?應(yīng)為97.0%~103.0%。【性狀】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭；遇光

新變質(zhì)。本品在乙醇或丙酮中略溶，在三氧甲烷中微溶，在乙醚中兒平不溶_在水中不格脂溶性的糖皮質(zhì)激素的生物膜傳遞過程CaH?O?358.43本品為17a,21-二羥基孕留-1,4二烯-3,11,20-三酮。按于燥品計(jì)算，含CaHmO?應(yīng)為97.0%~102.0%。【性狀】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭。本品在乙醉或三氧甲烷中微溶，隆冰中幾學(xué)不溶一氫

化

可

的

松

Qinghua

KedisongHydrocortisone潑

尼

松

PonisongPrednisont《中國藥典2020年

一

部》■脂溶性藥物特性1:注定要在生物膜傳遞中遭遇粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的藥物代謝酶

(P?50酶

)■脂溶性藥物特性2:機(jī)體特有的機(jī)制，把脂溶性藥物變成水溶性代謝物，才

能經(jīng)過水溶性的排泄渠道(膽汁、尿液、汗液等)排泄；我的理論：“藥物體內(nèi)代謝的本質(zhì)：是增加脂溶性藥物的水溶性”1.酯鍵水解(-COOH,-OH)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.脫烷基化(去掉甲基、乙基，etc)4.結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.

1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性6OQ羧酸酯酶H?C

`OH+HO

^CH?H?O乙酸

乙醇酯鍵(脂溶性)水解：變成水溶性的羧酸(R-COOH)+醇(R-OH)H?C乙酸乙酯CH?(水溶性)(水溶性)(脂溶性)CES頭孢呋辛酯：酯鍵水解成為頭孢呋辛，增加水溶性HO0乙酰氧基乙酯頭孢呋辛酯頭孢呋辛Q琥乙紅霉素：酯鍵水解成為紅霉素，增加水溶性琥乙紅霉素琥珀酸乙酯紅霉素OH0Ha(達(dá)比加群酯：酯鍵水解為羧基、氨基，活化且增加水溶性羧酸酯酶達(dá)比加群氨氯地平：酯鍵水解成為羧基，增加水溶性氨氯地平羧酸氨氯地平辛伐他汀：內(nèi)酯水解成為羧基，活化，增加水溶性辛伐他汀酸辛伐他汀依那普利：酯鍵水解為羧基，二羧酸才具有活性依那普利拉

enalaprilat依那普利

enalapril ACEIs:

酯鍵水解成為羧基，活化，增加水溶性)HHO賴諾普利DH福辛普利H喹那普利雷米普利依那普利西拉普利1.

酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-oH)3.脫烷基化(去掉甲基、乙基，etc)4.

結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.

.…1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?(R,S)

華法林：體內(nèi)最主要的代謝物是7-和10-羥基化10-羥基華法林R-華法林阿托伐他?。涸黾恿u基，增加水溶性，保持活性纈沙坦：增加羥基，增加水溶性4-羥基纈沙坦纈沙坦伊曲康唑：羥基化、酮基化、脫烷基化，增強(qiáng)水溶性美托洛爾：增加羥基，增加水溶性琥珀酸琥珀酸美托洛爾溶解度200mg/ml酒石酸酒石酸美托洛爾溶解度700mg/mlSandbergAetal,JClin

Pharmacol

1990;30:S2-161.

酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，

etc)4.

結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?脂溶性物質(zhì)：去甲基，增加水溶性，易于排泄去甲氟西汀阿米替林去甲替林氟西汀CYP2D6地西泮：去甲基、羥基化、葡糖苷酸化，增加代謝物水溶性伊曲康唑：羥基化、酮基化、脫烷基化，增強(qiáng)水溶性N

·

NN-脫烷基伊曲康唑伊曲康唑CYP3A40NN00ClO'o’ClN、N-NN

NN-NClClN咖啡因，茶堿：去甲基，增加代謝物水溶性CVP1A2CrP2E17-去甲基CYP1A23-去甲基7-去甲基cH?nd咖啡因

(1.3,7-三甲基黃嘌呤)8-羥基化1,7-dimethyluric

add

(1,7

DMU)副黃嘌呤(1,7二甲基筑哪嶺)84%CrP1A1CYP1A21-去甲基opu2NAT2可可堿(3,7-二甲基黃嘌呤)12%茶堿(1,3-二甲基黃順嶺)4%CVP2E11-去甲基3,7-dlmethylurieacld

(3,7

DMU)CYP1A2CYP1A21-Methylkantine(1MX)3-甲基嘌嶺(3AX)3-去甲基AFMUCp246cM?cngxo1.酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，etc)4.結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?莫西沙星：葡糖苷酸或硫酸結(jié)合是最終代謝莫

西

沙

星

硫

酸

結(jié)

合

物(經(jīng)肝臟排泄)莫西沙星PAPSHO,3莫西沙星葡萄苷酸(經(jīng)腎臟排泄)HHN-“工NhUGTUDP-GACOOHOHOH苯妥英：葡糖醛酸結(jié)合是最終代謝通路O-NH04-羥苯妥英葡萄甘酸4-羥苯妥英苯妥英工

乙氯吡格雷：體內(nèi)代謝為葡萄苷酸，就是增加水溶性2-氧-氯吡格雷

活性代謝物」MedChem,2017.60(21):p.8691-8705.s。”只C^Q,,Q阿托伐他?。鹤罱K代謝為葡糖苷酸Atorvastatinlactoneetherglucuronide(G3)DrugMetabAtorvastatin

astatin

lactoneAtorvastatinetherglucuronide(G1)Dispos30:1280-1287,2002X0關(guān)HNCOCH?SULT:glucuronide對乙酰氨基酚YPsNCOCHgGSH

N-乙酰-對苯配亞胺(NAPQI)HNCOCH3

解毒

毒性反應(yīng)

細(xì)胞大分子物質(zhì)硫醇尿酸C?H?NO?

151.16本品為4'-羥基乙酰苯胺。按干燥品計(jì)算，含C?H?NO?應(yīng)為98.0%～102.0%。【性狀】本品為白色結(jié)晶或結(jié)品性粉末；無皇本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解《在水中略溶。熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)(通則0612)為168～172℃。《中國藥典2020年一部》

對乙酰氨基酚的代謝：谷胱甘肽結(jié)合對乙酰氨基酚

Duiyixian'anjifenParacetamol細(xì)胞親核性大分子物質(zhì)HNCOCH?sulfate硫酸對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚葡糖酸苷細(xì)胞死亡COCHCOCFUGT:SG水楊

酸ShuiyangsuanSalicylieAcidC?H?O?

138.12

本品為2-羥基苯甲酸。含C?H,O?

不得少于99.5%?！拘誀睢?/p>

本品為白色細(xì)微的針狀結(jié)品或白色結(jié)品性粉

末：無臭或幾乎無臭；水溶液顯酸性反應(yīng)。本品在乙醇或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在三氧甲烷中略溶，鞋水中磁鵬.增點(diǎn)本品的糖點(diǎn)(通則C612)為158~161℃?！吨袊幍?020年一部》

阿司匹林的代謝：葡糖醛酸化&甘氨酸結(jié)合氧化子蛋白結(jié)合率90%(10mg/dl)76%(40mg/dl)組織中的

水楊酸排泄以原型經(jīng)尿(~10%)水楊尿酸水楊酰甘氨酸(-75%)salicyluric

acidOH

*水楊酸酚化葡糖酸苷

(~10%)phenolic

glucuronide甘氨酸葡萄糖醛acetylalicylic

acid阿司匹林酰基葡糖酸苷

(~5%)acylglucuronide龍膽酸(~1%)

gentisic(pH依賴性。非離子型可以被雷吸收?！眽A化尿波可以促排)胃腸道水解acidOH

CH?ClN?O?P·H?O279.10本品為P[N,N-

雙(P氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-確雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。按無水物計(jì)算，含C,HClN?O?P

應(yīng)為98.0%～102.0%?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)品或結(jié)晶性粉末；失去結(jié)晶水即

l

1液化。熔點(diǎn)取本品，不經(jīng)干燥，依法測定《通則0612),熔點(diǎn)為148_5~52t《中國藥典2020年一部》去氯乙基環(huán)磷酰胺CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP3A4CYP3A5DH1A:c醛磷酰胺羧磷酰胺環(huán)磷酰胺的代謝：谷胱甘肽結(jié)合3STA!OH磷酰胺氮芥Gs-GS-二谷胱甘酰磷酰胺氮芥環(huán)

磷

酰

胺Huanlinxian'anCyclophosphamide5--羥環(huán)磷酰胺-CHz-

CH?、-CH?-CH?環(huán)磷酰胺Cl-CH?-CH=0氟乙醒a(bǔ)l—CH?a-

—CH-本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，oci

Cl4-谷胱甘酰環(huán)磷酰胺CYP3A4

CYP3A5Cl-CH?-

-CHZ4-酮環(huán)磷酰胺丙坍醇,H?O片sg190!CHO?H?Cch?

CH?BCMO1(B-胡夢卜素單加氧確)&n?H?GCYP2舉例1:葡萄苷酸化是維生素A1.AnnuRevNutr.2011Aug21;31:65-87.2.」Neurol

5ci.2017Jan

15;372:78-843.PLoSOne.2015;10(9):e0137607.的主要代謝過程OH4-O-β-視黃酸葡萄苷酸

(終未產(chǎn)物)HaCUGTGA,OOH0oHQHoH視員基

-

葡萄苷酸

(終未產(chǎn)物)CH?CH?CH?β-胡蘿卜素(食物來源)H?G

CH?CHCYP260OHH?UGTGACooHCH?全反式-視黃酸

(維甲酸)CH視黃醇(維生素A)HOH|CH?視黃醛CE5T'(羧酸醛酶1)CHCH?ALDH酐脫氨酶視黃酯(食物來深)NADPH

ADH/RDH9H4-OH-視黃酸H?G

CH?-RooH?GCH?GCH?CH?GhsOHR'3舉例2:

羥基化是維生素D

主要代謝過程1a,245,25-(OH))-

堆生素D)CurrOpin

Nephrol

Hypertens.2008

Now;17(6):566-572.PLaSOne.2013;B(2):e56019.]SteroldBlochemMolEiol.2013Jul:136:54-5B.廢膚UVB

80-315CnHo維生素D?0*■

去活性酶：CYP3A4、CYP24A1■

活

化

酶

：CYP27B1cm

HjE、

c?,10,24R,25-(OH))-堆生素

D?臟/小腸Ho責(zé)角固醇1,25-(OH)=-

維生素C(骨化三醇)to

oHcalcitrolearid皮膚Ho7.段氧胞困圍

(

7.OHG4P,25-(OH)?-

維生素D24,25-(OH)·-

維生素D)OH0AH;cn?5-OH-

維

生

素D;on?o,CYP24A1CYP2R11膽固醇H?C?cHm;m,l、I相代謝酶：實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物水溶性轉(zhuǎn)化，會(huì)引發(fā)DIs1相代謝酶■

不會(huì)沿著脂溶性的生物膜傳輸，不會(huì)遇到藥物代謝酶，不被代謝；■吸收(或排泄)困難，不能通過擴(kuò)散方式通過生物膜，必須依賴可溶

性介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

(SLC)

主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(OATP

、OAT

、OCT、SGLT2);2水溶性藥物(代謝物)特點(diǎn)基因名稱

蛋白名稱

曾用名稱

基因名稱

蛋白名稱

曾用名稱SLCOLA2SLCOIBISLCO]B3SLCO1C1SLCO241SLCO2BI

SLCO3AI

SLCO44ISLCO4C1SLCO

541OATP1A2OATP1B1OATP1B3OATP1C1OATP2A1OATP2B1

OATP3Al

OATP4AlOATP4C1OATP5A1OATP,OATP-AOATP-FPGTOATP-BOATP-DOATP-EOATPHOATPJSLC2248SLC22411OAT3OAT4RoctSLC22410/19OAT5SLC22420SLC2249SLC22412SLCIQ41SLC1Q42SLC1541SLC1542SLC2&41SLC2S42SLC2843SLC2941SLC2942SLC2943SLC4741SLC47A2OAT6OAT7URATNTCPASBTPEPT1PEPT2CNT1CNT2CNT3ENTENT2ENT3MATE1MATE2-KhUST3RSTIBAT,ISBTHPEPThCNT1SPNT,hCNT2hCNT3DER12,HNP36H+/陽離子逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體SLCOo41SLC2241SLC2242SLC2243SLC2244SLC2245SLC22421SLC2246SLC2247OATP6A11-0ct2-0ct3-OctOCTN1OCTN2OCTN3OAT1OAT2OATP-IGSTEMT,Orct3ETNKTNLT可溶性介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

(SLC) OATP2,LST-1,OATP-C

OATP8,LST-2青霉素、膽紅素及其結(jié)合物、波生坦、溴酚磺酞、卡泊芬凈、西立伐他汀、膽酸、硫酸去氫表雄酮、雌二醇-17-葡糖苷酸苷、雌酮-3-硫酸、氟代他汀、甘氨膽酸、伊立替康、SN-38、白三烯C4、微囊藻毒素-LR、

奧美沙坦、

鬼筆環(huán)肽、普伐他汀、前列腺素E?

、利福平、瑞舒伐他汀、?；悄懰?、血栓素B2、甲狀腺素、碘噻羅寧、曲格列酮、纈沙坦、瑞格列奈、那格列奈膽紅素結(jié)合物、波生坦、磺溴酚酞、膽囊收縮素-8、硫酸去氫表雄酮、多西他賽、雌二醇-17-葡糖苷酸苷、非索

非那定、氟伐他汀、甘氨膽酸、伊立替康、SN-38、白三烯C4、微囊藻毒素-LR、奧美沙坦、烏本苷(g

毒毛旋花苷)紫杉醇、鬼筆環(huán)肽、利福平、瑞舒伐他汀、?；悄懰?、替米沙坦、甲狀腺素、碘噻羅寧、纈沙坦乙酰膽堿、阿昔洛韋、西咪替丁、膽堿、多巴胺、法莫替丁、更昔洛韋、拉米夫定、二甲雙膩、N.

甲基煙酰胺、1-甲基-4-苯基吡啶離子、奎寧、雷尼替丁、5羥色胺、精胺、精脒、四乙銨、扎西他濱乙酰膽堿、金剛烷胺、西咪替丁、順鉑、膽堿、多巴胺、腎上腺素、組胺、拉米夫定、美金剛、二甲雙胍、1-甲基-4-苯基吡啶離子、N-甲基煙酰胺、去甲腎上腺素、百草枯、前列腺素E?、前列腺素F2、奎寧、雷尼替丁、5-羥

色胺、四乙銨、扎西他濱磺溴酚酞、膽酸、硫酸去氫表雄酮、雌酮-3-硫酸、非索非那定、甘氨膽酸、左氧氟沙星、甲氮蝶呤、微囊藻毒素-LR、烏本苷(g-毒毛旋花苷)、前列腺素E?

、瑞舒伐他汀、沙童那韋、牛磺膽酸、甲狀腺素、碘噻羅寧SLC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物底

物轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B3OATP1A2OCT2對氨馬尿酸、乙酰水楊酸酯、別嘌醇、布美他尼、cAMP、

硫酸去氫表雄酮、雌酮-3-硫酸、氟尿嘧啶、戊二酸、a-酮戊二酸、甲氨蝶呤、紫杉醇、前列腺素E?

、前列腺素Fza、赭曲霉毒素A、

水楊酸鹽、四環(huán)素、丙戊酸、齊多夫定別嘌醇、對氨馬尿酸、青霉素、左卡尼汀、頭孢唑林、頭孢噻啶、膽酸、西咪替丁、可的松、硫酸去氫表雄酮、硫酸依達(dá)拉奉、雌酮-3-硫酸、法莫替丁、氟尿嘧啶、戊二酸、谷胱甘肽、甘氨膽酸、硫酸吲哚酚、甲氨蝶呤、巰票呤、赭曲霉毒素A、普伐他汀、前列腺素E?

、前列腺素Fza

、瑞舒伐他汀、?；悄懰?、四環(huán)素、尿酸、阿昔洛韋、齊多夫定對氮馬尿酸、硫酸去氫表雄酮、雌酮-3-硫酸、戊二酸、硫酸吲哚酚、赭曲霉毒素A、

四環(huán)素、齊多夫定OCTN1左卡尼汀、麥角硫因、比拉明(pyrilamine)

、奎尼丁、奎寧、四乙銨、維拉帕米OCTN2左卡尼汀、頭孢噻啶、米屈肼(mildronate)、

比拉明、奎尼丁、螺內(nèi)酯、四乙銨、丙戊酸、維拉帕米乙酰水楊酸酯、阿昔洛韋、阿德福韋、對氮馬尿酸、頭孢噻啶、西咪替丁、cAMP、cGMP、去羥肌苷、硫酸依OAT1達(dá)拉奉、呋塞米、更昔洛韋、硫酸吲哚酚、吲哚美辛、a-酮戊二酸、拉米夫定、甲氨蝶呤、赭曲需毒素A、

青霉素G、

前列腺素E?

、前列腺素Fza、水楊酸鹽、司他夫定、四環(huán)素、曲氟尿苷、尿酸、齊多夫定、扎西他濱5-氨基乙酰丙酸、烏苯美司(貝他定)、頭孢羥氮芐、頭孢布坦、頭孢克肟、頭孢拉定、頭孢氮芐、甘氨酰肌氮酸PEPT1OCT3

阿托品、多巴胺、腎上腺素、依替福林

(etilefine)

、

胍、組胺、1-甲基-4-苯基吡啶離子、四乙銨OAT2OAT3OAT4CNT2腺苷、克拉曲濱、氯法拉賓、胞苷、鳥苷、利巴韋林、噻唑呋林、尿苷去羥肌苷、非阿尿苷、5-氟尿嘧啶核苷、間型霉素(formycin)B

、

肌苷、CNT3腺苷、克拉曲濱、氯法拉賓、阿糖胞苷、胞苷、去羥肌苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶核苷、吉西他濱、鳥苷、肌

苷、巰嘌呤、利巴韋林、尿苷、硫鳥嘌呤、噻唑呋林、胸苷、扎西他濱、zebularine、齊多夫定ENT1腺苷、克拉曲濱、氯法拉賓、胞苷、非阿尿苷、吉西他濱、鳥苷、利巴韋林、胸苷、噻唑呋林、尿苷PEPT25-氨基乙酰丙酸、烏苯美司(貝他定)、頭孢羥氨芐、甘氨酰肌氮酸、1-kyotorphin腺苷、克拉曲濱、阿糖胞苷、非阿尿苷、5-氟尿嘧啶核苷、吉西他濱、司他夫定、胸苷、尿苷、扎西他濱、齊多CNT1夫定阿昔洛韋、頭孢氨芐、頭孢拉定、西咪替丁、肌酐、雌酮-3-硫酸、更昔洛韋、胍、1-甲基-4-苯基吡啶離子、二MATE1甲雙胍、奧沙利鉑、百草枯、普魯卡因胺、替諾福韋、四乙銨、硫胺、拓?fù)涮婵蛋⑽袈屙f、西咪替丁、肌酐、雌酮-3-硫酸、更昔洛韋、胍、二甲雙胍、1-甲基-4-苯基吡啶離子、Ni-甲基煙酰胺、

奧沙利鉑、普魯卡因胺、四乙銨、硫胺、拓?fù)涮婵礒NT3

腺嘌呤、腺苷、克拉曲濱、氟達(dá)拉濱、鳥苷、肌苷、胸苷、尿苷、zebularine、齊多夫定腺嘌呤、腺苷、氯法拉賓、胞苷、吉西他濱、鳥嘌呤、鳥苷、次黃嘌呤、肌苷、胸苷、噻唑呋林、尿苷ENT2基因

轉(zhuǎn)運(yùn)體名稱

選擇性底物SLC5SLC6Na*葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體Na+-CI-依賴神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈

帕羅西汀，氟西汀馬法蘭噻嗪類利尿藥硫酸結(jié)合物，半胱氨酸結(jié)合物伐昔洛韋水楊酸，阿托伐他汀利血平甲氨蝶呤普伐他汀普伐他汀，二甲雙胍維生素C水楊酸，環(huán)丙沙星吉西他濱，克拉屈濱雙嘧達(dá)莫，吉西他濱順鉑SLC7

陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC9Na*/H*交換體SLC13Na+-硫酸/羧酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC15H*-寡肽共轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC16單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC18

囊泡胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC19葉酸/硫銨轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC21有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC22

有機(jī)陽離子/陰離子/兩性離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

SLC23Na+-依賴抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC26多功能陰離子交換體SLC28Na+-配對核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC29

易化核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC31銅轉(zhuǎn)運(yùn)體其他SLC

轉(zhuǎn)運(yùn)體及其底物藥物舉例3:他汀及其代謝物與OATP1B1NTCPMRP2

OATP2B1

P-gp

OATP1B3OATP1B1OAT2OCT1MRP3MRP4MRP6肝

細(xì)

胞MATE1OSTa-OSTβOAT7血管內(nèi)

血流膽小管BCRP

BSEP阿托伐他汀+環(huán)孢素

(atorvastatin+cyclosporine)臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用(A)

;

說明書也要求避免合用；Lexicomp

列入X

級。臨床證據(jù)：聯(lián)用阿托伐他汀與環(huán)孢素可能與肌酸激酶升高以及肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Maltz

等叫報(bào)道了一例40歲的亞洲女性因服用阿托伐他汀和環(huán)孢素出現(xiàn)雙下肢無力、CK

升高以

及氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶升高。Lemahieu等以設(shè)計(jì)了一個(gè)13例健康受試者參與的隨機(jī)對照研究，受試者口服阿托伐他汀4天后合用單劑量環(huán)孢素，12小時(shí)后測定

全部的CYP

同工酶活性、肝臟和腸道中CYP3A4、P-gp

的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用阿托伐

他汀時(shí)的基線水平相比環(huán)孢素能顯著抑制腸道中CYP3A4

的活性抑制肝臟和腸道中P

-gp的活性，顯著提高阿托伐他汀的生物利用度。Mo

等報(bào)道了1例88歲的中國男性患者，同時(shí)接受多種藥物治療其中包括阿托伐他汀和環(huán)孢素。在環(huán)孢素劑量增加至300mg/

天，

并使用了8個(gè)月后，患者出現(xiàn)身體疼痛及腿部無力的癥狀，血清肌酸激酶升高，磁共振成像提示存在肌肉水腫。環(huán)孢素是一種中等強(qiáng)度的

CYP3A4

抑制制，同時(shí)也是

OATP1B1的

強(qiáng)抑制劑，能夠減慢阿托伐他汀的肝臟代謝，減少肝臟對阿托伐他汀的主動(dòng)攝取，從而升高

血清藥物濃度，誘發(fā)肌病?！瑼M9/

環(huán)孢素的比值沒有受到阿托伐他汀的影響，顯示環(huán)孢素經(jīng)CYP3A4的代謝沒有受

到阿托伐他汀的影響[編者注：上述臨床研究，都是考察小劑量的阿托伐他汀10mg

對環(huán)孢

素的藥動(dòng)學(xué)的影響，而沒有考慮環(huán)孢素對阿托伐他汀藥動(dòng)學(xué)影響和肌病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)阿托伐他

汀(立普妥)說明書，立普要與環(huán)孢索應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用]。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過抑制CYP3A4、P-gp

以及OATP1B1而顯著提高阿托伐他汀的生物利用度和血藥濃度，增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)級別：

R+2C-4RDrugs藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床*=劉治軍主編《藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床》參

考

文

獻(xiàn)

：

(

略

)teeem=瑞舒伐他汀十環(huán)孢素

(rosuvastatin+cyclosporine)臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用(A);瑞舒伐他汀(可定)說明書中【禁忌】指出“本品禁圍于同時(shí)使用環(huán)孢素的患者”;Lexicomp

列入D級，認(rèn)為環(huán)孢素能升高瑞舒伐他汀的血藥濃度，合用時(shí)瑞舒伐他汀日劑量不能超過5mg。臨床證據(jù)：

Simonson

等[1通過10例穩(wěn)定后的心臟移植患者(>6個(gè)月)考察了瑞舒伐他汀

與環(huán)孢素之間的相互作用?；颊邞?yīng)用抗排異藥環(huán)孢素的同時(shí)服用瑞舒伐他汀10mg共10天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植抗排異組瑞舒伐他汀的AUCo-24h和

Cmx分別為284ng·h/ml

和48.7ng/ml,而21例健康受試者(對照組)瑞舒伐他汀的AUCo-24h和Cmax分別為40.1ng·h/ml和4.58ng/ml,

分別增加或升高了近7.1倍和10.6倍。研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀對環(huán)孢素的血藥濃度沒有影

響。提示臨床應(yīng)該避免合用瑞舒伐他汀和環(huán)孢素。作用機(jī)制：瑞舒伐他汀是

OATPIB1

的底物，環(huán)孢素顯著抑制

OATP1B1[ICo=(2.2±0.4)mmolL]

而減慢肝臟對瑞舒伐他汀的主動(dòng)攝取與濃集作用。證據(jù)級別：

R參考文獻(xiàn)1.SimonsonSG,RazaA,MartinPD,etal.Rosuvastatinpharmacokinetics

inheart

transplantrecipientsadministeredanantirejectionregimenincludingcyclosporine.ClinPharmacolTher,

2004,76(2):167-177.心Drugs藥物相互作用

基礎(chǔ)與臨床pn=atee=骨洛伐他汀十環(huán)孢素

(lovastatin+cyclosporine)臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用

(A);洛伐他汀

(Mevacor)

說明書中要求避免合用；洛伐他

汀(蘇中蘇欣)說明書中提示“本品與免疫抑制劑如環(huán)孢素、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、

達(dá)那唑、伊曲康唑、吉非羅齊和煙酸等合用可增加肌溶解和急性腎衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)”;Lexicomp

列入X

級，認(rèn)為環(huán)孢素能升高洛伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：

Olbricht等[等通過21例腎移植患者參與的一個(gè)隨機(jī)雙盲雙安慰劑交叉對照研究，考察了環(huán)孢素和洛伐他汀合用時(shí)藥動(dòng)學(xué)的變化。受試者隨機(jī)服用洛伐他汀20mg/d或合用環(huán)

孢素[2～6mg/(kg·d)]共治療28天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，合用環(huán)孢素使洛伐他汀的平均AUCo-24h增加約2倍，從243μg:h/L增至459μg:h/L;合用洛伐他汀沒有影響環(huán)孢素的藥動(dòng)學(xué)

過程。提示臨床應(yīng)該避免合用。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過抑制

CYP3A4而減慢洛伐他汀的代謝，也通過抑制OATP

而減少肝臟對洛伐他汀的主動(dòng)攝取而升高血藥濃度。證據(jù)級別：

R參考文獻(xiàn)1.Olbricht

C,Wanner

C,Eisenhauer

T,et

al.Accumulation

of

lovastatin,but

not

pravastatin,inthe

blood

of

cyclosporine

treated-kidney

graft

patients

after

multiple

doses.Clin

Pharmacol

Ther,1997,62

(3):311-316.Drugs

相與互臨作pnaree骨辛伐他汀十環(huán)孢素

(simvastatin+cyclosporine)臨床建議：

臨床應(yīng)該避免合用

(A);辛伐他汀(舒降之)說明書【禁忌】和【藥物相互作

用】項(xiàng)下要求“辛伐他汀禁忌與吉非貝齊(注：吉非羅齊)、環(huán)孢素或達(dá)那唑合用”:Lexicomp列入X級，認(rèn)為環(huán)孢素能升高辛伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：

Yang

等報(bào)道了1例女性腎移植患者在合用辛伐他汀和環(huán)孢素后出現(xiàn)了急性肌

病。隨后通過PCR

限制性片段長度多態(tài)性

(PCR-RFLP)和等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)(AS-PCR)測定患者的CYP3A基因型為

CYP3AI*3/*3(-44G>A)、CYP3A5*3/*3(6986A>G)

基因突變和CYP344*1/*1

、SLCO?B1*1/*1

為野生型，導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性肌病。提示臨床類似基因多態(tài)性的患者需要避免合用辛伐他汀和環(huán)孢素。作用機(jī)制：環(huán)孢素抑制OATP1B1減少肝細(xì)胞對辛伐他汀的攝取，降低對膽固醇合成的抑制，升高外周血濃度，增加肌肉毒性。證據(jù)級別：

C參考文獻(xiàn)1.

Yang

WH,Zeng

ZS,Ren

XW,et

al.Simvastatin-induced

myopathy

with

concomitant

use

ofcyclosporinc:case

report.Int

J

Clin

Pharmacol

Ther,2011,49(12):772-777.元

Drugs藥物相互作用基礎(chǔ)與臨p骨3.

其他報(bào)告中他汀類藥品的不良反應(yīng)1)他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)黏尿病、

血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。2)上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認(rèn)知障碼的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，

一般停藥后即可恢復(fù)。【禁忌】1.

下列表者禁止給藥：1)對本制劑成份有既往過敏史的患者。2)重癥肝病患者或膽道閉塞的思者[這些患者服用本藥可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高。并有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。](參照[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng))3)正服用環(huán)孢菌素的患者[可能導(dǎo)致血藥濃度升高、不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高?？赡馨l(fā)生橫紋肌溶解癥等產(chǎn)重的不良反應(yīng)](參照[藥物相互作用][藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng))4)孕婦及可能妊振的婦女和喃乳期婦女。(參照[孕婦及哺乳期婦女用]項(xiàng))2.

以下患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者，只限于判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不合并用藥的情況。[易引起橫紋肌溶解癥?！?參照[藥物相互作用]項(xiàng))【注意事項(xiàng)】1.慎重給藥(以下患者需慎重給藥)1}肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本藥物主要分布和作用于肝臟，有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。另外，對酒精中毒者，有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。)2)腎病狠者或有既往史的悲者。(橫紋肌溶解癥的報(bào)告病例大多是有督功能障礙的惡者，另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化。)核準(zhǔn)日期：2008年9月28日修改日期：2010年12月5日2012年7月13日2014年6月4日2014年9月13日匹

伐

他

汀

鈣

片

說

明

書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：匹伐他汀鈣片商品名：力清之(LVALO

KOWA*)英文名：PtavastatinCakiumTablets漢語拼音：PfatatinggaiPian【成份】本品活性成份為匹伐他汀鈣?；瘜W(xué)名稱：(+)-順式[(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3.5-二羥基-6-庚酸]鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)式：匹伐他汀說明書：禁忌與環(huán)孢素合用分子式：CduCaFNO分子量：88098氟伐他汀+環(huán)孢素

(fuvastatin+cyclosporine)臨床建議：

臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，合用時(shí)氟伐他汀的日劑量不能超過40mg/d,監(jiān)測他汀相關(guān)

的毒副作用(P

);氮伐他汀(來適可)說明書提醒“兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)亦需慎重”:Lexicomg列入D

級，認(rèn)為環(huán)孢素能升高氟伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：Li等口通過16例腎移植后穩(wěn)定的患者參與的一個(gè)12周的隨機(jī)安慰劑交叉對照試

驗(yàn)證實(shí)，氟伐他汀20mg/d與環(huán)孢素不存在有臨床意義的相互作用。但是有不同的研究結(jié)果。Park

等[]研究了氟伐他汀和環(huán)孢素在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用，10例心臟移植并伴

有LDL-C升高的患者服用環(huán)孢素、潑尼松和硫唑嘌呤；另外匹配10例健康對照?；颊叻?/p>

氟伐他汀40mg/d共4周，然后維續(xù)給予20mg/d共4周；對照組給予氟伐他汀40mg/d共4

周。然后檢測氟伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、環(huán)孢素的血藥濃度和血脂指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀

40mg/d

能顯著降低

TC,

患者組治療前后TC分別為(7.30±1.83)mmolL和(5.47±1.32)

mmolL,對照組分別為(5.81±0.72)mmolL和(4.69±0.64)mmolL;也能顯著降低

LDL-C,

患者組治療前后分別為(5.00±1.85)mmolL

和(3.28±1.25)mmolL,

對照組分別為

(3.50±0.70)mmolL

和(2.58±0.63)mmolL;但對

HDL-C

沒有影響。與對照組相比，環(huán)

孢素使氟伐他汀的

Cm

明顯增加，其中第1天患者組的平均Cm

為(869.4±604.0)ng/ml,

而對照組平均為(211.9±113.9)ng/ml;

使氟伐他汀的AUCo-2a

明顯增加，患者組和對照組

的AUCo-2m

分別為(1948.8±1347.9)ngh/ml

和(549.4±247.4)ng:h/ml;但環(huán)孢素不影響氟

伐他汀的

tmm和tiz;氟伐他汀使環(huán)孢素的Cm和AUCo-2m輕微升高。Holdaas

等通過對17

例腎移植患者參與的一個(gè)隨機(jī)開放試驗(yàn)，研究了氟伐他汀緩釋片80mg/d服用7天后對常

規(guī)用量的環(huán)孢素藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合用氟伐他汀不影響環(huán)孢素的

AUCo-12h(對照組3644ngh/mlvs

氟伐他汀組3534ng:h/ml)和Cm(對照組983ng/mlvs氟伐他汀組945ng/ml),

對tmm

和

tiz也沒有顯著性影響；但是環(huán)孢素使得氟伐他汀的

AUC

由630ng:h/ml

增加至

1192ngh/ml,C由102ng/ml升至271ng/ml。提示氟伐他汀能有效降低心臟移植患者的血脂，但是環(huán)孢素能升高氟伐他汀的血藥濃度，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過抑制OATPIB1而顯著減少肝臟對氟伐他汀的再攝取，升高外周血藥

濃度，但是不影響氟伐他汀的代謝

(tiz)。心

Drugs藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床Pmmeem普伐他汀十環(huán)孢素

(pravastatin+cyclosporine)口服十口服臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用

(P

);

普伐他汀說明書提示“環(huán)孢素與普伐他汀同時(shí)服用，

應(yīng)注意起始劑量從10mg/d開始，并謹(jǐn)慎逐步增至更高劑量，大多數(shù)進(jìn)行這種聯(lián)合用藥的患

者，普伐他汀的最大劑量為每日20mg”:Lexicomp

列入C級，認(rèn)為環(huán)孢素能升高普伐他汀的血藥濃度，普伐他汀能升高環(huán)孢素的血藥濃度。臨床證據(jù)：環(huán)孢素在體內(nèi)是CYP3A4和P-gp/MRP2的底物，普伐他汀也經(jīng)MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)。Regazzi等[1通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素對普伐他汀的影響明顯：在心臟移植患者中，普伐他汀不影響環(huán)孢素的谷濃度，但環(huán)孢素使普伐他汀的AUCo-m顯著增加，比對照組增加23倍。Park等

選擇了11例心臟移植術(shù)后服用環(huán)孢素、潑尼松和硫唑嘌呤的患者，患者的LDL-C>3.9mmolL,

都合用普伐他汀40mg/d共8天，然后減量至10mg/d持續(xù)服用至第29天。在第1天、第8天、第

29天測定普伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。另有8例患者作為對照，只給予普伐他汀60mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普伐他汀40mg/d治療1周后TC和LDL-C明顯下降，分別從(8.11±1.20)mmolL和(5.88±1.15)mmolL下降到(6.91±1.01)mmo/L和(4.72±1.05)mmoVL,

而TG和HDL-C沒有顯著變化。在第1天、第8天和第29天，普伐他汀的Cmm分別為384.2ng/ml

、392.0ng/ml和115.1ng/ml,比對照組的Cmm平均高7～8倍；而第1天、第8天和第29天的AUCo-2h分別為1228.2ng:h/ml

、1214.1ng-h/ml和345.9ng:h/ml,大約是對照組的12倍。然而普伐他汀的和h?沒有明顯變化。

提示心臟移植患者合用普伐他汀和環(huán)孢素后，普伐他汀能有效地降低TC和LDL-C,但是與對照組相比，環(huán)孢素顯著升高普伐他汀的AUC和Cm

。Kato等[3]在臨床發(fā)現(xiàn)1例合用普伐他汀導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度升高的病例。隨后通過Caco-2細(xì)胞模型考察了普伐他汀對環(huán)孢素經(jīng)

MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普伐他汀(1.0mmolL)和環(huán)孢素(5、50μmolL)都能抑制MRP2

敏感底物鈣黃綠素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，普伐他汀(1.0mmolL)能顯著抑制環(huán)孢素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。推測普伐他汀和環(huán)孢素可能存在經(jīng)MRP2的競爭性轉(zhuǎn)運(yùn)過程，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，及時(shí)根據(jù)環(huán)孢素的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量。作用機(jī)制：普伐他汀是一種親水性的酸性化合物，除極少量經(jīng)

CYP3A4代謝外，體內(nèi)基本不被代謝?，F(xiàn)在研究H證實(shí)，環(huán)孢素通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1而減少肝臟對普伐他汀的濃集攝取作用，增加了血漿中普伐他汀的濃度，而不是通過抑制普伐他汀的代謝升高血藥濃度。Drugs藥物相互作用

基礎(chǔ)與臨床on=■葡萄糖屬于強(qiáng)極性(強(qiáng)水溶性)化

合物，不能自由透過脂溶性的生物膜；■GLUTs(SLC2A):

易化擴(kuò)散，是依賴載體沿濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(基底

側(cè)

)

;■SGLTs(SLC5)

:

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，依賴載體，消耗能量，逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(管腔側(cè));舉例4:水溶性葡萄糖的吸收和重吸收過程近端小管S1段Luminal

ProximaltubuleEarly水溶性葡萄糖：腎小管重吸收過程Glucose、SGLT21Na+*Na+.NHE3H*

HCO?~近端小管S2/S3

段末端GlucoseNa+,Na+,Med.2010;27:136-142.al.KidneyInt.2009;75;1272-1277.Na+Na+HCO?SGLT1SLC5SGLT2SLC51.GerichJE.Diabet2.Bakris

GL,etBlood-K+H+小腸復(fù)RCTocnocnocn小腸上皮細(xì)胞HNocnNH肝細(xì)胞ocn背小管上皮細(xì)胞TI

aZ-K尿液舉例5:水溶性二甲雙胍的吸收、再分布和排泄過程PMATOCT3小腸細(xì)胞OCT1MATE1MATE2K→

尿

液OCT1血液N

nr;|OCT1OCT3腎小管細(xì)胞肝細(xì)胞血液血液血液OCT2小腸華南師范大學(xué)碩士學(xué)位論文人尿中維生素A、維生素B<,2>及其代謝物的研究姓名：賴谷仙申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：物理化學(xué)指導(dǎo)教師：俞英200806012、用高效液相色譜檢測了人體服用過量的維生素

B?后】的尿樣與空白尿樣，兩者相比發(fā)現(xiàn)只明顯多出原藥峰。用Cis

固相萃取作為前處理方法，考察了樣品的流速、甲醇洗脫劑的用量對維生素

B?萃取效果的影響，在樣品流速為此外，對人體服用維生素

B?

后的代謝情況也進(jìn)行了分析和研究，研究和分析的結(jié)果表明：維生素

B?經(jīng)服用后并沒有轉(zhuǎn)化成其他的代謝物通過尿樣排出，這和脂溶性的維生素很不同，脂溶性的維生素能在人體中代謝成其他的代謝物通過尿樣等途徑排出體外，而水溶性的維生素

B?,在人體內(nèi)起到一種輔酶的作用，過多的水溶性維生素則可從尿樣中原藥排出。維生素

B?的其他代謝物沒有在尿樣中出現(xiàn)，是舉

例

6

:水溶性維生素B?不被代謝，直接排泄1.

賴谷仙.人尿中維生素A、維生素B<,2>及其代謝物的研究[D].廣東：華南師范大學(xué)，2008.■

大分子藥物(多肽、蛋白、肝素)等很難吸收，多數(shù)注射給藥，不存在吸收環(huán)節(jié)的藥物相互作用；■大分子藥物一般不經(jīng)P450酶代謝，而是經(jīng)受體介導(dǎo)的溶酶體消化過程；■

大分子藥物相互作用多發(fā)生在“干擾溶酶體消化”的環(huán)節(jié)3大分子藥物的代謝和藥物相互作用■

在pH5的環(huán)境中被溶酶體中的酶(脂肪酶、蛋白酶、核酸酶)

“消化”,產(chǎn)物為氨基酸、

脂肪酸、核苷酸，釋放到細(xì)胞外----經(jīng)溶酶體“消化”

:■

受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞；■

與溶酶體融合；單抗/多肽/蛋白質(zhì)、肝素類藥物“溶酶體消化”AutophagyEndoplasmic

reticulumGolgiapparatusAutophagosomeFusionPhagocytoalsExosyestPrimarylysosomeseosomaeEkoshoslsalendosomesuiibodRes溶酶體：細(xì)胞內(nèi)的消化器官酸性水解酶”H

核酸酶蛋白酶脂防酸pH=5

酶磷脂酶硫酸脂碳酸酶H'細(xì)胞質(zhì)溶膠pH=7.2Nat

Rev

Genet.2002

Dec;3(12):954-66.Secondary

PhagosomeEarlyendosomeEnhjbcytosisCellularldebrisLate■達(dá)雷木單抗

daratumumab■伊匹木單抗Ipilimumab■納武利尤單抗

nivolumab■度伐利尤單抗

durvalumab■曲妥珠單抗

trastuzumab■西妥昔單抗

cetuximab■雷莫盧單抗ramucirumab■貝伐單抗

bevacizumab■納武單抗

nivolumab(O藥)■派姆單抗

pembrolizumab(K

藥

)B

LymphocyteCD20'Antigen-