藥理膽堿受體激動藥、抗膽堿酯酶藥

藥理膽堿受體激動藥、抗膽堿酯酶藥第六章膽堿受體激動藥cholinoceptoragonistsandAcetylcholinesterase4/9/202424/9/20243擬膽堿藥

一、膽堿受體激動藥（cholinoceptoragonists）

M、N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿M膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動藥：煙堿二、膽堿酯酶抑制藥（/抗膽堿酯酶藥）

易逆性抗膽堿酯酶藥如：新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥如：有機磷酸酯類

4/9/20244重點：掌握乙酰膽堿的M樣作用及N樣作用毛果蕓香堿的藥理作用和機制、臨床應用4/9/20245

膽堿受體激動藥（cholinoceptoragonists)是一類通過和膽堿受體結合并激動受體，發(fā)揮與遞質ACh相似作用的藥物。4/9/20246一、M、N膽堿受體激動藥

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)[來源]1.內源性：Ach為膽堿能神經遞質。2.人工合成：分子中的季銨基團和酯基是藥物作用的關鍵結構在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定不易透過血腦屏障4/9/20247[乙酰膽堿作用]M樣作用心臟抑制：血管擴張平滑?。褐夤?、胃腸道、膀胱、子宮等平滑肌收縮瞳孔收縮睫狀肌收縮腺體：分泌N樣作用(小、大劑量)神經節(jié)興奮骨骼肌興奮腎上腺髓質分泌腎上腺素中樞作用：中樞中存在膽堿能神經元擬膽堿藥可增進學習、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘4/9/20248A：血管內皮完整B：血管內皮受損乙酰膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于4/9/20249

醋甲膽堿（乙酰甲膽堿）氨甲酰膽堿（卡巴膽堿carbachol)與Ach相似，不易被AchE解，故作用較長。醋甲膽堿主要用于口腔干燥癥氨甲酰膽堿局部滴眼以治療青光眼。

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生物堿類(M受體激動藥)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產生M樣作用。4/9/2024111.對眼睛的作用：有三（1）縮瞳（2）降低眼內壓（3）調節(jié)痙攣4/9/202412(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。4/9/202413(2)降低眼內壓

鞏膜虹膜角膜晶狀體懸韌帶睫狀肌4/9/202414Schelemm管睫狀肌房水的產生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細胞產生小梁網前房角后房角小梁網睫狀肌上皮細胞產生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈4/9/2024154/9/2024164/9/202417(3)調節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節(jié)痙攣。

懸韌帶松弛晶狀體變凸4/9/202418調節(jié)痙攣：懸韌帶松弛，晶狀體突出，調節(jié)于近視，看近物清楚，遠物模糊－－由睫狀肌收縮所致4/9/2024192.對腺體作用可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

4/9/202420青光眼（綠水泛瞳仁）可分為急性和慢性，癥狀？重要致盲疾病。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼）

治療:藥物治療手術治療。4/9/202421視野狹窄4/9/2024222.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒4/9/202423[不良反應]1.眼科局部用藥無明顯不良反應。2.劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂?.滴眼時應壓迫眼內眥，防止藥液吸收產生副作用。4.暗適應困難：需在夜間開車或從事照明不好的危險職業(yè)患者應慎用毒蕈堿4/9/202424小結1．毛果蕓香堿的作用機制：直接興奮MR，產生M樣作用2．毛果蕓香堿對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。4/9/202425二、N膽堿受體激動藥

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。既可興奮神經節(jié)上的N1受體，又可興奮骨骼肌上的N2受體，作用廣泛而復雜。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個致死量的煙堿(20~30mg)。老年癡呆人？4/9/202426新期的明的作用機制，作用特點，臨床應用，毒扁豆堿作用特點。第七章抗AChE藥Anti-AcetylcholinesteraseandCholinesterasereacivators4/9/202427定義：能與AchE結合，使AchE活性受到抑制，從而使Ach堆積或增多，產生擬膽堿作用。（–）Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑4/9/202428膽堿酯酶（CholinesteraseChE）乙酰膽堿酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶

(pseudocholinesterase,BChE)4/9/202429膽堿酯酶真性膽堿酯酶膽堿能神經末梢突觸間隙神經元紅細胞對Ach特異性高假性膽堿酯酶神經膠質細胞血漿，肝、腎、腸對Ach特異性低也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人琥珀膽堿易中毒。4/9/202430①ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結合。②ACh與AchE復合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸，恢復酶活性。11.ppt乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程4/9/202431－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸4/9/202432AchEAch-AchE復合物膽堿乙?；疉chE乙酸Ach4/9/202433易逆性抗AChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥：有機磷酸酯類4/9/202434一、常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine又名普魯斯的明）與Ach結構相似作用特點：對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強,對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。4/9/202435[actionandeffect]1N樣作用：骨骼肌強大興奮作用

N2最強：（-）chE→Ach+N2-R

直接激動N2—R↑運動N釋放Ach2M樣作用①胃腸和膀胱平滑肌收縮→較強②心血管→心率↓③瞳孔↓，眼壓↓，腺體、支氣管→弱4/9/2024364/9/202437[use]1重癥肌無力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射給藥。2術后腹氣脹，尿潴留：（+）平滑肌3陣發(fā)性室上性心動過速：↓心率4非去極化型肌松藥(筒箭毒堿)和阿托品中毒4/9/202438[體內過程]為人工合成品。1.有季胺基團，中樞？對眼睛作用？口服吸收？2.口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。靜脈注射有一定危險性。3.在體內部分被假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。4/9/202439給藥途徑：除嚴重和緊急情況需注射給藥外，一般多采用口服給藥。注意:僅為對癥治療。

過量膽堿能危象（神經肌肉傳導阻滯）

4/9/202440[adversereaction]1M樣癥狀：禁用：機械性腸梗阻，尿路梗阻，支氣管哮喘。2膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內反復給藥，劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力?？捎冒⑼衅方饩葢⒁忤b別用量不足或過量

加依酚氯銨

4/9/202441依酚氯銨特點：抗AchE弱，骨骼肌作用強、快、短用于：診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量4/9/202442毒扁豆堿：（依色林）①水溶液不穩(wěn)定。脂溶性高（叔胺類）②口服，注射→易吸收，透血腦（CNS）,屬中樞性AchE抑制劑③effectanduse類似毛果蕓香堿,作用快、強、久，刺激性強用于:青光眼,

用阿托品對眼調節(jié)麻痹的對抗——加速眼恢復。老年癡呆副作用：收睫狀肌強→痙攣→頭疼，眼痛4/9/202443治療阿爾茲海默病的藥物他克林（tacrine）研究應用早，毒性大，表現(xiàn)為肝損害多奈哌齊耐受性好，副反應少4/9/202444二、難逆性抗膽堿酯酶藥(1)農藥：劇毒：甲拌磷（3911）、對硫磷（1605）、內硫磷（1059）強毒：敵敵畏（DDVP）、低毒：馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲(2)神經毒劑：如沙林、塔朋和梭曼等脂溶性高，易揮發(fā)，有大蒜臭味有機磷酸酯類4/9/202445呼吸系統(tǒng)經口、消化道皮膚、粘膜Point多數(shù)有機磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收4/9/202446[中毒機制]有機磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結合，形成磷酰化膽堿酯酶，使AchE失去活性，體內Ach蓄積過多而引起中毒。

膽堿酯酶的“老化”（aging）:磷?；憠A酯酶的烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶，這種現(xiàn)象稱為“老化”4/9/202447【中毒癥狀】廣泛而多樣，分急性毒性和慢性毒性。1．急性毒性輕度：M中度：M+N重度：M+N+中樞(先興奮后抑制→昏迷、呼吸中樞麻痹）2.慢性中毒：神經衰弱和其他4/9/202448M樣作用癥狀虹膜括約肌、睫狀肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；心動過緩，血壓下降支氣管分泌物增多，支氣管痙攣，呼吸困難，嚴重者肺水腫惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，大小便失禁4/9/202449M＋N樣作用癥狀激動N2受體肌肉震顫，抽搐嚴重者，肌無力甚至呼吸麻痹激動N1受體引起交感神經節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高4/9/202450M＋N＋中樞癥狀對中樞系統(tǒng)先興奮后抑制出現(xiàn)不安，震顫，譫妄，昏迷血管運動中樞抑制，血壓下降呼吸中樞麻痹，致呼吸停止4/9/2024511.清除和避免再吸收毒物毒物:清洗皮膚；洗胃；導瀉，輸液。2.應用特效解毒藥(阿托品、解磷定）（1）必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：一大二干三紅四快五消失（2）必須與膽堿酯酶復活藥合用3對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)【解救原則】4/9/202452三、膽堿酯酶復活藥

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復活性。應用：解救有機磷酸酯類中毒。代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）[使用原則]及早、足量、反復用藥.4/9/202453三、膽堿酯酶復活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟類化合物作用機制：含肟基，對磷原子有極強的親和力[使用原則]及早、足量、反復用藥.4/9/202454碘解磷定解毒作用機制4/9/202455［藥理作用］肌注（碘解磷定只能V注射）1.恢復膽堿酯酶活性：與磷?；疉ChE結合PAM-磷?；疉ChE復合物