肝豆?fàn)詈俗冃訽第1頁
肝豆?fàn)詈俗冃訽第2頁
肝豆?fàn)詈俗冃訽第3頁
肝豆?fàn)詈俗冃訽第4頁
肝豆?fàn)詈俗冃訽第5頁
已閱讀5頁,還剩41頁未讀 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

關(guān)于肝豆?fàn)詈俗冃愿攀?/p>

肝豆?fàn)詈俗冃裕且环N常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。以肝硬化和腦部基底節(jié)變性為主的遺傳性疾病。是由Wilson(1912)首先報(bào)道和描述,故亦稱Wilson病(WD).臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化癥狀、精神癥狀、腎功能損害癥狀及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))。第2頁,共46頁,2024年2月25日,星期天遺傳:常染色體隱性世界范圍發(fā)病率1/10萬-1/3萬人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達(dá)25%~50%P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶

(WD蛋白)3個(gè)功能區(qū)金屬離子結(jié)合區(qū)

ATP酶功能區(qū)跨膜區(qū)WD基因(ATP7B)位于13q14-21多種突變型基因突變位點(diǎn)位于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦\肝\腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅↑病因&發(fā)病機(jī)制第3頁,共46頁,2024年2月25日,星期天循環(huán)中90%的銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合,銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。第4頁,共46頁,2024年2月25日,星期天病因&發(fā)病機(jī)制Cu++白蛋白銅藍(lán)蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍(lán)色Cu++α-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu++肝臟腎臟角膜腦Cu++WD基因13q14-21突變臨床癥狀

P

型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP

酶第5頁,共46頁,2024年2月25日,星期天神經(jīng)元顯著減少\脫失,軸突變性,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵病變累及肝\腦\腎&角膜等細(xì)胞脂肪變性\含銅顆粒增加\線粒體破壞肝細(xì)胞灶性壞死\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)棕黃色細(xì)小銅顆粒沉積肝腦角膜病理第6頁,共46頁,2024年2月25日,星期天病理

由于90%以上的患者血清銅藍(lán)蛋白與銅結(jié)合存在障礙,因而認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。致病因子造成銅藍(lán)蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙,線粒體銅沉積導(dǎo)致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。第7頁,共46頁,2024年2月25日,星期天病理

由于上述諸因素導(dǎo)致血清中過多游離銅大量沉積于肝臟內(nèi),造成小葉性肝硬化。當(dāng)肝細(xì)胞溶酶體無法容納時(shí),銅即通過血液向各個(gè)器官散布和沉積?;坠?jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)無機(jī)銅的毒性特別敏感,大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對(duì)銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對(duì)腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)(Kayser-Fleischerring).與此同時(shí),肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。第8頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

多于青少年期起病,少數(shù)可遲至成年期,發(fā)病年齡3~55歲。初起癥狀42%為肝病表現(xiàn),34%為神經(jīng)系統(tǒng),10%為精神癥狀,12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)癥狀,1%為腎損害表現(xiàn),約25%患者同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。起病多較緩慢,少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病。第9頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒈神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:尾狀核\殼核受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主,表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高,運(yùn)動(dòng)緩慢,面具樣臉,語言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見,常在活動(dòng)時(shí)明顯,嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。第10頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見,嚴(yán)重者面無表情,口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征,有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作小腦受損征:共濟(jì)失調(diào)&語言障礙第11頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒉肝臟癥狀:兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀,成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大,質(zhì)較硬而有觸痛,肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀,脾臟腫大,脾功亢進(jìn),腹水,食管靜脈曲張破裂及肝昏迷等。

第12頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring,K-F環(huán)):角膜邊緣可見寬約2~3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán),用裂隙燈檢查可見細(xì)微的色素顆粒沉積,為本病重要體征。第13頁,共46頁,2024年2月25日,星期天K-F環(huán)第14頁,共46頁,2024年2月25日,星期天年齡為是否出現(xiàn)角膜K-F環(huán)的獨(dú)立相關(guān)因素,一般于7歲之后可見。

角膜K-F環(huán)出現(xiàn)與否與Wilson病的類型有關(guān)。腦型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、腎型83.33%。角膜K-F是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程度并不一致。臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2006,32:8-11第15頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害:

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損,可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。

第16頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血,至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。導(dǎo)致溶血的原因不明,有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血,紅細(xì)胞大量攝取銅,導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷,也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對(duì)細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。

本病所致溶血常是短暫性的和自限性的,常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年,溶血發(fā)生時(shí)常無K-F環(huán)發(fā)生。第17頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)

⒍骨骼及其他疾病:可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬??捎忻撯},骨質(zhì)軟化,佝僂病,自發(fā)性骨折,關(guān)節(jié)下囊腫,骨關(guān)節(jié)痛,分離性骨軟骨炎等表現(xiàn)。7.心臟:可有心律失常,心肌病和植物神經(jīng)功能異常;8.皮膚:色素沉著,尤以面部及雙小腿伸側(cè)明顯;指甲弧呈藍(lán)色,含銅量增加;9.內(nèi)分泌:胰腺受損有胰功能不全和糖尿??;繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化,年青女性有閉經(jīng),男性發(fā)育遲緩,乳房發(fā)育等。

第18頁,共46頁,2024年2月25日,星期天出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病1)其它原因不能解釋的肝臟疾病(如持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高,但無肝臟疾病;不明原因的肝脾大、肝硬化、短暫性黃疸、食管靜脈曲張破裂出血及爆發(fā)性肝衰竭伴或不伴溶血性貧血)2)其它原因不能解釋的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病(如不明原因的錐體外系癥狀,尤其是肢體振顫;發(fā)音含糊不清或聲音低沉、流涎、吞咽困難等,但無第IX、X、XII顱神經(jīng)損害,也無肌無力癥狀。)第19頁,共46頁,2024年2月25日,星期天3)不明原因的步態(tài)不穩(wěn)和(或)動(dòng)作不協(xié)調(diào)。4)精神癥狀伴肝臟病史和(或)肝臟癥狀。5)不明原因的腎小管病變或骨骼病變。6)不明原因反復(fù)出現(xiàn)的溶血性貧血。7)家族中相同或類似患者,特別是先證者的近親,例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病第20頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床分型肝性、腦型、肝腦混合型國內(nèi)指南:1、肝型:(1)持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高(2)急性或慢性肝炎(3)肝硬化(代償或失代償)(4)暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)第21頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床分型2、腦型:1)帕金森綜合癥2)運(yùn)動(dòng)障礙3)口-下頜肌張力障礙4)精神癥狀3、其它類型:腎臟、骨骼和關(guān)節(jié)或溶血性貧血為主4、混合型:以上各型的組合。

第22頁,共46頁,2024年2月25日,星期天臨床分型不僅突出了主要受累器官,更重要的是能夠幫助臨床醫(yī)師選擇恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?。如:肝型?1)(2)(3)亞型如能早期診斷并盡早給予青霉胺或鋅制劑治療,大多預(yù)后良好。暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血),應(yīng)首選肝移植挽救生命,驅(qū)銅以不是首選。但腦型中幾種亞型對(duì)青霉胺療效差異很大。帕金森綜合癥震顫為主,效果良好;肌張力效果欠佳肢體痙攣明顯尤其肢體畸形,應(yīng)用后加重癥狀口-下頜肌張力障礙,應(yīng)慎用或不用青霉胺。其它腎病、骨骼關(guān)節(jié)、溶血為主者均可應(yīng)用。

第23頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查⒈血清銅藍(lán)蛋白:血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。正常人血清銅藍(lán)蛋白值為0.20~0.50g/l。<0.20g/l為異常;<0.08g/l是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘膹?qiáng)有力證據(jù)。

10-20%雜合子也低于正常水平,不過多數(shù)為0.15-0.25g/l,極少<0.20g/l應(yīng)注意血清銅藍(lán)蛋白降低還可見于腎病綜合癥、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合癥、蛋白-熱量不足性營(yíng)養(yǎng)不良等。中華神經(jīng)科雜志,2005,38:57-59.第24頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查⒉人體微量銅測(cè)定:

尿銅:大多數(shù)患者24小時(shí)尿銅含量顯著增加。尿銅的變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo)。正常人尿銅排泄量小于40μg/24小時(shí),未經(jīng)治療患者多為200~400μg/24小時(shí),個(gè)別高達(dá)1200μg/24小時(shí),亦有少數(shù)患者尿銅量正?;蛏愿?。在某些肝臟疾病,如慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性肝硬化等,尿銅量可增高。第25頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查3.肝腎功能:以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸缙诳蔁o肝功能異常。以肝損害為主要表現(xiàn)者,可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常,如血清總蛋白降低、γ-球蛋白增高等;以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

第26頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查4.骨關(guān)節(jié)X線檢查:無論是否有臨床癥狀,約96%患者有骨關(guān)節(jié)X線異常。陽性率比臨床關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率高。最常見受損部位在雙腕關(guān)節(jié)以下,主要表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關(guān)節(jié)周圍或者關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、自發(fā)性骨折等第27頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查5。頭顱CT掃描及核磁共振:早期無特異性表現(xiàn)。CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性低密度;MRI比CT特異性高,表現(xiàn)為豆?fàn)詈?、尾狀核、中腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號(hào)和T2加權(quán)像高信號(hào),或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像高低混雜信號(hào),還有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等。

第28頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查第29頁,共46頁,2024年2月25日,星期天輔助檢查基因診斷限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析微衛(wèi)星標(biāo)記分析半巢式PCR-酶切分析熒光PCR癥狀前診斷可檢出雜合子第30頁,共46頁,2024年2月25日,星期天診斷及鑒別診斷診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn)①肝病史或肝病征/錐體外系體征②血清CP顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條第31頁,共46頁,2024年2月25日,星期天診斷&鑒別診斷

鑒別診斷

肝損害表現(xiàn)應(yīng)與急性\慢性肝炎&肝硬化鑒別神經(jīng)系統(tǒng)異常應(yīng)與以下鑒別:

小舞蹈病青少年起病Huntington病扭轉(zhuǎn)痙攣帕金森病精神病第32頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅飲食:應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物,如堅(jiān)果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類和蜜糖、各種動(dòng)物肝和血等。此外,高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進(jìn)尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克,飲用水應(yīng)軟化。第33頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療2、藥物治療近年來改為以降低身體內(nèi)銅含量為治療目標(biāo)。重視鋅制劑的使用(1)鋅劑:通過競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制銅在腸道吸收,致使糞銅排泄增多。也有報(bào)道鋅可誘發(fā)腸細(xì)胞與肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白,從而減弱游離銅的毒性??诜\劑后,血漿鋅濃度增高,則銅含量可相應(yīng)減少,尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等,藥量以鋅元素計(jì)算,每日給予鋅元素25-200毫克,每天3~4次餐后1h口服最佳。副作用輕,偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。第34頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療驅(qū)銅藥物治療青霉胺(penicillamine)個(gè)體化治療銅螯合劑、清除P型銅首次用藥須青霉素皮試盡早用藥,需終生用藥觀察:血清銅水平及K-F環(huán)成人1~1.5g/d,兒童20mg/kg.d,分3次服第35頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療驅(qū)銅藥物治療D-青霉胺(D-penicillamine)藥理作用不僅在于能絡(luò)合血液及組織中的過量游離銅,并從尿中排出,而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物,從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。成人1~1.5g/d,兒童20mg/kg.d,分3次服。自小劑量開始給藥,檢測(cè)24h銅尿(1次/周),當(dāng)其水平開始下降時(shí),再緩慢增加劑量,防治肝臟等組織中沉積的銅一次性動(dòng)員過多,導(dǎo)致腦組織中銅離子水平暫時(shí)性升高。副作用:少數(shù)患者可有發(fā)熱、藥疹、白細(xì)胞減少、肌無力、震顫等暫時(shí)加重,極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征、視神經(jīng)炎等嚴(yán)重副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)自身免疫病。第36頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療驅(qū)銅藥物治療三乙基四胺(TrietylTetramine)

療效\藥理類似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o

藥源困難,價(jià)格昂貴,副作用小用于青霉胺毒性反應(yīng)患者二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)

含雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合

10%Glucose40ml+1g緩慢i.v,1~2次/d,5~7d

間斷用幾個(gè)療程副作用:牙齦出血&鼻衄等第37頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療驅(qū)銅藥物治療其他銅螯合劑:四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)第38頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療對(duì)癥治療肌強(qiáng)直&震顫:安坦\金剛烷胺,癥狀明顯者用美多芭\息寧精神癥狀:抗精神病藥智力減退:促智藥護(hù)肝治療第39頁,共46頁,2024年2月25日,星期天治療

手術(shù)治療脾切除術(shù)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)→白細(xì)胞&血小板顯著↓者肝移植(國外報(bào)道1年存活率79%)治療無效的嚴(yán)重肝衰竭病例第40頁,共46頁,2024年2月25日,星期天附病歷患者,女,17歲

以“雙手抖動(dòng)2年,行走不穩(wěn)5天”為主訴入院患者于2年前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢抖動(dòng),后逐漸進(jìn)展為雙上肢,活動(dòng)后加劇,未在意。10天前出現(xiàn)雙眼視物重影伴言語不清,5天前出現(xiàn)行走不穩(wěn)走路前傾,到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院MRI:雙側(cè)背側(cè)丘腦,基底節(jié),腦干異常信號(hào)改變,后出現(xiàn)精神異常,四肢不自主運(yùn)動(dòng),煩躁不安,大小便失禁,急來我院就診。

查體:T36.5oC,P78次/分,R19/分,Bp137/69mmHg,神清,皮膚粘膜無黃染,淺表淋巴結(jié)無腫大,心肺檢查無陽性體征,腹平軟,脾肋下4cm可觸及。NE:神清,顱神經(jīng)(-)四肢肌力正常,雙下肢肌張力偏高,左上肢肘以下感覺減退可疑,左下肢膝部以下淺感覺減退,深感覺正常。右下肢病理征可疑陽性,

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論