抗凝與抗血小板治療

關于抗凝與抗血小板治療11.04.202411.04.2024目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024一概述血栓形成有三個主要因素：（1）血管壁改變，如內(nèi)皮細胞損傷、抗栓功能減弱等；（2）血液成分改變，如血小板活化、凝血因子激活及纖維蛋白形成；（3）血流改變，如血流緩慢或停滯。第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【血栓形成相關因素】血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質(zhì)，其功能激活是高凝狀態(tài)的表現(xiàn)。纖溶活性對血栓的結(jié)局起著重要的作用。血流是影響血栓性質(zhì)的主要因素。靜脈血栓/紅色血栓動脈血栓/白色血栓心臟附壁血栓第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【血栓類型與治療選擇】動脈系統(tǒng)血流快，內(nèi)皮細胞損傷后，血小板粘附、聚集形成反映平臺形成動脈血栓抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血流慢，血栓形成對血小板依賴小抗凝治療心臟腔內(nèi)血流沖刷力介于動靜脈之間，依賴程度亦然，更傾向于靜脈抗凝為主第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥物類型】1.抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.抗血小板藥 （1）抑制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥：阿司匹林

TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥：奧扎格雷磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達莫（2）阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班、水蛭素（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥：替羅非班第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【抗凝治療】以抗凝血藥物通過干擾機體的生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的治療手段。臨床上應用于防止血栓形成和已形成血栓的進一步發(fā)展。第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【抗凝系統(tǒng)】血漿中抗凝物質(zhì)包括抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）抗凝蛋白質(zhì)（蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路抑制劑等）AT-III是血漿中最重要的抗凝物質(zhì)主要由肝臟合成絲氨酸蛋白酶的抑制劑：所含精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，結(jié)合后使之失活，產(chǎn)生抗凝作用。第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20242.1肝素（heparin）肝素是直接抗凝血藥物體內(nèi)、體外均具有強大抗凝作用作用迅速：靜注后立即起效，延長凝血酶原時間抗凝機制由AT-III介導第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】

肝素的抗凝作用主要依賴于AT-Ⅲ）肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合，使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，抑制其作用抗凝作用外，肝素還具有：①抗動脈粥樣硬化作用：調(diào)血脂作用（促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL）；抑制血管平滑肌細胞增生，抗血管內(nèi)膜增生作用②抗炎作用③抗血小板聚集：抑制凝血酶（誘導血小板聚集）第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20242.2低分子量肝素（LMWH）1970s發(fā)展的新型抗凝血藥物LMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時結(jié)合形成復合物（Ⅹa相對特異性）常用制劑依諾肝素（enoxaparin克賽）

達肝素/替地肝素…第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20242.3香豆素類（coumarins）

含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)口服抗凝血藥常用制劑華法林（warfarin）最常用長效抗凝藥醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）雙香豆素（dicoumarol）第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】抗凝作用間接：香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K循環(huán)長效：t1/2分別為6、20~30、45~72和>60小時?？诜A法林后至少需要36~48小時才能表現(xiàn)出抗凝作用；停藥后,各凝血因子的合成也需一段時間,因此凝血功能也需多日后逐漸恢復。抗血小板聚集作用維生素K循環(huán)與香豆素類第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【肝素與香豆素類比較】第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【血小板功能】基本生理功能：黏附、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP、5-HT等）血小板內(nèi)游離的花生四烯酸（AA）經(jīng)環(huán)氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下進一步生成TXA2（目前已知最強的血管收縮劑和血小板聚集劑之一）。在血管內(nèi)皮細胞等部位AA經(jīng)COX和前列環(huán)素（PGI2）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的抑制劑）。第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【PGI2與TXA2

】PGI2能激活腺苷酸環(huán)化酶，迅速增加血小板內(nèi)cAMP濃度，降低血小板的敏感性。ADP、TXA2、腎上腺素和凝血酶等可使cAMP水平降低而誘導血小板的聚集PGI2是TXA2生理對抗劑第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【抗血小板治療】以抗血小板藥物抑制血小板黏附、聚集以及釋放等。根據(jù)作用機制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物②阻礙ADP介導的血小板活化的藥物③凝血酶抑制藥④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20243.1抑制血小板代謝的藥物第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】

3.1.1環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林（Aspirin）對血小板和血管內(nèi)皮中COX均有抑制作用可使TXA2合成減少血小板中COX對阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮中的COX防治血栓形成應當使用小劑量，每日口服50～75mg（300mg以下）小劑量主要抑制血小板中的COX而使TXA2合成減少大劑量則同時抑制TXA2和PGI2合成第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】3.1.2TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻 斷藥利多格雷（ridogrel）&奧扎格雷（ozagrel）

強大的TXA2合酶抑制藥，并具中度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動脈血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】3.1.3磷酸二酯酶（PDE）抑制藥雙嘧達莫（dipyridamole）①抑制PDE活性，增加細胞內(nèi)cAMP含量。②激活腺苷活性，引起腺苷酸環(huán)化酶激活，使cAMP增多。③增強PGI2活性，促進血管內(nèi)皮細胞PGI2生成。第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20243.2阻礙ADP介導的血小板

活化的藥物第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應。②抑制ADP誘導的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復合物與纖維酶原結(jié)合位點的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。氯吡格雷（clopidogrel）噻氯匹定的乙酸衍生物，比噻氯匹定的抗血小板活性高６倍

第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20243.3凝血酶抑制藥第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】凝血酶是最強的血小板激活劑。根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結(jié)合。②陰離子外位點凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點或陰離子外位點與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】阿加曲班(argatroban)阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結(jié)合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纖維蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，從而抑制血栓形成。特異性抗凝血酶第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.20243.4血小板膜

糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【藥理作用】GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阻礙血小板與配體結(jié)合，通過抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用，其抗血小板作用更徹底。阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體非肽類GPⅡb/IIIa受體拮抗藥替羅非班（tirofiban）國內(nèi)目前唯一一個可以應用于臨床的GPI1b／ma受體拮抗劑口服制劑（珍米羅非班、夫雷非班及西拉非班等）。用于AMI、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術后再梗死等。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024目錄一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑具有較阿司匹林強的優(yōu)點，目前臨床應用的為注射劑。口服的GPI1b／ma受體拮抗劑珍米洛非班(Xemilofiban)等的試驗結(jié)果令人失望．EXCITE試驗中7232例冠脈介人手術患者30d和6m主要終點(死亡、心肌梗死和急診血運重建)無差別今后將通過基礎和臨床研究尋找安全有效的口服用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑。【GPIIb/IIIa受體阻斷劑】第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【凝血酶抑制劑】凝血酶在血栓形成的調(diào)節(jié)中起主要作用。抗血栓藥的研究可針對以下幾個方面：（1）抗凝血酶活性（2）凝血酶受體拮抗藥（3）抑制凝血酶生成藥第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11.04.2024【ACT試驗】自身性血栓與接觸性血栓自身性血栓形成觸發(fā)點均來自內(nèi)皮損傷后III因子暴露，與循環(huán)中的VIIa因子結(jié)合形成VIIa因子復合物，激活凝血系統(tǒng)接觸性血栓從XII因子激活開始，不參與生理性止血。ACT活化凝血時間在含有白陶土（異物）的試管內(nèi)新鮮血液的凝固時間模擬接觸性凝血第36頁,共40頁，2024年2月25日，星