金少鴻-我國藥品質(zhì)量分析研究的實踐和進展

我國藥品質(zhì)量分析研究的

實踐和進展金少鴻中國藥品生物制品檢定所1精品醫(yī)學ppt一、藥品質(zhì)量分析的歷史回顧二、藥品質(zhì)量分析研究的現(xiàn)狀三、藥品質(zhì)量分析研究的展望2精品醫(yī)學ppt1、當前我國常用藥品的特點化學藥：90％以上系仿制，但僅仿標準不仿品種中藥：具我國特色，注射劑更是我國獨創(chuàng)，但先天研究不足，質(zhì)量標準難以全面控制藥品安全性一、藥品質(zhì)量分析的歷史回顧3精品醫(yī)學ppt

質(zhì)量是檢驗出來（QbT)質(zhì)量是生產(chǎn)出來（QbP）質(zhì)量是設計出來（QbD）2、當前我國藥品質(zhì)量觀點的變遷：4精品醫(yī)學ppt3、藥品質(zhì)量分析的分類常規(guī)分析－－按質(zhì)量標準檢驗，分析研究分析－－按ICH要求對新研制的藥品進行穩(wěn)定性、雜質(zhì)、檢驗方法學和制定質(zhì)量標準的分析研究有因分析－－因藥品突發(fā)不良事件，ADR報告，臨床療效差異，患者投訴或群眾舉報，有目標地抽樣，進行分析研究評價分析－－因藥品招投標、單獨定價、再評價，藥品質(zhì)量抽驗的需要對市場流通的藥品進行隨機抽樣，分析研究5精品醫(yī)學ppt常規(guī)分析－－出廠檢驗，產(chǎn)品放行研究分析－－新藥申報，制定標準有因分析－－尋找原因，消除隱患評價分析－－對合格的產(chǎn)品評選出質(zhì)量更優(yōu)的品牌；發(fā)現(xiàn)合格的產(chǎn)品可能存在的質(zhì)量隱患；發(fā)現(xiàn)利用質(zhì)量標準的局限性故意偷工減料甚至非法添加的違法行為。－－優(yōu)勝劣汰，提高質(zhì)量，保障安全4、藥品質(zhì)量分析的目的6精品醫(yī)學ppt

上世紀80年代前：各級藥檢測機構(gòu)主要進行藥品的常規(guī)分析80年代后：隨著新藥申報的統(tǒng)一要求，藥品研發(fā)、生產(chǎn)和檢驗部門開始進行藥品研究分析本世紀初：突發(fā)藥品不良事件頻發(fā)，藥品有因分析的艱難性和時效性對藥品分析提出了新的課題－－齊二藥，欣弗，甲氨蝶呤，肝素鈉……2008年以后：國家對藥品評價性抽驗進行重大改革，開拓了藥品評價分析的新階段

5、藥品質(zhì)量分析的歷程7精品醫(yī)學ppt自2008年全國開展藥品評價性分析以來，各級藥檢機構(gòu)通過對近200種藥品不同生產(chǎn)廠家的數(shù)十至數(shù)百批市場流通的樣品，進行全方位的檢驗，深入的分析研究，獲得了令人矚目的成果二、藥品質(zhì)量分析研究的現(xiàn)狀8精品醫(yī)學ppt1、提出了質(zhì)量標準必須提高顛茄片:現(xiàn)行標準僅收載鑒別項，無含量測定項，為非法添加阿托品造成可乘之機清開靈注射液：處方中含有動物性原料，成品中存在易引發(fā)嚴重不良反應的高分子雜質(zhì)與不溶性物質(zhì)的可能性，但在現(xiàn)行標準中沒有設置這些重要的安全性指標左氧氟沙星制劑：因成鹽的方法不同，有鹽酸、乳酸、甲磺酸左氧氟沙星等十個制劑55個不同質(zhì)量標準；注射用阿奇霉素：成鹽工藝達17種，共有13個不同標準；

由此造成市場上同品種、同規(guī)格但不同質(zhì)量的客觀事實9精品醫(yī)學ppt2、指出了檢測方法必須修訂復方甘草口服溶液：TLC鑒別采用53％的I類溶劑“苯”格列吡嗪片：化學鑒別采用2,4-二硝基氟苯為顯色劑，既毒又險阿司匹林腸溶片：游離水楊酸檢查項采用的是目視比色法，含量測定采用的容量法和紫外分光光度法,受輔料干擾，不能準確評價阿司匹林腸溶片的質(zhì)量香丹、刺五加、脈絡寧等中藥注射液：蛋白質(zhì)檢查采用磺基水楊酸沉淀法,靈敏度太低（0.25mg/mlBSA)，而鞣酸與注射劑中常用的助溶劑-吐溫80能產(chǎn)生乳白色沉淀，干擾結(jié)果判斷10精品醫(yī)學ppt

3、發(fā)現(xiàn)了生產(chǎn)工藝必須改進鹽酸左氧氟沙星注射液、黃芪注射液、茵梔黃注射液：無菌不符合規(guī)定紅花注射液、舒血寧注射液：熱原不符合規(guī)定頭孢拉定膠囊：制粒工藝產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)聚合物含量高于直接粉末分裝工藝的產(chǎn)品清開靈注射液、香丹注射液：存在分子量大于10000的高分子物質(zhì)洛伐他汀、西咪替丁、尼群地平、阿司匹林腸溶片等口服制劑的溶出度與同類參比制劑不一致，不同批號之間，同一批號不同片（粒）間,溶出曲線離散性都較大11精品醫(yī)學ppt不同企業(yè)西咪替丁片的溶出曲線圖同一批阿司匹林腸溶片6片的溶出曲線圖12精品醫(yī)學ppt中藥注射劑的外觀、可見異物、不溶性微粒13精品醫(yī)學ppt部分中藥口服制劑：農(nóng)藥殘留和重金屬超標

大活絡丸：鉛、砷、汞超標，鉛最高含量為661.5mg/kg，為限量規(guī)定的132倍，砷最高含量為951mg/kg，為限量規(guī)定的476倍，汞最高含量為426.7mg/kg，為限量規(guī)定的2133倍

三七膠囊：重金屬鎘超限；農(nóng)藥五氯硝基苯、甲基五氯苯硫醚殘留量超標

14精品醫(yī)學ppt4、提示了包裝材料必須重視頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉的澄清度與藥用鹵化丁基橡膠塞成分：凡士林或石蠟類潤滑劑以及表面的硅油有相關(guān)性15精品醫(yī)學ppt西咪替丁片、膠囊的包裝主要采用高密度聚乙烯瓶，按國家藥品包裝容器標準進行檢驗，發(fā)現(xiàn)：紅外光譜顯示有聚丙烯、聚乙烯等混合料；密度、熾灼殘渣項不符合規(guī)定；相容性試驗顯示不符合規(guī)定的塑料瓶阻濕防潮性能極差十滴水：十滴水的包裝分為塑料瓶和玻璃瓶兩種，而乙醇、樟腦、桉油精不符合規(guī)定的包裝均為塑料瓶，表明生產(chǎn)企業(yè)未對包裝材質(zhì)進行嚴格篩選16精品醫(yī)學ppt異丙托溴銨氣霧劑：新增的4個雜質(zhì)由藥液和氣霧閥反應產(chǎn)生，致使有關(guān)物質(zhì)嚴重超標，吸入后對人體健康造成潛在的危害內(nèi)容物藥液空白包材17精品醫(yī)學ppt5、揭示了企業(yè)誠信必須加強非法添加：顛茄片：阿托品接骨七厘散：蘇丹紅Ⅳ

感冒清熱顆粒、板藍根顆粒：對乙酰氨基酚違規(guī)替代：三七制劑：用三七莖葉替代三七主根大活絡丸：用人工牛黃替代天然牛黃或培植牛黃維C銀翹片：用薄荷腦代替薄荷油投料牛黃解毒片等含大黃制劑：以土大黃代替大黃黃連上清片，用小檗堿替代黃連、黃柏投料

維生素B2制劑：使用核黃素磷酸鈉替代維生素B2

（核黃素）

18精品醫(yī)學ppt偷工減料：

注射用鹽酸左氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星片、雙氯芬酸制劑（雙氯芬酸鈉腸溶片、雙氯芬酸鉀片）、乙酰氨基酚片、安乃近片、頭孢氨芐片、丹參舒心膠囊、復方丹參片、三七膠囊、養(yǎng)血安神片、護肝片、維C銀翹片、十滴水、一清顆粒、石斛夜光丸：低限投料；使用劣質(zhì)藥材，以次充好投料；用未提取用生藥粉直接投料；未完全按中藥處方投料19精品醫(yī)學ppt三、藥品質(zhì)量分析研究的展望藥品質(zhì)量分析與藥品質(zhì)量標準提高相結(jié)合

重點品種：高風險注射劑中藥注射劑多組分生化類藥品注射劑

重點項目：致敏原的控制建立專屬、靈敏、可控的指標和方法相關(guān)組分的控制處方中的成分有關(guān)物質(zhì)的檢查

20精品醫(yī)學ppt

無菌試驗：對無菌檢查為陽性的結(jié)果應有判斷能力不是本檢測實驗室污染的環(huán)境菌；對陽性管進行增菌和純培養(yǎng)；對檢出的陽性菌進行形態(tài)、生化鑒定確定其可能的類別、種屬；對同品種，同一廠的中藥注射劑的無菌檢查結(jié)果進行綜合分析、評價，研究此染菌現(xiàn)象有無品種指向性，和藥廠指向性，以能幫助企業(yè)改進工藝，消除安全隱患。

藥品質(zhì)量分析與藥品檢測技術(shù)研究相結(jié)合21精品醫(yī)學ppt藥品質(zhì)量分析與藥品生產(chǎn)過程控制相結(jié)合

含藥大輸液的穩(wěn)定性藥品成品質(zhì)量與功能性輔料的相關(guān)性藥品成品質(zhì)量與包裝材料的相容性

22精品醫(yī)學ppt分析研究臨床上報道較多的ADR品種，與具體品種和生產(chǎn)廠家相聯(lián)系，開展相應分析研究。例：克林霉素注射劑病例報告中，急性腎功能損害和血尿的問題相當突出。數(shù)據(jù)庫病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿、腎功能損害的報告數(shù)量及占各自報告總數(shù)的比例存在顯著差異。藥品質(zhì)量分析與藥品不良反應監(jiān)測相結(jié)合

23精品醫(yī)學ppt克林霉素注射液

品種（僅統(tǒng)計明確表示鹽類的報告）急性腎衰/腎功能損害（例）血尿（例）急性腎衰/腎功能損害+血尿（例）鹽酸克林霉素（344例）

484819克林霉素磷酸酯（339例）159324精品醫(yī)學ppt克林霉素克林霉素既可供口服，也可注射，國際上

口服制劑：鹽酸克林霉素和

克林霉素磷酸酯

注射劑：克林霉素磷酸酯

中國注射劑和：鹽酸克林霉素口服制劑：和克林霉素磷酸酯

25精品醫(yī)學ppt克林霉素

通過對上市后鹽酸克林霉素注射劑與克林霉素磷酸酯注射劑引起急性腎功能損害和血尿ADR的對比分析，發(fā)現(xiàn)鹽酸克林霉素注射劑的腎毒性顯著大于克林霉素磷酸酯，此風險信號表明應開展鹽酸克林霉素注射劑的再評價和風險評估，以考慮其是否繼續(xù)存在的必要性26精品醫(yī)學ppt藥品質(zhì)量分析與藥品市場監(jiān)督檢查相結(jié)合

建立近紅外、拉曼光譜標準定性、定量模型數(shù)據(jù)庫，簡易、快速HPLC現(xiàn)場檢測方法庫

建立中成藥中非法添加具有壯陽、減肥、降糖、降壓、安神、鎮(zhèn)痛等藥理作用的化學藥品的快速篩查方法和LC－MS庫27精品醫(yī)學ppt藥品質(zhì)量分析與藥品上市后再評價相結(jié)合

不同成鹽形式（不同酸根）

相同給藥途徑：不同劑型（膠囊、片劑、混懸劑…）

針對有效性、安全性考察穩(wěn)定性，雜質(zhì)譜、水分、晶型、粒度分別，溶解性、溶出度、功能性輔料、包裝材料等指標

28精品醫(yī)學ppt藥品質(zhì)量分析與藥品定價招標采購相結(jié)合

注射劑：

與原研廠的產(chǎn)品進行純度、水分、雜質(zhì)譜、晶型、粒度，溶解能力，不溶性微粒、包裝材料相容性等項目的考察比較

固體口服制劑：

與原研廠的產(chǎn)品進行在不同溶出條件下溶出曲線、含量均勻度、雜質(zhì)譜、包裝材料相容性等項目的考察比較29精品醫(yī)學ppt藥品質(zhì)量分析與藥品檢驗人員培養(yǎng)相結(jié)合

每年組織召開一次“藥品質(zhì)量分析研究論壇”，把“論壇”打造為