腹腔熱灌注新進展講解培訓課件

腹腔熱灌注新進展講解研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究42腹腔熱灌注新進展講解研究背景1疾病腹腔轉(zhuǎn)移率5年生存率胃癌60％＜20％結(jié)直腸癌40％＜44％卵巢癌70％＜30％腹膜假性黏液瘤95％＜50％膽管癌70%＜10%胰腺癌80%＜5%常見腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率3腹腔熱灌注新進展講解研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水早、多、重、差！4腹腔熱灌注新進展講解研究背景1侵犯漿膜+手術(shù)創(chuàng)傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術(shù)中出血腹腔內(nèi)游離癌栓纖維包裹炎癥細胞滲透生長因子激發(fā)腫瘤種植胃癌種植機制5腹腔熱灌注新進展講解研究背景16腹腔熱灌注新進展講解研究背景17腹腔熱灌注新進展講解研究背景1

種子-土壤學說癌細胞脫落

形成適合癌細胞種植的

“土壤環(huán)境”血凝塊血液殘留物種子

創(chuàng)面愈合術(shù)后機體免疫力降低腹膜損傷間皮組織裸露纖維素沉著生長因子炎性細胞8腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究49腹腔熱灌注新進展講解概念：將含有化療藥物的灌注液經(jīng)過精確控溫，恒溫

充盈腹腔并循環(huán)灌注一定時間。目的：用于容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結(jié)節(jié)，預防和治療腹膜種植轉(zhuǎn)移。HyperthermicIntraperitonealChemotherapyHIPEC理論基礎(chǔ)210腹腔熱灌注新進展講解精準控溫：測溫精度：±0.1℃，控溫精度：±0.1℃，

流量精度：400-600ml±5%。精準定位：內(nèi)交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔，不留治療盲區(qū)，發(fā)揮HIPEC的最佳效果。精準清除：超微過濾精度：15-20μm，容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結(jié)節(jié)。三大理念理論基礎(chǔ)211腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司手術(shù)放療化療生物治療熱療五大治療方式理論基礎(chǔ)212腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)213腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2

細胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和

M期腫瘤細胞組織水平：

干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞缺氧/酸中毒/營養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細胞

分子水平：

癌細胞膜上的蛋白質(zhì)變性使得多分子復合物如受體、轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)干擾蛋白質(zhì)的合成上調(diào)E-Cad、gamma-cat的表達,下調(diào)beta-cat的表達下調(diào)P53、Bcl-2的表達；上調(diào)Bax的表達HIPEC機理-114腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2HIPEC機理-2腹腔內(nèi)抗癌藥物的濃度數(shù)倍甚至上百倍于體循環(huán)濃度，可直接殺滅癌細胞和微小病灶，并減少或避免毒副作用。

溫熱可提高腫瘤細胞對某些化療藥的敏感性，由此產(chǎn)生的效果不是單純的累加作用而是倍增關(guān)系。在43℃條件下腫瘤細胞對MMC

的攝取量可增加至78%，藥物的細胞毒作用從30%提高到50%左右。15腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2

在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進行HIPEC，癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：協(xié)同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．（1+1>2）熱化療增敏-116腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內(nèi)，提高化療藥物的穿透力，進入腫瘤深部；對順鉑的藥代動力學研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5h達到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內(nèi)。熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以800～1200mg/m2進行HIPEC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．17腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2CDDP和PTX按100mg/m2和175mg/m2劑量，根據(jù)體表面積計算實際劑量。入體溫度在43℃到48℃之間，使腹腔溫度達到41–43℃。HIPEC進行90分鐘。藥代動力學-118腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2藥代動力學-2CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為24.8±10.4μg/ml和69.8±14.3μg/ml；血漿中的平均最大藥物濃度分別是1.87±0.4μg/ml和0.055±0.009μg/ml。灌注結(jié)束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是23.3±8.0μg/g和30.1±18.3μg/g。質(zhì)譜成像測定PTX滲透19腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2腹膜-血漿屏障

腹膜-血漿屏障可以調(diào)節(jié)化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。Levi-Polyachenko:TheOpenNanomedicineJournal,2011,3,24-3720腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司理論基礎(chǔ)2HIPEC可有效清除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術(shù)后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術(shù)后生存率比較：

對照組HIPEC組5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGC

對照組HIPEC組5年生存率:47.4%52.6%KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.21腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預防性治療。HIPEC指征廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司22腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶應(yīng)盡量切除受累腹膜，減小腫瘤負荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司23腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2

降低73%胃癌肝轉(zhuǎn)移（OR=0.27,P<0.01）廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療的系統(tǒng)綜述和meta分析24腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司熱灌注化療效果-1理論基礎(chǔ)2肝膽系腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移

四次熱灌注后直腸癌術(shù)后四年肺轉(zhuǎn)移

胸腔熱灌注一次4天后25腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司熱灌注化療效果-2理論基礎(chǔ)2胃癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS+HIPEC療效腹膜轉(zhuǎn)移癌四次治療一周后26腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)245℃-90’嚴重熱損傷

安全性動物實驗

崔書中等.中國比較醫(yī)學雜志.2009;19（10）:27-31

45℃-90’嚴重熱損傷

43℃-90’無粘連44℃-90’輕度粘連27腹腔熱灌注新進展講解測溫位置差異

國外：測溫點位于腹腔內(nèi)優(yōu)點：直接監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度缺點：為了追求41-43℃的平均溫度，入體溫度有時可高達48甚至50℃！國內(nèi)：

測溫點在入體前和出體后優(yōu)點：腹腔內(nèi)任何時段溫度都不會超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點：治療溫度相對較低（治療有效）思考：為什么國外報道并發(fā)癥高達27-56%，美國死亡率0-11%？而國內(nèi)六萬余例次治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥？28腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2HIPEC的安全性

結(jié)果：對各重要生命體征無明顯影響，臨床應(yīng)用安全可靠！29腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2安全有效最大化

主動性自動降溫系統(tǒng)測溫精度：±0.1℃控溫精度：±0.1℃超微過濾系統(tǒng)有效清除游離癌細胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng)30腹腔熱灌注新進展講解Gomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher：原發(fā)腫瘤切除后，24小時內(nèi)殘留癌細胞增殖動力學發(fā)生變化，由G0期進入S期。

首先徹底減瘤，抓住腫瘤對藥物最敏感的機會，爭取術(shù)后三天內(nèi)開始化療。NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組理論基礎(chǔ)231腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2熱耐受與熱休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.再次受熱時，生物對熱所產(chǎn)生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)：當機體暴露于高溫時，激發(fā)合成熱休克蛋白自我保護，可提高細胞的應(yīng)激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時間：受熱1小時內(nèi)，24-72小時降解。24小時降解80%，治療間隔時間＞24小時。32腹腔熱灌注新進展講解理論基礎(chǔ)2腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖類抗原125（CA125）糖類抗原19-9（CA19-9）糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術(shù)前后、HIPEC后檢測，對比腫瘤標記物變化33腹腔熱灌注新進展講解廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司理論基礎(chǔ)21、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家的72位專家對“結(jié)腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC

3、2011年，PaulH.Sugarbaker發(fā)表文獻：腹膜表面腫瘤管理新標準2、2006年，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了阿姆斯特丹經(jīng)驗：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌國際協(xié)作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結(jié)直腸癌的治療5、2015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發(fā)表了治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的專家共識

2016年，多位專家共同發(fā)表HIPEC專家共識2016版6、國家衛(wèi)計委醫(yī)政司在“胃癌根治手術(shù)臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入專家共識34腹腔熱灌注新進展講解癌細胞根治理論基礎(chǔ)2腫瘤根治術(shù)：對原發(fā)灶連同其區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除。組織學根治。細胞減滅術(shù)(CRS,CytoreductiveSurgery)：完整的細胞減滅術(shù)要求達到CC-0或CC-1切除。

組織學根治。癌細胞根治術(shù)：在根治術(shù)或細胞減滅術(shù)基礎(chǔ)上，應(yīng)用HIPEC

清除游離癌細胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。細胞學根治。35腹腔熱灌注新進展講解腹膜癌指數(shù)（PCI）理論基礎(chǔ)236腹腔熱灌注新進展講解研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3質(zhì)量控制4研究背景1理論基礎(chǔ)2臨床應(yīng)用3臨床研究437腹腔熱灌注新進展講解治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預防性治療。HIPEC指征臨床應(yīng)用338腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用339腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用340腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3適應(yīng)癥

胃腸外科：胃癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等；肝膽胰外科：膽管癌、肝癌腹膜轉(zhuǎn)移、肝癌破裂、胰腺癌等；婦科：卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等；胸外科：惡性胸水、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移剝脫術(shù)后、間皮瘤、黑色素瘤、淋巴結(jié)清掃破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。41腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3禁忌癥

腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量<1000ml；有明顯腎功能不全者；嚴重心血管系統(tǒng)病變、生命征不穩(wěn)定患者；晚期惡性腫瘤預計生存期不超過兩個月者；腸梗阻患者；高熱患者等。42腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3灌注方法

1、術(shù)中開放式灌注：優(yōu)點：加熱均勻，不會堵管缺點：不易保溫，操作復雜2、手術(shù)或腹腔鏡后閉合式灌注：優(yōu)點：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻，無化療藥物暴露風險，可多次灌注缺點：容易堵管，規(guī)范操作基本都可解決。3、穿刺或小切口置管灌注：適合惡性胸、腹水患者。43腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3置管方法

1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側(cè)盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創(chuàng)面，引流管末端越過創(chuàng)面；6、同色為一組做出水或入水。①②③④44腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3臨床應(yīng)用3治療參數(shù)胸腔灌注（HITHOC）：

45-48℃，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）：43℃，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）：45℃，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。45腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3臨床應(yīng)用3確保療效三要素完整的減滅：細胞減滅達CC-0或CC-1切除；通暢的循環(huán)：溫度均勻、充分吸收熱量；適當?shù)幕煟撼浞掷脽嵩雒艉蛥f(xié)同作用。46腹腔熱灌注新進展講解灌注前準備

1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監(jiān)測；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。一般給非那根

50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導尿管。臨床應(yīng)用3臨床應(yīng)用347腹腔熱灌注新進展講解用藥原則1、參考靜脈化療：按體表面積計算一次給藥量；

2、順鉑使用必須水化；

（單次劑量不超過100mg）；3、不推薦單藥，建議聯(lián)合化療，并按化療藥物作用性質(zhì)依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！臨床應(yīng)用348腹腔熱灌注新進展講解灌注液選擇臨床應(yīng)用31、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液；腹水可直接參與循環(huán)，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。注意監(jiān)測血糖變化！50腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用3臨床應(yīng)用3堵管處理1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀態(tài)即出現(xiàn)腹痛、腹脹。給予鎮(zhèn)靜、止痛藥物，并耐心與患者溝通配合治療，使腹腔灌注量至少在

2000ml以上；2、凝血塊、壞死組織堵塞：反復擠壓引流管或測溫

管處，利用負壓將堵塞物沖出；3、纖維蛋白凝結(jié)：一般會形成長條索狀物漂浮于引

流管內(nèi)。消毒后，將引流管拔出至引流管側(cè)孔處，

再還納腹腔。重復一兩次后，基本都可以解決。51腹腔熱灌注新進展講解常見并發(fā)癥

臨床應(yīng)用3低蛋白血癥：首次HIPEC治療因腹膜通透性增加，會丟失多量的蛋白。應(yīng)加強營養(yǎng)支持。水電解質(zhì)平衡失調(diào)：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1℃，排汗較多。注意補充液體和電解質(zhì)。一般比正常補液增加500-1000ml。52腹腔熱灌注新進展講解吻合口與HIPEC臨床應(yīng)用3吻合口瘺：多因吻合不嚴密、局部供血不良、吻合口有張力或應(yīng)用吻合器失誤等所致，早期瘺概率1-5%。即使在治療技術(shù)及理念都屬于頂尖的醫(yī)療中心，吻合口瘺的發(fā)生也不可避免地保持在一定比例。大量臨床數(shù)據(jù)表明：HIPEC不增加吻合口瘺的幾率。建議：

1、吻合前抗生素液灌洗腸道；2、持續(xù)胃腸減壓；

3、HIPEC后放完灌注液，避免化療藥物浸泡吻合口；

4、經(jīng)引流管灌入生理鹽水再次沖洗腹腔；

5、有結(jié)直腸吻合口的患者不超過三次，首次灌注后觀察三天。53腹腔熱灌注新進展講解質(zhì)量控制控制對象：時間-溫度曲線，主要監(jiān)測出體溫度。質(zhì)量特性值：出體溫度控制在39.5-41℃之間。臨床應(yīng)用354腹腔熱灌注新進展講解質(zhì)量控制臨床應(yīng)用355腹腔熱灌注新進展講解臨床應(yīng)用-典型病例膽囊癌伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移2015年1月膽囊及鄰近膽囊床肝組織切除+腹腔各轉(zhuǎn)移灶活檢術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移并融合成團，大網(wǎng)膜、腸系膜多