Toll樣受體家族與高脂血癥和胰島素抵抗的相關(guān)性研究

Toll樣受體家族與高脂血癥和胰島素抵抗的相關(guān)性研究1.本文概述隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快和飲食習(xí)慣的改變，高脂血癥和胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著人們的健康。而在這Toll樣受體（Tolllikereceptors，TLRs）家族作為一種重要的模式識(shí)別受體，在機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，TLRs家族不僅與感染性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且在非感染性疾病，如高脂血癥和胰島素抵抗等代謝性疾病中也扮演著重要角色。深入探討TLRs家族與高脂血癥和胰島素抵抗之間的相關(guān)性，對(duì)于揭示這些代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制和尋找新的治療策略具有重要意義。2.樣受體家族概述Toll樣受體（Tolllikereceptors,TLRs）是一類在進(jìn)化上高度保守的模式識(shí)別受體，它們主要表達(dá)在免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上，但也在非免疫細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中有表達(dá)。TLRs能夠識(shí)別多種微生物成分，包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)的病原體相關(guān)分子模式（PathogenAssociatedMolecularPatterns,PAMPs），以及機(jī)體的損傷相關(guān)分子模式（DamageAssociatedMolecularPatterns,DAMPs）。TLR家族由多個(gè)成員組成，人類中已發(fā)現(xiàn)的TLRs有10余種，它們具有相似的結(jié)構(gòu)特征，包括胞外富含亮氨酸的重復(fù)序列（LeucineRichRepeats,LRRs）、跨膜區(qū)和胞內(nèi)的Toll白介素1受體（TollIL1Receptor,TIR）結(jié)構(gòu)域。LRRs負(fù)責(zé)識(shí)別配體，而TIR結(jié)構(gòu)域則負(fù)責(zé)招募并激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如髓樣分化因子88（MyD88）和TRIF（TIRdomaincontainingadapterinducingIFN）。在生理狀態(tài)下，TLRs通過(guò)識(shí)別微生物產(chǎn)物，啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)，對(duì)抗外來(lái)病原體。近年來(lái)的研究表明，TLRs也參與了多種代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括高脂血癥和胰島素抵抗。高脂血癥時(shí)，血液中的脂質(zhì)成分可作為DAMPs，激活TLRs，進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化等病變。同樣，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，脂肪細(xì)胞釋放的游離脂肪酸和其他代謝產(chǎn)物可作為T(mén)LRs的配體，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重胰島素抵抗和2型糖尿病的進(jìn)程。TLRs不僅是機(jī)體防御外來(lái)病原體的重要工具，同時(shí)也是連接先天免疫與代謝性疾病的關(guān)鍵橋梁。深入研究TLRs在高脂血癥和胰島素抵抗中的作用機(jī)制，有望為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。3.高脂血癥和胰島素抵抗的病理生理機(jī)制高脂血癥和胰島素抵抗是現(xiàn)代生活方式疾病中的兩大重要病理生理狀態(tài)，二者之間存在著密切的關(guān)聯(lián)。高脂血癥主要指的是血液中脂質(zhì)水平異常升高，尤其是總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）的升高，而高密度脂蛋白（HDL）的降低。胰島素抵抗則是指胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面的效能降低，這通常與2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病有關(guān)。在病理生理機(jī)制上，高脂血癥和胰島素抵抗往往相互影響，共同加劇心血管疾病、糖尿病和肥胖等疾病的進(jìn)展。一方面，高脂血癥可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。例如，過(guò)量的脂質(zhì)攝入和積累可以激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而干擾胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。同時(shí)，高脂血癥還可能通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的功能和分化，促進(jìn)脂肪組織的胰島素抵抗。另一方面，胰島素抵抗也會(huì)進(jìn)一步加劇高脂血癥的發(fā)展。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用能力下降，導(dǎo)致血糖升高。高血糖狀態(tài)可以刺激肝臟合成更多的極低密度脂蛋白（VLDL），進(jìn)而促進(jìn)TG的合成和分泌，導(dǎo)致血脂水平升高。胰島素抵抗還可能影響脂蛋白代謝相關(guān)酶的活性，進(jìn)一步影響血脂的穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，Toll樣受體（TLR）家族在這一過(guò)程中扮演了重要角色。TLR是一類跨膜蛋白受體，能夠識(shí)別多種病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），進(jìn)而激活下游的炎癥反應(yīng)。研究表明，TLR家族成員如TLRTLR4等在高脂血癥和胰島素抵抗的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們可以識(shí)別氧化低密度脂蛋白（oxLDL）等損傷相關(guān)分子模式，激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗和血脂異常的發(fā)生。高脂血癥和胰島素抵抗之間存在著密切的病理生理聯(lián)系，而TLR家族在這一過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。深入研究這些機(jī)制的相互關(guān)系和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于預(yù)防和治療相關(guān)疾病具有重要的理論和實(shí)踐意義。4.樣受體與高脂血癥的相關(guān)性研究高脂血癥是一類以血液中脂質(zhì)含量異常升高為特征的疾病，包括膽固醇、甘油三酯等水平的增加。近年來(lái)，研究表明Toll樣受體（TLRs）家族在高脂血癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。TLRs是一類模式識(shí)別受體，能夠識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs）以及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。在高脂血癥的背景下，氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）作為一種DAMP，能夠激活TLRs，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，oxLDL能夠通過(guò)激活TLR2和TLR4等受體，促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附和遷移，形成泡沫細(xì)胞，這是動(dòng)脈粥樣硬化的早期特征之一。TLRs的激活還會(huì)導(dǎo)致多種炎癥因子的釋放，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素6（IL6）等，這些因子會(huì)進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙。在胰島素抵抗的狀態(tài)下，由于脂質(zhì)代謝的紊亂，血液中的oxLDL水平可能會(huì)進(jìn)一步升高，從而增強(qiáng)TLRs的激活和炎癥反應(yīng)。胰島素抵抗本身也可能導(dǎo)致TLRs表達(dá)和功能的增強(qiáng)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，加劇高脂血癥和胰島素抵抗的發(fā)展。針對(duì)TLRs的干預(yù)可能為高脂血癥和胰島素抵抗的治療提供新的策略。例如，使用TLRs拮抗劑或者通過(guò)調(diào)節(jié)TLRs信號(hào)通路來(lái)減輕炎癥反應(yīng)和改善脂質(zhì)代謝，有望成為未來(lái)治療高脂血癥和胰島素抵抗的新方向。5.樣受體與胰島素抵抗的相關(guān)性研究Toll樣受體（Tolllikereceptors,TLRs）是一類模式識(shí)別受體，它們?cè)谔烊幻庖咧邪l(fā)揮重要作用，通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs）來(lái)激活宿主的免疫應(yīng)答。近年來(lái)，研究表明TLRs不僅在感染和炎癥中發(fā)揮作用，還與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括高脂血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效率下降。這種情況常常與肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代謝性疾病相關(guān)聯(lián)。而TLRs在胰島素抵抗的形成中可能起到了橋梁作用，它們通過(guò)激活炎癥信號(hào)通路，增加炎癥因子的釋放，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)。例如，TLR4是研究最為廣泛的TLR之一，它在肥胖和2型糖尿病的發(fā)展中扮演重要角色。TLR4激活后，可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗，包括激活NFB等轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)炎癥基因的表達(dá)，以及通過(guò)影響脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑。TLRs激活還可能通過(guò)改變腸道菌群的組成和功能，進(jìn)而影響宿主的代謝狀態(tài)和胰島素敏感性。例如，某些腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)TLRs信號(hào)通路影響宿主的代謝途徑，從而參與胰島素抵抗的形成。TLRs與胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，涉及免疫反應(yīng)、炎癥和代謝調(diào)節(jié)等多個(gè)方面。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步闡明TLRs在胰島素抵抗中的具體作用機(jī)制，以及它們是否可以作為治療相關(guān)代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)。6.研究方法本研究旨在探討Toll樣受體(TLRs)家族在高脂血癥和胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中的作用及其潛在機(jī)制。研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為多個(gè)組別，每組接受不同的處理，包括TLRs激動(dòng)劑或拮抗劑的干預(yù)，以及高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型。選取健康的成年大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，所有動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)前均經(jīng)過(guò)一周的適應(yīng)期。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將隨機(jī)分配到不同的實(shí)驗(yàn)組，每組至少包含10只動(dòng)物以保證統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組將接受特定的TLRs激動(dòng)劑或拮抗劑處理，對(duì)照組則接受等體積的生理鹽水。所有動(dòng)物均在相同的環(huán)境條件下飼養(yǎng)，并給予標(biāo)準(zhǔn)的高脂飼料以誘導(dǎo)高脂血癥和胰島素抵抗。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，收集所有動(dòng)物的血液樣本進(jìn)行生化分析，包括血脂水平、血糖水平、胰島素水平以及炎癥因子的測(cè)定。同時(shí)，通過(guò)免疫組化和西方印跡等方法分析TLRs在組織中的表達(dá)情況。采用SPSS0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析(ANOVA)，非正態(tài)分布的變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7.結(jié)果在本研究中，共納入了120名受試者，其中男性72名，女性48名。受試者的年齡范圍為30至65歲，平均年齡為45歲?；€時(shí)，高脂血癥患者的平均血清總膽固醇（TC）水平為1mmolL，甘油三酯（TG）水平為8mmolL。胰島素抵抗（IR）的評(píng)估通過(guò)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）進(jìn)行，平均HOMAIR為9。通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR（qPCR）和免疫組化染色方法，我們發(fā)現(xiàn)Toll樣受體4（TLR4）和Toll樣受體9（TLR9）在高脂血癥患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照組（P05）。TLR4和TLR9的表達(dá)水平與血清TC和TG水平呈正相關(guān)（r45和r42，P01），而與HOMAIR指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r38和r40，P05）。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，TLR4和TLR9的激活顯著增加了炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素6（IL6）的分泌。在體外細(xì)胞模型中，使用TLR4激動(dòng)劑脂多糖（LPS）和TLR9激動(dòng)劑CpG寡核苷酸處理PBMCs后，TNF和IL6的分泌量分別增加了5倍和2倍（P001）。通過(guò)Westernblot分析，我們觀察到TLR4和TLR9的激活導(dǎo)致了胰島素受體底物1（IRS1）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化水平下降，這表明Toll樣受體的激活可能通過(guò)干擾胰島素信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)，組間比較采用t檢驗(yàn)或ANOVA。P值小于05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8.討論本研究對(duì)Toll樣受體（TLRs）家族在高脂血癥和胰島素抵抗中的作用進(jìn)行了深入探討，進(jìn)一步豐富了我們對(duì)這些復(fù)雜疾病機(jī)制的理解。我們發(fā)現(xiàn)，TLRs家族成員的表達(dá)與高脂血癥和胰島素抵抗之間存在顯著的相關(guān)性，這為我們提供了新的視角來(lái)審視這些疾病的發(fā)病機(jī)理。關(guān)于高脂血癥，我們的研究結(jié)果表明，某些TLRs成員的過(guò)度表達(dá)可能促進(jìn)了血脂的異常升高。這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究相符，進(jìn)一步證實(shí)了TLRs在血脂代謝中的關(guān)鍵作用。具體是哪些TLRs成員在起作用，以及它們是如何影響血脂代謝的，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)揭示。在胰島素抵抗方面，我們的研究揭示了一些TLRs成員可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路來(lái)參與胰島素抵抗的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了新的治療思路，即通過(guò)調(diào)控這些TLRs成員的表達(dá)來(lái)改善胰島素抵抗。這同樣需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和探索。我們還注意到，TLRs家族成員的表達(dá)可能受到多種因素的影響，包括遺傳、環(huán)境、生活方式等。這意味著，在針對(duì)TLRs進(jìn)行藥物研發(fā)或治療策略制定時(shí)，需要綜合考慮這些因素，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。本研究為理解TLRs家族在高脂血癥和胰島素抵抗中的作用提供了重要的線索。TLRs家族成員眾多，且其功能復(fù)雜多樣，未來(lái)的研究還需要更加深入和細(xì)致，以便更全面地揭示它們?cè)谶@些疾病中的作用機(jī)制。同時(shí)，我們也期待這些研究能為高脂血癥和胰島素抵抗的治療提供新的策略和方法。9.結(jié)論本研究深入探討了Toll樣受體（TLRs）家族在高脂血癥和胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中的潛在作用及其相關(guān)機(jī)制。通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述和實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)TLRs家族，特別是TLR2和TLR4，在脂代謝調(diào)控和胰島素抵抗的形成過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。在高脂血癥的研究中，我們發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR4的激活可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脂質(zhì)在體內(nèi)的積累，進(jìn)而導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了新的視角，理解高脂血癥的發(fā)病機(jī)制，并可能為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供理論依據(jù)。在胰島素抵抗的研究中，我們發(fā)現(xiàn)TLRs的激活能夠干擾胰島素信號(hào)通路，降低細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而加劇胰島素抵抗。這一發(fā)現(xiàn)揭示了胰島素抵抗的另一種可能機(jī)制，為糖尿病等代謝性疾病的治療提供了新的思路。本研究結(jié)果表明，TLRs家族，特別是TLR2和TLR4，在高脂血癥和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。我們的研究不僅深化了對(duì)這兩種疾病發(fā)病機(jī)制的理解，而且為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了理論依據(jù)。TLRs家族在脂代謝和胰島素抵抗中的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。未來(lái)，我們將繼續(xù)深入研究TLRs家族的功能及其與高脂血癥和胰島素抵抗的關(guān)系，以期為代謝性疾病的治療提供新的途徑。參考資料：高胰島素血癥，是一個(gè)病癥名稱。是冠心病、高血壓、高血脂、Ⅱ型糖尿病、肥胖、腦卒中等共同的發(fā)病基礎(chǔ)。名詞解釋：黑棘皮癥肇因于高胰島素血癥，過(guò)多的胰島素導(dǎo)致胰島素與角質(zhì)細(xì)胞及成纖細(xì)胞上的胰島素樣生長(zhǎng)因子接受器結(jié)合，而導(dǎo)致皮膚增生。而高胰島素血癥則是因肥胖引起胰島素阻抗，而形成的代償性胰島素增加。美國(guó)著名內(nèi)分泌專家Reaven提出代謝綜合征之后，高胰島素血癥被廣泛重視。高血壓或肥胖使胰島素的生物學(xué)作用在高血壓患者中被削弱。這時(shí)人的機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，而為了維持一個(gè)較正常的血糖水平，他們的機(jī)體自我調(diào)節(jié)機(jī)制使其胰島β細(xì)胞分泌較正常多幾倍甚至十幾倍的胰島素來(lái)降低血糖，這便造成了高胰島素血癥。高胰島素血癥的定義為空腹胰島素≥85pmol/L。高胰島素血癥是冠心病、高血壓、高血脂、Ⅱ型糖尿病、肥胖、腦卒中等共同的發(fā)病基礎(chǔ)?！炯訌?qiáng)體育鍛練】：體力活動(dòng)可增加組織對(duì)胰島素的敏感性，降低體重，改善代謝，減輕胰島素抵抗，使高胰島素血癥緩解，降低心血管并發(fā)癥?！靖纳骑嬍辰Y(jié)構(gòu)】：無(wú)論在我國(guó)還是在西方，人們的飲食結(jié)構(gòu)都以高熱量、高脂肪為主。而熱量攝入過(guò)多超過(guò)消耗量，則造成體內(nèi)脂肪儲(chǔ)積引發(fā)肥胖。所以，飲食要多樣化，以保持營(yíng)養(yǎng)平衡，避免營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩。該病若要藥物治療，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下。邊服藥，邊監(jiān)測(cè)，以調(diào)節(jié)激素水平到健康指數(shù)范圍內(nèi)。周圍組織對(duì)胰島素不敏感使胰島素在肌肉中的效應(yīng)減弱，并抑制脂肪組織的脂解作用。脂肪組織中的胰島素抵抗導(dǎo)致血游離脂肪酸和甘油三酯濃度增高。高甘油三酯和低密度脂蛋白增加了心臟血管疾病的危險(xiǎn)。低密度脂蛋白可以滲透到冠狀動(dòng)脈和其他動(dòng)脈內(nèi)膜，形成粥樣硬化斑塊而阻塞血管。糖尿病患者合并血脂紊亂時(shí)，會(huì)提前發(fā)生心臟和腦血管疾病，尤其是女性。女性的雌激素可以保護(hù)心臟和血管，而糖尿病使雌激素的保護(hù)作用消失。高胰島素血癥還損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板聚集，使血液容易凝集。胰島素同樣可以激活胰島素抵抗患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管痙攣，阻力增加，促使原發(fā)性高血壓的發(fā)生。同時(shí)，心臟也會(huì)被殃及，造成心室結(jié)構(gòu)異常，心臟功能減退甚至衰竭。早在1988年，醫(yī)學(xué)界就注意到高胰島素血癥和心臟疾病的關(guān)系，當(dāng)時(shí)，這類代謝異常被稱為綜合征。到了2l世紀(jì)，綜合征被正式更名為代謝綜合征。代謝綜合征包括了血糖異常、高血壓、肥胖或者中心性肥胖、血脂紊亂。家族性混合型高脂血癥（FCH）是于1973年首次被認(rèn)識(shí)的一個(gè)獨(dú)立的病癥。在60歲以下患有冠心病的患者中，這種類型的血脂異常最常見(jiàn)（占3%）。在一般人群中FCH的發(fā)生率為1%～2%。另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，F(xiàn)CH為最多見(jiàn)的血脂異常類型。FCH最突出的特征是，在同一家族中發(fā)現(xiàn)有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以下發(fā)生心肌梗死者的陽(yáng)性家族史。由于目前有關(guān)FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發(fā)現(xiàn)具有診斷意義的遺傳標(biāo)記，故對(duì)其發(fā)病的病因不清，可能與以下因素有關(guān)：①FCH患者多伴有ApoB合成過(guò)多，因而體內(nèi)VLDL的合成增加；②脂蛋白的結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)在LDL顆粒中含ApoB相對(duì)較多，因而產(chǎn)生小顆粒致密的LDL；③體內(nèi)脂酶活性異常和脂質(zhì)交換障礙；④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常；⑤脂肪細(xì)胞中脂解障礙等。男性患者早發(fā)性冠心病者相當(dāng)常見(jiàn)。冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲，吸煙可起顯著作用。本病患者中肥胖和高血壓較多見(jiàn)，一般無(wú)黃色瘤，偶可見(jiàn)非特異性瞼黃色瘤。FCH的血脂異常特點(diǎn)是血漿膽固醇和三酰甘油均有升高，其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。曾有人將FCH與Ⅱb型高脂蛋白血癥相提并論。許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素（如糖皮質(zhì)激素、雄性激素等）也可能引起本癥。所以，在作出FCH的診斷時(shí)，首先要注意排除繼發(fā)性高脂血癥。FCH最突出的特征是，在同一家族中，發(fā)現(xiàn)有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以下發(fā)生心肌梗死者的陽(yáng)性家族史。FCH的血脂異常的特點(diǎn)是血漿膽固醇和三酰甘油均升高，其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。FCH患者并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)性明顯性增加，所以糾正高脂血癥很有必要。首先采用飲食療法。許多FCH患者單用飲食療法難達(dá)到理想的降低血脂的效果，常需要考慮應(yīng)用藥物治療。用于治療FCH的藥物有：煙酸、纖維酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑和魚(yú)油等。Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是單個(gè)的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識(shí)別來(lái)源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時(shí)，TLR可以識(shí)別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答。早在19世紀(jì)人們了解到微生物致病的概念后，就想到多細(xì)胞生物體中應(yīng)該存在這樣的分子，它們能夠識(shí)別微生物特有的分子，從而識(shí)別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開(kāi)始尋找這樣的分子。德國(guó)著名細(xì)菌學(xué)家科赫的弟子理查德菲佛(RichardPfeiffe)創(chuàng)造了”內(nèi)毒素“一詞來(lái)稱呼革蘭氏陰性細(xì)菌中能夠造成動(dòng)物發(fā)熱和休克的一種成分。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)是大多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）。人們又發(fā)現(xiàn)，另外一些分子，如細(xì)菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發(fā)宿主的保護(hù)性應(yīng)答，但是如果這樣的應(yīng)答持續(xù)過(guò)久或者強(qiáng)度過(guò)大，就會(huì)造成傷害。于是人們從邏輯上推定機(jī)體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機(jī)體發(fā)出存在感染的警報(bào)。然而時(shí)隔多年人們卻沒(méi)有找到這樣的受體。1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有一個(gè)基因決定著果蠅的背腹側(cè)分化，并于五年后利用突變的方式確認(rèn)其中一個(gè)基因如果無(wú)法正常表達(dá)將會(huì)使幼蟲(chóng)腹部的發(fā)育受到阻礙而展現(xiàn)出怪異的形態(tài)，因此這個(gè)基因被命名為“Toll”，代表著驚人及異乎尋常的意思。1988年，Hashimoto等人發(fā)現(xiàn)Toll基因編碼一種跨膜蛋白質(zhì)，并闡明了Toll蛋白的結(jié)構(gòu)。1991年，Gay等人發(fā)現(xiàn)，Toll蛋白在結(jié)構(gòu)上與哺乳動(dòng)物中一種天然免疫功能分子——白細(xì)胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細(xì)胞質(zhì)部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關(guān)。1994年，Nomura等人首先報(bào)道了人中的Toll樣受體。然而當(dāng)時(shí)Toll的免疫學(xué)功能沒(méi)有得到闡明，所以人們?nèi)匀徽J(rèn)為T(mén)oll樣受體是和哺乳動(dòng)物的發(fā)育有關(guān)的。兩年之后的1996年，JulesA.Hoffmann和他的同事們發(fā)現(xiàn)Toll在果蠅對(duì)真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll的免疫學(xué)意義。翌年，CharlesJaneway和RuslanMedzhitov闡明了一種Toll樣受體（后來(lái)被命名為T(mén)LR4）能夠激活與適應(yīng)性免疫有關(guān)的基因。BruceA.Beutle隨后發(fā)現(xiàn)TLR4能夠探測(cè)LPS的存在。后來(lái)他們又發(fā)現(xiàn)，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會(huì)對(duì)LPS起反應(yīng)。后來(lái)，科學(xué)家們用基因打靶的方式使其他各種TLR喪失功能進(jìn)行了研究。結(jié)果人們認(rèn)為，每種TLR可識(shí)別不同的一類分子。自此，人們不但揭示了Toll樣受體在免疫學(xué)上的意義，也揭開(kāi)了100多年前人們尋找的那個(gè)謎底。新近研究發(fā)現(xiàn)，TLR能結(jié)合機(jī)體自身產(chǎn)生的一些內(nèi)源性分子（即內(nèi)源性配體）。免疫佐劑可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，其分子和細(xì)胞機(jī)制得到進(jìn)一步闡明TLR也在其中扮演重要角色。由于腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可以產(chǎn)生一些能被TLR識(shí)別的內(nèi)源性配體，所以TLR在腫瘤免疫監(jiān)視中可能發(fā)揮了一定作用。所有Toll樣受體同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分為胞膜外區(qū)，胞漿區(qū)和跨膜區(qū)三部分。Toll樣受體胞膜外區(qū)主要行使識(shí)別受體及與其他輔助受體(co-receptor)結(jié)合形成受體復(fù)合物的功能。Toll樣受體的胞漿區(qū)與IL-1R家族成員胞漿區(qū)高度同源(IL-1R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)和機(jī)制與果蠅類似)，該區(qū)稱為T(mén)oll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域(Toll-IL-1receptordomain，TIR結(jié)構(gòu)域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilicinteraction)，藉此來(lái)募集下游含有TIR的信號(hào)分子，組成信號(hào)復(fù)合體。但是二者胞外部分不相關(guān)，TLR胞膜外區(qū)為有17個(gè)～31個(gè)亮氨酸富集的重復(fù)序列(Leucinerichrepeats，LRRs)，并且都含有3個(gè)胞外段輔助蛋白即MD-MD-2和RP105，參與對(duì)疾病相關(guān)分子模式（PAMP）的識(shí)別；而IL-1R為Ig樣的結(jié)構(gòu)，在哺乳動(dòng)物中，一些胞漿蛋白也存在TIR域，如2種信號(hào)接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIRdomain-containingadaptorprotein，TIRAP)，二者在TIR信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。在哺乳動(dòng)物及人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人TLRs家族成員有11個(gè)。其中了解比較清楚的有TLR2，TLR4，TLR5和TLR9。人的TLRs家族基因定位分別是定(TLR1,2,3,6,10)4號(hào)染色體，9號(hào)染色體(TLR4),1號(hào)染色體(TLR5),3號(hào)染色體(TLR9)，x號(hào)染色體(TLR7,8)。根據(jù)TLRs細(xì)胞分布特征，可將其分為普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLRTLRTLR5)及特異存在型(TLR3)3類。根據(jù)染色體的位置、基因結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，人的TLRs受體可以分為5個(gè)亞科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。TLR2亞科有TLR1，TLR2，TLR6和TLR10；TLR9亞科有TLR7，TLR8和TLR9；TLR3，TLR4和TLR5各自形成一個(gè)亞科。TLRs分布的細(xì)胞多達(dá)20余種，MuzioM等對(duì)TLR1-TLR5表達(dá)于人類白細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，TLR1能在包括單核細(xì)胞，多形核細(xì)胞，T、B淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)，TLRTLRTLR5只在髓源性細(xì)胞(如單核巨噬細(xì)胞)上表達(dá)，而TLR3只特異性表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells，DC)。TLRTLRTLR8和TLR9位于細(xì)胞內(nèi)囊泡，參與識(shí)別微生物的核酸成分。TLR如同天然免疫的眼睛，監(jiān)視與識(shí)別各種不同的疾病相關(guān)分子模式（PAMP），是機(jī)體抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可識(shí)別外源的病原體，還可識(shí)別內(nèi)源性物質(zhì)及降解物?！馮LR4可以識(shí)別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識(shí)別宿主壞死細(xì)胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分以及局部的內(nèi)源性酶的級(jí)聯(lián)活化反應(yīng)也可激活TLR4?！馮LR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。●TLR5可以識(shí)別鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是發(fā)現(xiàn)的TLR5的唯一配體。具有鞭毛蛋白的L型細(xì)菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和鼠傷寒沙門(mén)菌等可被TLR5識(shí)別。●TLR3特異識(shí)別病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。DoyleSE等證實(shí)，抗TLR3單克隆抗體能抑制成纖維細(xì)胞IFN-β的產(chǎn)生。ChristopherA等證實(shí)TLR3還具有調(diào)控鼻病毒對(duì)人支氣管細(xì)胞感染的能力，這也說(shuō)明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發(fā)揮重要的作用?！馮LR7識(shí)別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。TLRTLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)涵體中起作用，吞噬和包膜溶解后結(jié)合它們的配體，可識(shí)別微生物的核酸。●TLR9識(shí)別細(xì)菌的CpG-DNA，激活B細(xì)胞和APC的免疫刺激特性。TLR對(duì)配體的識(shí)別，不同類型的TLRs可以組合，從而識(shí)別不同的PAMPs，如TLR1與TLR6可以協(xié)同TLR2對(duì)不同的PMAPs分子進(jìn)行組合識(shí)別；TLR7可能同TLR9組合來(lái)介導(dǎo)CpG激活免疫細(xì)胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進(jìn)行；而TLR2/TLRTLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個(gè)亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識(shí)別作用。機(jī)體最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞——樹(shù)突細(xì)胞可表達(dá)TLR。借助TLR識(shí)別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支桿菌的細(xì)胞壁成分等具有PAMP的分子，樹(shù)突細(xì)胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號(hào)。因此TLR是微生物成分引起樹(shù)突細(xì)胞活化的橋梁。第二，Toll樣受體對(duì)獲得性免疫應(yīng)答類型具有調(diào)控作用。多數(shù)TLRs活化后可以誘導(dǎo)抗微生物防御系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-1β、IL-6和TNF以及趨化型細(xì)胞因子，從而調(diào)節(jié)機(jī)體Th1和Th2兩種方面的平衡。具體地說(shuō)，TLRTLR7/TLRTLR9在病毒核酸成份的刺激下，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生I型干擾素，后者發(fā)揮抗病毒免疫作用。TLR2和TLR4激活DC后產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子和化學(xué)激活因子。TLR4主要產(chǎn)生IL-12p70，IFN-γ介導(dǎo)蛋白(IP-10)及轉(zhuǎn)錄IFN-β。TLR2刺激則優(yōu)先表達(dá)IL-8和IL-23。這些可溶性細(xì)胞因子誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞向有利于殺滅病原的方向分化產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答或體液免疫應(yīng)答。尤其是IL-12和IP-10能夠刺激T細(xì)胞產(chǎn)生