制劑的穩(wěn)定性

事件：“梅花K”流毒社會梅花K黃柏膠囊中摻入已變質的四環(huán)素，結果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素。

1唐靖長沙醫(yī)學院藥學系藥劑教研室

第十五章藥物制劑的穩(wěn)定性2第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎第三節(jié)藥物制劑的化學降解途徑第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素第五節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

Contents√√√√3家庭儲藥當心變質板藍根沖劑可能整包結塊發(fā)黏藥片發(fā)黑或變色整瓶膠丸粘在一起家中名貴中藥材長蟲變質4藥物制劑變質失效的外觀表現(xiàn)注射劑——顏色或澄明度變化，沉淀加溫不溶解片劑——發(fā)霉，顯著變色，糖衣片破裂丸劑——松散，自溶，變黑，發(fā)霉或粘連膠囊劑——軟化、破裂或表面嚴重粘連散劑——發(fā)黏、結塊，生蟲

5藥物制劑變質失效的外觀表現(xiàn)液體制劑

——發(fā)霉，明顯變色，絮狀物，沉淀物，出現(xiàn)不應有的臭味或異味，發(fā)生分層、固結、沉淀，振搖后不再成為均勻狀態(tài)

軟膏劑——出現(xiàn)明顯顆粒，溶化，出水現(xiàn)象嚴重，有臭味

栓劑——變軟、變形，甚至融化，影響使用

家庭儲存藥品一定要注意低溫陰涼

6第一節(jié)概述7藥劑學的宗旨安全有效穩(wěn)定使用方便8一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質藥效降低產生毒副反應造成經濟損失

保證產品質量，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料合理地進行劑型設計，提高制劑質量，保證藥品療效與安全《新藥審批辦法》9（1）化學穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學穩(wěn)定性（4）藥效學穩(wěn)定性（5）毒理學穩(wěn)定性水解、氧化等降解反應外觀、臭味、均勻性、溶解性微生物的污染、產品變質、腐敗一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的內容10三、研究藥物制劑穩(wěn)定性的要求探討影響穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產品有效期篩選出最佳處方考察原料藥與制劑的質量在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律11第二節(jié)藥物穩(wěn)定的化學動力學基礎12阿倫尼烏斯公式化學反應速率常數(shù)隨溫度變化

物理化學的創(chuàng)始人

其中：K-反應速率常數(shù)A-指前因子，單位同KEa-反應的活化能，單位焦耳R-氣體常數(shù)T-溫度，單位開爾文13溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測

lnA直線斜率為-Ea/2.303，求出Ea后，將室溫25℃代入方程求得速率常數(shù)，最終求出有效期。14化學反應動力學-dC/dt=kCn化學反應速度：式中：C為ｔ時間反應物的濃度，“-”表示反應物的濃度逐漸減少K為反應速度常數(shù)ｎ為反應級數(shù)K值越大，表示反應物的活潑程度越大，藥物制劑越不穩(wěn)定。ｎ是各反應物所有濃度項的總和15一、常見級數(shù)的反應反應級數(shù)多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理化學反應動力學于1952年應用于藥物穩(wěn)定性考察-dC/dt=kCn16C=C0–k0t-dC/dt=k0（一）零級反應反應速度與反應物的濃度無關半衰期是指制劑中的藥物降解50%

所需的時間有效期是指制劑中的藥物降解10%

所需的時間一、常見級數(shù)的反應17實例解析1、某藥物制劑降解為零級反應，已知:K0=0.015mg/mL·h，藥物配制濃度為90mg/mL，問其半衰期和有效期各是多少？解：半衰期為t1/2=C0/2k=90/(2×0.015)=3000h=125天有效期為t0.9=0.1C0/k=0.1×90/0.015=600h=25天18

（二）一級反應-dC/dt=kCt1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k反應速度與反應物濃度的一次方成正比大多數(shù)藥物以一級反應降解一、常見級數(shù)的反應19實例解析2、某藥物制劑降解為一級反應，藥物配制濃度為400mg/ml，降解速率常數(shù)為0.0096/天，問其半衰期和有效期各是多少？解：半衰期為t1/2=0.693/k=0.693/0.0096=72.2天有效期為t0.9=0.105/k=0.105/0.0096=11天20（三）二級反應反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應半衰期隨初始濃度的增加而減少一、常見級數(shù)的反應21（四）偽一級反應二種或二種以上反應物參加反應，當一種反應物濃度遠超過另一種反應物濃度，或在反應中濃度基本不變時，該反應物的濃度可近似地看成為常數(shù)。例如：酯的水解在酸或堿的催化下，可按偽一級反應處理。一、常見級數(shù)的反應22第三節(jié)制劑中藥物的化學穩(wěn)定性23一、制劑中藥物的化學降解途徑降解反應水解氧化主要途徑其他異構化聚合脫羧光降解脫水24一、水解1.酯水解鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉

鹽酸普魯卡因對氨基苯甲酸pH=3.4-3.6最穩(wěn)定252.酰胺水解（1）氯霉素一、水解青霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚pH6時最穩(wěn)定，硼酸緩沖液為宜。滅菌條件：100℃、30分鐘滅菌。26（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素

-內酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開環(huán)失效。青霉素G不能口服，必須制成粉針，用時現(xiàn)配。青霉素G鉀在pH6.5時最穩(wěn)定。27酸、堿性氨芐青霉素

氨芐青霉酰胺酸（2）青霉素和頭孢菌素類宜制成固體劑型，臨用前用0.9%氯化鈉溶液溶解后輸液，切不可用葡萄糖稀釋溶解。過敏反應發(fā)生率高28頭孢菌素類藥物

-內酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉水溶液pH4～7較穩(wěn)定29（3）巴比妥類303.其他藥物的水解

pH6.9時最穩(wěn)定31二、

氧化酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類321.酚類藥物腎上腺素33維C（抗壞血酸）2.烯醇類去氫抗壞血酸維C的氧化34維C的氧化2，3-二酮古羅糖酸35維C的氧化草酸與L-丁糖酸pH5.4最穩(wěn)定。焦亞硫酸鈉抗氧化。363.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林變黃37鹽酸異丙嗪噻嗪類鹽酸氯丙嗪冬眠靈可樂靜非那剛;非那根;抗胺蕁;普魯米近

38三、其他反應1、異構化（光學異構、幾何異構）光學異構：外消旋化作用和差向異構例如：1、左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。適宜的pH3.6-4。2、左旋莨菪堿也可能外消旋化，如阿托品。3、四環(huán)素在酸性環(huán)境下異構形成4-差向四環(huán)素。391、異構化幾何異構例如：

維生素A的生理活性以全反式最高，若發(fā)生幾何異構，轉化2，6-順式異構體，則生理活性降低。三、其他反應40聚合（polymerization）——兩個或多個分子結合在一起形成復雜分子的過程例如：1.氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的β-內酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。2.甲醛聚合生成三聚甲醛。3.葡萄糖注射液形成5-甲基呋喃甲醛，聚合顯微黃色。三、其他反應41脫羧——羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反應。

例如：1.對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚。2.普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，慢慢脫羧生成苯胺。三、其他反應鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因42第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素43一、處方因素

(一)pH的影響

pH很低時，酸催化；pH較高時，堿催化。pH—速度圖pH—速度圖中曲線的最低點對應的橫坐標，即為最穩(wěn)定pH值。pH—速度圖中曲線的最低點對應的橫坐標，即為最穩(wěn)定pH值。44pH值的調節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿硫酸卡那霉素—硫酸氨茶堿—乙二胺45（二）廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見廣義酸/堿催化考察方法：增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變。解決方法：盡量使用低濃度或無催化的緩沖體系。磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽46（三）溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)介電常數(shù)；溶劑

=

時的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對1/

作圖，直線斜率將？在處方中采用

低的溶劑將?藥物離子與進攻離子電荷相反，采取

低的溶劑?47（四）離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(

=0)以lgk對μ1/2

作圖得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,

，k

相反電荷,

，k

48（五）表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性如:苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30

C時t1/2增加到1150min（不加時則為64min）。但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。膠束減少藥物受到的攻擊49（六）處方中基質或賦形劑的影響聚乙二醇能促進氫化可的松分解，有效期6個月聚乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快?？蛇x擇滑石粉或者硬脂酸作其潤滑劑50二、外界因素外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產品51（一）溫度的影響

Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應速度約增加2-4倍。溫度對于反應速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程52（一）溫度的影響解決方法有些產品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設計合適的劑型生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存。53（二）濕度和水分的影響來源：原輔料、空氣、用具水分是化學反應的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝（雙鋁）加入吸濕劑（硫酸鈣）解決方法54（二）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時粉末溶化。原料藥物的水分含量應控制在1%左右55（三）光線的影響——光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無關。易被光降解的物質叫光敏感物質。硝普鈉：強效速效降壓藥，2%水溶液用100

C或115

C滅菌20min，穩(wěn)定。對光極為敏感，陽光下照射10min分解13.5%，顏色開始變化，同時pH，室內光線條件下，本品半衰期為4h。56氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法：避光操作,特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙紫外線吸收劑（水楊酸酯、苯酮類）57（四）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度②容器空間和顆?？障吨薪鉀Q方法：惰性氣體驅出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充入CO2和N2固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝58抗氧劑（antioxidants)強還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。59抗氧劑分子式（結構式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑維生素C0.260（五）包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性解決方法：選擇適當包裝材料

包裝材料應通過“裝樣試驗”加以選擇61三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產工藝1、制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。622、制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。（一）改進藥物劑型或生產工藝三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法633、采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。（一）改進藥物劑型或生產工藝三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法64（二）改變藥物的結構例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1、制成難溶性的鹽65（二）改變藥物的結構易水解的苯佐卡因與咖啡因形成復合物能提高藥物的穩(wěn)定性和防止水解。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法2、制成復合物66（二）改變藥物的結構

氨芐西林與酮反應生成縮酮氨芐西林（海他西林），顯著增加藥物的穩(wěn)定性。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法3、制成前體藥物海他西林67第六節(jié)

藥物制劑穩(wěn)定性試驗方法

68、、、報送資料應包括以下：

①原料藥的穩(wěn)定性試驗；

②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗；

③包裝材料的穩(wěn)定性與選擇；

④藥物制劑的加速試驗與長期試驗；

⑤藥物制劑產品上市后的穩(wěn)定性考察；

⑥藥物制劑處方或生產工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究.一、新藥開發(fā)過程中藥物穩(wěn)定性研究要求69二、藥物穩(wěn)定性試驗內容穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律。為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)。通過試驗建立藥品有效期。70穩(wěn)定性試驗的基本內容：影響因素試驗加速試驗長期試驗《中國藥典》現(xiàn)行版所載藥物穩(wěn)定性試驗指導原則71一、影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在高溫、高濕、強光的劇烈條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物供試品可以用一批原料藥。721、高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40

條件下同法進行試驗。若60

C無明顯變化，不再進行40

C試驗。一、影響因素試驗732、高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25

C分別于相對濕度（90

5）%條件下放置10d，于第五、十天取樣。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液。一、影響因素試驗743、強光照射試驗供試品開口放置，照度為4500

500Lx，放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）一、影響因素試驗75二、加速試驗加速試驗(Acceleratedtesting)是在加速條件下進行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度40

2

C