PDE抑制劑專題知識專家講座

磷酸二酯酶4作為靶點

抗炎藥品研究進展PDE抑制劑專題知識專家講座第1頁PDE4人體分布和結(jié)構(gòu)特點PDE-4抑制劑抑制PDE-4活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而發(fā)揮療效。PDE-4廣泛分布于各種炎癥和免疫細(xì)胞，其抑制劑被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)作用靶點新抗炎藥。選擇性PDE-4抑制劑可作用于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。PDE抑制劑專題知識專家講座第2頁PDE4分類：依據(jù)不一樣基因編碼，PDE4家族能夠分為4個亞型PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，每個亞型又有多個次亞型，如PDE4B有3種次亞型。其中以3種PDE4亞型PDE4A、PDE4B和PDE4D表示最多，而PDE4C表示極少或不表示。PDE抑制劑專題知識專家講座第3頁PDE4抑制劑詳細(xì)抗炎機制圖PDE抑制劑專題知識專家講座第4頁構(gòu)效關(guān)系PDEs活性位點主要包含兩個部分：（1）由一個由高度保守疏水殘基形成疏水鉗，以疏水作用固定抑制劑分子；（2）以一個不變谷氨酰胺作為氫鍵供體，以氫鍵作用控制整個抑制劑分子結(jié)合取向。PDE抑制劑專題知識專家講座第5頁PDE4抑制劑分類：非選擇性PDE-4抑制劑第一代選擇性抑制劑選擇性PDE-4抑制劑第二代選擇性抑制劑

第三代選擇性抑制劑PDE抑制劑專題知識專家講座第6頁PDE4抑制劑抗炎機制(1)抑制各種炎癥介質(zhì)活性；(2)抑制細(xì)胞黏附因子上調(diào)和表示；(3)抑制白細(xì)胞活化；(4)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(5)誘導(dǎo)含有抑制活性細(xì)胞因子生成(如白細(xì)胞介素-2)；(6)誘導(dǎo)兒茶酚胺類物質(zhì)和內(nèi)源性激素釋放。PDE抑制劑專題知識專家講座第7頁非選擇性抑制劑茶堿化學(xué)名稱：3,7-二氫-1,3-二甲基-1氫-嘌呤-2,6-二酮或者1,3-二甲基黃嘌呤，分子式：C7H8N4O2，分子量：180.16g/molPDE抑制劑專題知識專家講座第8頁臨床應(yīng)用：在高濃度范圍內(nèi)可抑制PDE-4活性，臨床劑量下無此作用。GOLD提議在沒有其它支氣管擴張藥或其它支氣管擴張藥無效時使用茶堿。即使茶堿能有效地擴張支氣管，不過茶堿一些不良反應(yīng)如中樞神經(jīng)刺激、心律失常和利尿效應(yīng)等也與其腺苷受體拮抗作用相關(guān)。PDE抑制劑專題知識專家講座第9頁第一代選擇性抑制劑洛利普蘭（Rolipram）分子式：C16H21NO3,分子量：275.34,

熔點（oC）：127-133,溶解性(mg/mL)：水：0.2；PDE抑制劑專題知識專家講座第10頁臨床應(yīng)用：防止與水接觸。因為其嚴(yán)重不良反應(yīng)(如胃腸副作用、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等)并未能成為第一個上市PDE-4抑制劑，在后續(xù)PDE-4抑制劑研究中通常作為陽性對照藥來使用。PDE抑制劑專題知識專家講座第11頁第二代選擇性抑制劑羅氟司特（苯甲酰胺類）化學(xué)名稱:3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺;分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔點：158℃，相對密度：1.471g/cm3——第一個經(jīng)過美國FDA同意上市PDE4抑制劑PDE抑制劑專題知識專家講座第12頁作用機制：1)羅氟司特選擇性抑制PDE4。羅氟司特在低濃度水平下即含有高效能PDE-4選擇性抑制劑作用，對其它PDE同工酶沒有作用。2)羅氟司特除了對PDE-4C抑制效能稍低外，對PDE-4A、PDE-4B、PDE-4D三種亞型活性相當(dāng)。發(fā)揮抗炎作用主要是對PDE-4B同工酶抑制。PDE抑制劑專題知識專家講座第13頁代謝:1)羅氟司特經(jīng)口服給藥，進入機體后經(jīng)過細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。2)羅氟司特N-氧化物活性僅比羅氟司特弱2～3倍,也含有較高PDE4選擇性,在人體約90%PDE4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產(chǎn)生，另外10%為羅氟司特原型產(chǎn)生。PDE抑制劑專題知識專家講座第14頁構(gòu)效關(guān)系：PDE4B有3個活性位點，分別為金屬結(jié)核口袋M、疏水性口袋Q和溶劑填充口袋S。PDE抑制劑專題知識專家講座第15頁Roflumilast二氟甲氧基基團結(jié)合到Q1口袋且疏水作用強于甲氧基基團，環(huán)丙甲氧基基團占據(jù)了Q2口袋且疏水作用弱于環(huán)戊氧基基團，3,5-二氯吡啶基團延伸到金屬結(jié)核口袋M處于水分子形成氫鍵，2個氯原子在M口袋處也存在一定疏水作用。PDE抑制劑專題知識專家講座第16頁臨床應(yīng)用：1)羅氟司特能夠降低肺部炎癥、抵抗氧化應(yīng)激、有效緩解肺部纖維化、增強粘膜去除能力以及氣道重塑等等。2)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、體重下降、惡心、心房纖顫及精神方面疾病加重(如失眠、焦慮、抑郁)等。PDE抑制劑專題知識專家講座第17頁西洛司特（Cilomilast）4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸分子式C20H25NO4,分子量343.42PDE抑制劑專題知識專家講座第18頁藥效基團：羧基酸，芐基腈，3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯臨床應(yīng)用：主要用于那些對沙丁胺醇無效慢性阻塞性肺炎患者治療。其主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、腹瀉、消化不良等。PDE抑制劑專題知識專家講座第19頁其它司特類抑制劑

阿普司特PDE抑制劑專題知識專家講座第20頁作用機制：阿普司特是PDE4抑制劑類新型小分子口服藥，它經(jīng)過調(diào)整胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮作用，這種化合物降低促炎細(xì)胞因子（如IL-12、IL-23和TNF）釋放，并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（IL-10），屬于磷酸二酯酶-4（PDE-4）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）雙重抑制劑PDE抑制劑專題知識專家講座第21頁適應(yīng)癥：銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎當(dāng)前階段：III期臨床。結(jié)果表明:藥品耐受性表現(xiàn)良好。Celgene企業(yè)將在年上六個月向美國FDA遞交阿普司特新藥上市申請?；谒幤钒踩浴⒂行约捌渖虡I(yè)價值等方面考量，預(yù)計阿普司特可能會成為治療銀屑病一線安全口服藥品。PDE抑制劑專題知識專家講座第22頁喹啉類化合物硝喹宗（Nitraquazone）PDE抑制劑專題知識專家講座第23頁Nitraquazone類抑制劑構(gòu)效關(guān)系1)應(yīng)含有一個平面雜環(huán)結(jié)構(gòu)，普通由一個芳香稠合體系與一個雜環(huán)芳香體系或環(huán)烷烴體系經(jīng)過一個-CH2-相連，并與有3位吸電子基團系統(tǒng)直接相連；2)Nitraquazone兩個酰基可被=N-和=CH-取代；3)3取代芳香環(huán)可被另一些稠合五元氮雜環(huán)或含有酰胺/脲基親脂性大基團取代；4)4位能夠插入酰胺或磺酰胺，仍含有PDE4抑制活性。PDE抑制劑專題知識專家講座第24頁展望1)PDE4B是當(dāng)前已知最強PDE4致炎因子，而抑制PDE4D則與其副作用親密相關(guān)。當(dāng)前PDE4選擇性抑制劑仍不能實現(xiàn)絕對特異性地抑制