食管癌的靶向藥物治療

食管癌的靶向藥物治療食管癌的靶向藥物治療第1頁(yè)分子靶向治療定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期調(diào)整，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡抗腫瘤作用。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。

與放化療協(xié)同作用。

可能對(duì)化療及放射治療失敗病人有效。

含有細(xì)胞調(diào)整和穩(wěn)定性作用。

不一樣靶點(diǎn)新藥適用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。

食管癌的靶向藥物治療第2頁(yè)食管癌靶向治療分子基礎(chǔ)K-RAS野生型：90～95%EGFR過(guò)表示：50%-80%VEGF過(guò)表示：30%-60%COX-2過(guò)表示：50%-80%HER-2過(guò)表示：10%-25%BRAF突變：<5%EGFR突變：<5%CMET:<10%食管癌的靶向藥物治療第3頁(yè)食管癌靶向藥品EGFR抑制劑

抗EGFR單抗

Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab

EGFR酪氨酸激酶抑制劑

Gefitinib、Erlotinib、

抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑

Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制劑

抗VEGF單抗

Bevacizumab

VEGF酪氨酸激酶抑制劑

Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向藥品

mTOR激酶抑制劑

Everolimus、Temsirolimus

環(huán)氧化酶-2抑制劑

celecoxib

泛素－蛋白酶體抑制劑

Bortezomib；

IGFR-1激酶抑制劑食管癌的靶向藥物治療第4頁(yè)抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體臨床試驗(yàn)匯總

食管癌的靶向藥物治療第5頁(yè)臨床試驗(yàn)結(jié)果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17個(gè)月，毒副反應(yīng)：

3～4級(jí)中性粒細(xì)胞降低6～46%，腹瀉4～33%，皮膚毒性反應(yīng)6～24%，西妥昔單抗過(guò)敏反應(yīng)<5%。食管癌的靶向藥物治療第6頁(yè)臨床試驗(yàn)結(jié)果提醒：西妥昔單抗療效與EGFR陽(yáng)性表示之間關(guān)系依然不清楚。而在FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFR陽(yáng)性，陽(yáng)性程度與療效無(wú)關(guān)。西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案也沒(méi)有顯示EGFR陽(yáng)性與應(yīng)用西妥昔單抗獲益相關(guān)。食管癌的靶向藥物治療第7頁(yè)

轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）

方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，結(jié)果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗最少在食管鱗狀細(xì)胞癌中可能獲益。

食管癌的靶向藥物治療第8頁(yè)放療+化療+西妥昔單抗治療食管癌Pts:食管癌57例，胃癌3例；腺癌48例，鱗癌12例。方案：化療：紫杉醇+卡鉑靶向藥品：西妥昔單抗同期放療：50.4Gy/28F/6W療效：完全緩解（CR）：40例（70%）

Ⅲ度皮膚反應(yīng)：14例（23%）

Ⅲ、Ⅳ度食管炎發(fā)生率：12%、3%Ⅲ～Ⅳ度西妥昔單抗相關(guān)超敏反應(yīng)：3例結(jié)論：西妥昔單抗可能增加皮膚反應(yīng)及超敏反應(yīng)，卻未增加放療相關(guān)毒性，治療效果確定。食管癌的靶向藥物治療第9頁(yè)

EGFR酪氨酸激酶抑制劑臨床試驗(yàn)食管癌的靶向藥物治療第10頁(yè)

三項(xiàng)《吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌》臨床研究取得了鼓舞人心結(jié)果，3年生存率提升到40%，而原放化療方案毒性并沒(méi)有增加。

四項(xiàng)《吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌》臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFR過(guò)表達(dá)病例治療效果有較顯著優(yōu)勢(shì)。

毒副反應(yīng)主要是1～2及皮疹、腹瀉。食管癌的靶向藥物治療第11頁(yè)曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)食管癌的靶向藥物治療第12頁(yè)結(jié)果：食管癌中HER-2過(guò)表示為10%-25%

入組病例均Her-2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管腺癌治療有效率：43%～50%，食管癌的靶向藥物治療第13頁(yè)在一項(xiàng)卡培他濱/順鉑±曲妥珠單抗臨床對(duì)照研究提醒：

卡培他濱/順鉑+曲妥珠卡培他濱/順鉑有效率：47.3%34.5%，中位生存期：6.7mo5.5mo。結(jié)論：化療聯(lián)合曲妥珠單抗提升了原方案療效，而未增加治療毒副反應(yīng)。食管癌的靶向藥物治療第14頁(yè)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（TOGA)

Pts:從3807例患者中篩選入組了594例HER-2免疫組化+++或

FISH陽(yáng)性患者，包含：胃食管連接部和胃腺癌患者，試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+順鉑+5-FU/卡培他濱）單純化療組共進(jìn)行6周期治療，曲妥珠單抗連續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展。中位隨訪時(shí)間：17.1個(gè)月。食管癌的靶向藥物治療第15頁(yè)結(jié)果:MOSOS

聯(lián)合治療組13.5mo47.3%

單純治療組11.1mo34.5%

統(tǒng)計(jì)學(xué)0.00480.0017討論：在個(gè)體化治療層面開(kāi)啟了食管及胃癌靶向治療新篇章。這一結(jié)果將使個(gè)別HER-2高表示患者有了更佳選擇。

食管癌的靶向藥物治療第16頁(yè)

當(dāng)前拉帕替尼進(jìn)行3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪結(jié)果，不論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率<10%。

LOGIC三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)Her-2過(guò)表示食管胃結(jié)合部癌一線治療，方案采取卡培他濱/奧沙利鉑+/-拉帕替尼，結(jié)果令人期待。食管癌的靶向藥物治療第17頁(yè)貝伐單抗臨床試驗(yàn)食管癌的靶向藥物治療第18頁(yè)

貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是重組人源化單克隆抗體。年取得FDA同意，是美國(guó)第一個(gè)取得同意上市抑制腫瘤血管生成藥。術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒(méi)有增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也沒(méi)有提升療效。貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二線治療有效率僅有24%。食管癌的靶向藥物治療第19頁(yè)

舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。索拉非尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期食管癌近期療效顯著（有效率38.5%～62.5%），而遠(yuǎn)期生存未作報(bào)道。劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞降低和腹瀉。食管癌的靶向藥物治療第20頁(yè)愛(ài)必妥+放療+化療治療中晚期食管癌臨床觀察河南省腫瘤醫(yī)院食管癌的靶向藥物治療第21頁(yè)篩選標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)

組織學(xué)證實(shí)為食管鱗癌

頸/胸上/胸中段（II-Ⅲ期）

存在可測(cè)量病灶

年紀(jì)18~70歲

基線時(shí)ECOG評(píng)分為0或1肝腎功效及骨髓貯備正常

患者簽署正式知情同意書(shū)

排除標(biāo)準(zhǔn)

已行放化療或手術(shù)切除

食管多中心病變

懷孕期或泌乳期患者

無(wú)法控制嚴(yán)重內(nèi)科疾病

無(wú)法簽署知情同意書(shū)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

近5年內(nèi)患第二種惡性腫瘤食管癌的靶向藥物治療第22頁(yè)W2W3評(píng)價(jià)臨床緩解率同時(shí)放化療

+cetuximabCetuximab(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

試驗(yàn)流程圖W8食管癌的靶向藥物治療第23頁(yè)GTVGTV-p影像學(xué)及內(nèi)窺鏡所見(jiàn)腫瘤GTV-n

CT短徑＞1cm

PET高代謝

淋巴結(jié)成簇CTV-n

X、Y軸外放0.5-0.8cm

Z軸外放為0.5-0.8cmCTV-p

X、Y軸外放0.5-0.8cm

Z軸外放為3-5cm外放將解剖屏障包含在內(nèi)時(shí)需做調(diào)整靶區(qū)規(guī)劃PTV(包含PTV-p和PTV-n)

頸段鎖骨上淋巴引流區(qū)+0.3-0.5cm胸上段鎖骨上淋巴引流區(qū)食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)+0.3-0.5cm胸中段食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)+0.3-0.5cm食管癌的靶向藥物治療第24頁(yè)1年生存率3年生存率安全性/毒性臨床緩解率

CRPRSDPD直接測(cè)序法進(jìn)行k-ras基因檢測(cè)主要評(píng)價(jià)

次要評(píng)價(jià)

其它評(píng)價(jià)食管癌的靶向藥物治療第25頁(yè)

入組日期.12.15～.5.30

病例總數(shù)18例有效16例出組2例食管癌的靶向藥物治療第26頁(yè)

入組患者基線情況入組n=18性別:男/女11/7PS：0/10/18中位年紀(jì)(歲)52.4

組織學(xué)分類鱗癌18腺癌0臨床分期,n(%)ⅡA14(77.8%)Ⅲ4(22.2%)T分期,n(%)26(33.3%)3411(61.1%)1(5.6%)N分期,n(%)015(83.3%)13(16.7%)食管癌的靶向藥物治療第27頁(yè)療效

療效n%可評(píng)定(治療結(jié)束1月)16(CR)956.2%(PR)743.8%(SD)00%CR+PR16100%可評(píng)定(治療結(jié)束3月)16(CR)1168.8%(PR)531.2%(SD)00%CR+PR16100%食管癌的靶向藥物治療第28頁(yè)入組時(shí)間：第一例.2.17

最終一例.4.30治療結(jié)束時(shí)間：最早.4.6

最晚.6.22隨訪結(jié)果：治療例數(shù)一年os

二年os

1610083（1/12)食管癌的靶向藥物治療第29頁(yè)12例患者隨訪2年以上，10例復(fù)查無(wú)復(fù)發(fā)或進(jìn)展；

1例治療結(jié)束后4月局部復(fù)發(fā)，

1例兩年后出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移。4例完成15月以上隨訪，3例復(fù)查無(wú)復(fù)發(fā)或進(jìn)展

1例在治療后7月局部復(fù)發(fā)。食管癌的靶向藥物治療第30頁(yè)從年8月~現(xiàn)在又治療中晚期食管9例（自費(fèi)），治療后一個(gè)月檢驗(yàn)（近期療效）

CR：667%PR：333%食管癌的靶向藥物治療第31頁(yè)0703DKY

食管癌的靶向藥物治療第32頁(yè)治療前2.12治療后4.11食管癌的靶向藥物治療第33頁(yè)治療前2.13治療后4.11食管癌的靶向藥物治療第34頁(yè)治療后1月5.20治療前2.12食管癌的靶向藥物治療第35頁(yè)治療前2.13治療后1月5.20食管癌的靶向藥物治療第36頁(yè)治療前2.12治療后4月8.13食管癌的靶向藥物治療第37頁(yè)治療前2.13治療后4月8.12食管癌的靶向藥物治療第38頁(yè).8.15胃鏡結(jié)果進(jìn)鏡約20cm管腔狹窄，無(wú)法經(jīng)過(guò)，可見(jiàn)巨大潰爛面，局部可見(jiàn)氣泡溢出，有厚壞死物附著。診療意見(jiàn)：食管癌放化療后瘺道形成。復(fù)發(fā)？食管癌的靶向藥物治療第39頁(yè)

0704SXS食管癌的靶向藥物治療第40頁(yè)治療前3.3治療后5.6食管癌的靶向藥物治療第41頁(yè)治療前3.1治療后5.5食管癌的靶向藥物治療第42頁(yè)治療前3.3治療后1月6.9食管癌的靶向藥物治療第43頁(yè)治療前3.1治療后1月6.8食管癌的靶向藥物治療第44頁(yè)治療前3.3治療后3月9.21食管癌的靶向藥物治療第45頁(yè)治療前3.1治療后3月9.21食管癌的靶向藥物治療第46頁(yè)安全性-3/4級(jí)不良反應(yīng)3/4度不良反應(yīng)（n=18）Grade3n（%）Grade4n（%）皮疹/脫屑10咽腔粘膜炎5（27.8）