結(jié)直腸癌的化療聯(lián)合靶向藥物治療

關(guān)于結(jié)直腸癌的化療聯(lián)合靶向藥物治療結(jié)直腸癌的治療診斷晚期CRC局部腫瘤輔助性化療手術(shù)治愈局部晚期手術(shù)+/-局部治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化療化療進(jìn)展治愈復(fù)發(fā)60%40%輔助性化療45%術(shù)后輔助化療一般在手術(shù)后2-8周開(kāi)始第2頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天術(shù)后輔助化療指征0期：術(shù)后定期觀察，無(wú)需輔助化療。I期：一般不需輔助化療，但有血管/淋巴管侵犯者應(yīng)行輔助化療Ⅱ期應(yīng)當(dāng)確認(rèn)有無(wú)以下高危因素：（1）組織學(xué)分化差,T4

（2）血管淋巴結(jié)浸潤(rùn)（3）術(shù)前腸穿孔（4）檢出淋巴結(jié)不足14枚如無(wú)高危因素建議隨訪，或單用氟尿嘧啶類III期：術(shù)后常規(guī)輔助化療IV期：全身化療第3頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌常用化療藥物氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan)第4頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌化療方案亞葉酸鈣/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）

CF60-200mg/m2iv.gtt2hd1-55-FU300-500mg/m2iv.gtt4-6hd1-5

CF可促使5-FU活性代謝產(chǎn)物與TS（胸苷酸合成酶）共價(jià)形成三元復(fù)合物，加強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性（１）有效率大約20%左右（２）MST從最佳支持治療的的6個(gè)月延長(zhǎng)到11個(gè)月（３）5-Fu的連續(xù)靜滴用藥方法，除了手足綜合征的發(fā)生率增加外，血液系統(tǒng)和消化道副作用明顯減輕。。第5頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）

奧沙利鉑85mg/m2iv.gtt2hd1亞葉酸鈣200mg/m2iv.gtt2hd1-25-氟尿嘧啶400mg/m2快速iv.gttd1-2

5-氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)靜注22hd1-2(1)晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案(2)不良反應(yīng)主要是外周神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)。(3)與5-Fu/CF相比有更高的有效率更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間第6頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天FOLFIRI方案（Q2W，共9周期）伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣伊立替康180mg/m2iv.gtt2hd1亞葉酸鈣

400mg/m2iv.gtt2hd1-25-Fu400mg/m2靜脈推注,然后600mg/m2持續(xù)靜脈輸注22h,d1-2注意：（1）亞葉酸鈣與伊立替康同時(shí)輸注,持續(xù)時(shí)間相同,在5-Fu之前（2）主要不良反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉、3/4度黏膜炎、惡心/嘔吐和脫發(fā)第7頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天XELOX方案（Q3W，6周期）奧沙利鉑130mg/m2iv.gtt3hd1卡培他濱1000mg/m2pobidd1-14注意：（1）主要不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征和皮膚色素沉著。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化療的依從性相對(duì)較好第8頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前常見(jiàn)應(yīng)用于臨床的靶向治療藥物如下：

第10頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)

埃羅替尼(Erlotinib,Tarceva)

被用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。第11頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab,C225)特異性阻斷EGFR的IgG1單克隆抗體被用于治療晚期結(jié)直腸癌。第12頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF單抗,治療晚期大腸癌,在緩解率生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間等方面有明顯療效第13頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.其他分子靶向治療藥物臨床已使用較廣泛的有:利妥昔單抗(美羅華)治療B細(xì)胞淋巴瘤、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療乳腺癌、甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))

治療胃腸道間質(zhì)瘤,臨床均已證明了其有效性。第14頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌靶向治療抗VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）單克隆抗體------貝伐單抗抗EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）單克隆抗體------西妥昔單抗

帕尼單抗第15頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）西妥昔單抗（C-225）

是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的單抗（人鼠嵌合的單克隆抗體），可以阻斷EGFR胞膜外配基誘導(dǎo)的磷酸化。阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。用法用量：首次400mg/m2iv.gtt，滴速不能超過(guò)５ｍｌ／分，隨后250mg/m2iv.gtt，每周一次，持續(xù)滴注不能低于１小時(shí)，直至疾病進(jìn)展或不能耐受，或者嚴(yán)重輸液反應(yīng)。第16頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤生長(zhǎng)的血管依賴性理論：1971年，哈佛大學(xué)JudahFolkman博士提出了即腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細(xì)胞本身的增殖有關(guān)，更離不開(kāi)微環(huán)境，尤其是腫瘤血管的支持。當(dāng)腫瘤體積不超過(guò)2mm3時(shí)，腫瘤無(wú)獨(dú)立血供，主要依靠彌散獲得營(yíng)養(yǎng)，腫瘤處于靜息期。隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞分泌多種因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成，擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腫瘤血管不成熟，結(jié)構(gòu)紊亂扭曲，有裂隙，易滲漏，使腫瘤組織間壓增高，腫瘤組織特別是中心的腫瘤細(xì)胞相對(duì)血供不足，總是處于缺氧狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相對(duì)缺乏，這些都進(jìn)一步促使腫瘤細(xì)胞增殖并易于發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。第17頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤微環(huán)境中的血管生成

是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無(wú)血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移微環(huán)境（血管生成）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用第18頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

OPUS試驗(yàn)進(jìn)行分析：西妥昔單抗+FOLFOX方案，對(duì)KRAS野生型的患者能獲得良好的療效，而B(niǎo)RAF基因突變型的患者也可以從西妥昔單抗中獲益，但對(duì)KRAS突變型患者不僅不能獲益，反而有害，與CRYSTAL研究結(jié)果相一致，

這樣確定可KRAS基因檢測(cè)在mCRC中的作用，在接受西妥昔單抗治療前必須對(duì)KRAS基因進(jìn)行檢測(cè)，

第19頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天KRAS基因及其突變特征Ras蛋白作為細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞增殖，分化和血管生成密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)所有人類腫瘤里大約30-50%都含有ra基因的突變，突變后的ras蛋白處于活化狀態(tài)，刺激細(xì)胞不斷增殖，導(dǎo)致腫瘤的不斷發(fā)展，KRAS基因處于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游，如“分子開(kāi)關(guān)”一樣調(diào)控EGFR的活化狀態(tài)，所以KRAS基因發(fā)生突變，將促使腫瘤細(xì)胞不受控制的增殖，導(dǎo)致靶向藥物失去作用，第20頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天RAS蛋白與EGFRRAS蛋白是EGFR通路的關(guān)鍵信號(hào)蛋白，可影響細(xì)胞增殖阻斷EGFR可阻斷該通路KRAS基因突變可導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無(wú)效在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR過(guò)度表達(dá):CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR細(xì)胞增生第21頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床研究證實(shí)：對(duì)于KRAS突變的mCRC患者，

EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益KRAS

野生型KRAS

突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010第22頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗的用藥及特點(diǎn)：１、單藥應(yīng)用：對(duì)EGFR陽(yáng)性、CPT-11耐藥的晚期CRC，C225單藥有效率11%；２、聯(lián)合化療：聯(lián)合FOLFOX4方案或者伊立替康方案一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。３、并且不受既往用藥的情況，是唯一可逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥的靶向藥物。４、對(duì)ＫＲＡＳ突變型無(wú)效，野生型可從西妥昔單抗聯(lián)合化療中獲益。５、最常見(jiàn)不良反應(yīng)：皮疹，（皮膚毒性表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與患者生存期正相關(guān)）第23頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他生物標(biāo)志物對(duì)西妥昔單抗療效可能的影響每個(gè)基因突變狀態(tài)檢測(cè)后，有效率增加的效果圖KRAS檢測(cè)KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測(cè)KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測(cè)KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測(cè)KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無(wú)應(yīng)答者，第一個(gè)柱狀圖為未檢測(cè)基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率第24頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天帕尼單抗或?yàn)镽AS野生型mCRC治療新選擇

第25頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗EGFR單克隆抗體－不同的特點(diǎn)單克隆抗體構(gòu)建抗體亞型t1/2/劑量靶點(diǎn)西妥昔單抗嵌合IgG1(ADCC?)++q1w(q2w)腫瘤細(xì)胞EGFR帕尼單抗人源IgG2+++q2w/q3w腫瘤細(xì)胞EGFR第26頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天34%鼠源蛋白嵌合5%鼠源蛋白人源化100%鼠源蛋白全鼠源100%人源蛋白全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab

-莫單抗-momab-昔單抗-ximab-目單抗-mumab-珠單抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反應(yīng)發(fā)生率降低抗體的分類第27頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：研究設(shè)計(jì)---期望得到帕尼單抗組OS非劣效于西妥昔單抗組的結(jié)果(Zpc評(píng)分<-1.96)主要終點(diǎn)：OS關(guān)鍵次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性分層因素：北美、西歐和澳大利亞vs.世界其他地區(qū)(ROW)ECOGPS(0/1vs.2)研究治療期間不允許進(jìn)行組間交叉PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.1:1既往接受過(guò)治療的KRAS野生型mCRC患者R帕尼單抗6.0mg/kgQ2W西妥昔單抗400mg/m2負(fù)荷劑量，250mg/m2，QWPDPD生存第28頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：主要入組標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)腸或直腸腺癌轉(zhuǎn)移性疾病KRAS野生型，中心評(píng)估可測(cè)量或不可測(cè)量疾病(RECISTv1.1)伊立替康、奧沙利鉑和氟尿嘧啶類治療mCRC后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受足夠血液、肝腎、代謝功能既往未接受抗EGFR治療無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移簽署知情同意PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第29頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：基線特征帕尼單抗(N=499)西妥昔單抗(N=500)男性315(63.1)318(63.6)種族，白種人-n(%)266(53.3)258(51.6)年齡(歲)，中位(范圍)61.0(19-86)60.5(20-89)ECOGPS–n(%)

0154(30.9)163(32.6)

1303(60.7)297(59.4)

242(8.4)40(8.0)地區(qū)-n(%)北美，西歐，澳大利亞154(30.9)156(31.2)

ROW345(69.1)344(68.8)主要診斷，結(jié)腸癌-n(%)292(58.5)326(65.2)既往化療-n(%)499(100)499(99.8)既往貝伐珠單抗-n(%)126(25.3)132(26.4)轉(zhuǎn)移灶部位-n(%)僅肝癌52(10.4)50(10)肝+其他部位447(89.6)450(90)中位隨訪時(shí)間-月(范圍)9.5(0.3,35.6)9.3(0.1,34.5)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第30頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：OSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.HR:0.97,95%CI:(0.84,1.11)

P=0.0007

Z-score:–3.19

保留率：1.06,95%CI:(0.82,1.29)OS(%)1008060402000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36處危險(xiǎn)西妥昔單抗 500 462 398 349 283 221 181 151 122 94 70 54 37 24 16 8 1 0 0

帕尼單抗 499 456 399 345 286 224 185 156 124 98 76 48 32 22 12 3 2 2 0時(shí)間(月)事件數(shù)n/N(%)中位(95%CI)(月)帕尼單抗383/499(76.8)10.4(9.4,11.6)西妥昔單抗392/500(78.4)10.0(9.3,11.0)第31頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：PFSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.處危險(xiǎn)患者數(shù)西妥昔單抗500247862393100帕尼單抗499245732796320100806040200048121620242832時(shí)間(月)PFS(%)帕尼單抗(n=477)中位PFS：4.1個(gè)月西妥昔單抗(n=477)中位PFS：4.4個(gè)月HR(95%CI)=1.002(0.882,1.138)第32頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：客觀緩解率PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.*客觀緩解定義為腫瘤最佳緩解為完全或部分緩解；僅包括基線可測(cè)量患者帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗

(N=503)研究中的最佳腫瘤緩解-n(%)完全緩解2(0.4)0(0)部分緩解105(21.6)96(19.8)疾病穩(wěn)定或無(wú)CR/無(wú)PD226(46.5)236(48.7)客觀緩解的患者*-n(%)107(22.0)96(19.8)比例(95%CI)-%22.02(18.41,25.97)19.79(16.34,23.62)比值比(95%CI)1.15(0.83,1.58)第33頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：不良事件總結(jié)僅包括接受方案治療的患者PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)發(fā)生任何不良事件的患者-n(%)485(97.8)494(98.2)3級(jí)180(36.3)159(31.6)4級(jí)37(7.5)27(5.4)5級(jí)29(5.8)50(9.9)任何嚴(yán)重不良事件151(30.4)169(33.6)永久終止研究藥物治療69(13.9)61(12.1)第34頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：特別關(guān)注的≥3級(jí)不良事件發(fā)生率不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)致死性AE29(5.8)50(9.9)結(jié)腸癌20(4.0)34(6.8)其他9(1-8)16(3.2)治療相關(guān)致死性AE0(0)1(0.2)皮膚和皮下組織AE任何級(jí)別430(86.7)440(87.5)

3級(jí)60(12.1)48(9.5)

4級(jí)2(0.4)0(0)嚴(yán)重1(0.2)0(0)不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)低鎂血癥任何級(jí)別143(28.8)95(18.9)

3級(jí)27(5.4)10(2.0)

4級(jí)9(1.8)3(0.6)輸液反應(yīng)任何級(jí)別14(2.8)63(12.5)

3級(jí)1(0.2)5(1.0)

4級(jí)0(0)4(0.8)腹瀉任何級(jí)別91(18.3)89(17.7)

3級(jí)7(1.4)9(1.8)

4級(jí)3(0.6)0(0.0)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.AE=不良事件第35頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：結(jié)論ASPECCT達(dá)到OS非劣效性的主要終點(diǎn),兩組觀察到的安全性特征與既往研究報(bào)告相似帕尼單抗組沒(méi)有出現(xiàn)新的毒性或安全性事件

帕尼單抗也是RAS野生型mCRC一種可選擇的治療藥物PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第36頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASPECCT：點(diǎn)評(píng)

討論點(diǎn)帕尼單抗和西妥昔單抗在難治性人群中療效是否相等？是(OSHR0.97;ORROR1.15)不良事件相似在較早線中，帕尼單抗與西妥昔單抗是否相當(dāng)？PRIME研究和CRYSTAL研究的更新結(jié)果觀察到相似的趨勢(shì)181(帕尼單抗)和EPIC(西妥昔單抗)無(wú)法比較第37頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天綜上所述：

KRAS基因狀態(tài)與抗EGFR單克隆抗體的療效存在相關(guān)性，西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合化療對(duì)KRAS野生型患者獲益顯著，而對(duì)突變型患者無(wú)效。在接受西妥昔單抗或者帕尼單抗治療前對(duì)KRAS基因進(jìn)行檢測(cè)是必須選擇，并通過(guò)檢測(cè)KRAS基因能篩選出可從抗EGFR單克隆抗體中獲益的人群。第38頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療聯(lián)合帕尼單抗的

生物預(yù)測(cè)因素：KRAS,NRAS和BRAFRAS野生型，F(xiàn)OLFOX4化療聯(lián)合帕尼單抗有明顯生存獲益OS26.0m&20.2m，延長(zhǎng)5.8個(gè)月(P=0.009)KRAS外顯子2野生型并RAS其他外顯子突變型，帕尼單抗治療無(wú)生存獲益OS17.1m&17.8m(P=0.118)BRAF基因突變或野生，對(duì)療效無(wú)預(yù)測(cè)作用結(jié)論：RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，化療聯(lián)合帕尼單抗能提高化療的生存獲益BRAF基因突變不能預(yù)測(cè)療效OlinerK,etal.2013ESMOAbstract2275.第39頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天歐洲健康機(jī)構(gòu)明確指出:西妥昔單抗和帕尼單抗只能用于KRAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，全RAS野生型患者中，兩組的ORR和PFS無(wú)顯著性差異全RAS野生型患者中，西妥昔單抗組一線治療的OS顯著改善(差異7.5個(gè)月，HR=0.70)RAS突變性患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI無(wú)獲益結(jié)論：強(qiáng)烈推薦對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在起始治療前檢測(cè)RAS狀態(tài)(KRAS/NRAS)，全RAS野生型患者一線接受西妥昔單抗治療后有臨床相關(guān)的生存獲益KRAS基因成為第一個(gè)結(jié)直腸癌分子靶向藥物治療的分子標(biāo)志。也是迄今為止第一個(gè)可以預(yù)測(cè)抗EGFR單抗療效的分子生物標(biāo)志。StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.第40頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）貝伐單抗

Bevacizumab

貝伐單抗（Bevacizumab、Avastin）是第一個(gè)用于人類腫瘤的具有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）作用的單抗，它可以結(jié)合VEGF胞膜外配體，阻斷VEGF的活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。用法用法：5-10mg/kgQ2W

單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合伊立替康方案可達(dá)45%，提高中位生存期約4.7月第41頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝伐單抗：抑制VEGF產(chǎn)生的3個(gè)效應(yīng)第42頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向VEGF的貝伐單抗聯(lián)合ＦＯＬＦＯＸ4和ＦＯＬＩＲＩ等多種化療方案產(chǎn)生協(xié)同作用：貝伐單抗抑制血管生成，使腫瘤血管退縮，消除了過(guò)多的異常迂曲的腫瘤血管，使化療藥物向腫瘤區(qū)輸送的效率提高，同時(shí)使腫瘤區(qū)缺氧，從而促進(jìn)ＶＥＧＦ的表達(dá)，提高了缺氧狀態(tài)下對(duì)化療的敏感性。第43頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天BEAT試驗(yàn)在41個(gè)歐美國(guó)家開(kāi)展，共入組1965例晚期結(jié)直腸癌初治患者，接受任意一種貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療貝伐+單藥氟尿嘧啶、貝伐+氟尿嘧啶+奧沙利鉑或貝伐+氟尿嘧啶+CPT-11直至疾病進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體TTP達(dá)到11.3個(gè)月，PFS10.8個(gè)月，OS為22.7個(gè)月，且各實(shí)驗(yàn)組沒(méi)有顯著差異，體現(xiàn)了貝伐珠單抗的療效不依賴于所聯(lián)合的化療方案。第44頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1、貝伐單抗+FOLFOX4方案，2、單純FOLFOX4組，3、貝伐單抗單藥方案，1、貝伐單抗+FOLFIRI方案，2、單純+FOLFIRI方案，3、貝伐單抗單藥方案，

1、貝伐單抗+XELOX方案，2、安慰劑+XELOX組，無(wú)論患者KRAS基因是否有突變，均可從中獲益。對(duì)于KRAS野生型，聯(lián)合貝伐組可使中位PFS和總OS期分別延長(zhǎng)6.1個(gè)月（13.5對(duì)7.4）和10.1個(gè)月（27.7對(duì)17.6），對(duì)于KRAS突變型，聯(lián)合組仍能使中位PFS和總OS期分別延長(zhǎng)3.8個(gè)月（9.3對(duì)5.5）和6.3個(gè)月（19.9對(duì)13.6）基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合IFL作為mCRC的一線化療方案。但是耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者貝伐單抗單獨(dú)用藥效果不佳，必須聯(lián)合化療，第45頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天CALGB80405研究設(shè)計(jì)FIRE-3未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=592西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIIII期研究CALGB80405未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=1177西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRIORROS主要終點(diǎn)RR第46頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向聯(lián)合治療（VEGF+EGFR）？TOL等多人開(kāi)展的三期臨床試驗(yàn)：即使是KRAS野生型患者也未從西妥昔單抗或者帕尼單抗+貝伐單抗聯(lián)合化療中獲益而KRAS突變型患者在這種情況下反而損害療效，否定了兩類有效靶向治療藥物單克隆抗體連用同時(shí)加化療的有效性。目前，臨床不推薦同時(shí)將貝伐單抗和西妥昔單抗或者帕尼單抗聯(lián)合應(yīng)用。第47頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合多種化療搭檔的角度來(lái)考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)志物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來(lái)考慮從有效藥物合理布局策略的角度來(lái)考慮第48頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究報(bào)道，EGFR抑制劑聯(lián)合基于奧沙利鉑的方案

治療KRAS野生型的mCRC患者不能獲得生存獲益第49頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天AVF2107g研究

不論KRAS野生型和突變型，貝伐珠單抗治療都能使患者獲益

AdaptedfromInceetal.JNCI200513.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 2025

月月05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04K-Ras

突變型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)

IFL+貝伐珠單抗IFL+安慰劑第50頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天以下生物標(biāo)記物無(wú)論野生型或突變型

貝伐單抗均可使患者獲益Inceetal.JNCI2005(0.45–1.10)(0.15–0.70)0.700.3226.3525.07

994717.4516.26

922819175P53overexpression

陽(yáng)性 陰性(0.30–0.95)(0.32–1.42)0.540.67

27.7NR

763521.7216.36

633113966P53mutationstatus 突變 野生型(0.37–1.20)(0.34–0.82)0.670.5719.91

27.7

516813.621.72

3757

88125K-Rasandb-rafstatus

突變 野生型(0.01–1.06)(0.34–0.82)0.110.5315.9326.35

7120

7.9517.45

397

10217b-raf

突變狀態(tài)

突變 野生型(0.37–1.31)(0.