肝癌診療新進展：指南引領(lǐng)規(guī)范 創(chuàng)新賦能精準

肝癌診療新進展：指南引領(lǐng)規(guī)范創(chuàng)新賦能精準靶向藥物(以下簡稱靶免聯(lián)合治療)在肝癌中的突破性進展開創(chuàng)了肝癌治療新時原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排第4位、死亡率排第2位的惡性腫瘤[1]。據(jù)估計，到2025年，我國新發(fā)患者病例數(shù)將達46萬例/年，將是嚴重威脅我國人民生命健康的重大疾病[2]。肝細胞癌(以下簡稱肝癌)占原發(fā)性肝癌的75%~85%,我國肝癌多數(shù)以HBV相關(guān)肝病為疾病背景，以腫瘤低分化、進展迅速、預后不良為特征[3]。我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》(以下簡稱中國指南)以來，在肝癌規(guī)范化診斷與治療基礎(chǔ)上，其療帶來新希望[4]。筆者闡述肝癌臨床和轉(zhuǎn)化治療研究創(chuàng)新進展，以期為學界對于肝臟儲備功能良好的中國肝癌臨床分期(Chinalivercancerstagin到轉(zhuǎn)化治療效果。目前，多項研究結(jié)果顯示：酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitor,ICIs)治療肝癌因高應答率可使23%~43%患者實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除效果[5-8]。linfusionchemotherapy,HAIC)可使患者轉(zhuǎn)化率進一步提高至46%~50%[9-小病灶或增加手術(shù)切緣從而降低術(shù)后復發(fā)率。我國1項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC新輔助治療可顯著提高超米蘭標準可切除肝癌的總生存時間和生存時間[12]。免疫治療等系統(tǒng)治療在新輔助治療中的作用目前正處于臨床Ⅱ期研究中，尚缺乏Ⅲ期研究高級別證據(jù)[13-16]。治療達到客觀緩解或疾病穩(wěn)定3~4個月后再行手術(shù)切除[17]。主要病理學反應是指經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，存活腫瘤細胞的占比，不同研究定但卻是預測術(shù)后復發(fā)以及生存預后的重要指標[13-16]。關(guān)于系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)的患者預后顯著優(yōu)于未達到主要病理學反應的患者[5,13-16]。1項關(guān)于納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體雙免疫新輔助治療肝癌的研究結(jié)果顯示病灶緩解[16]。如何基于影像組學檢查，外周血游離DNA或腸道菌群檢測等究的重點[13,18]。此外，轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術(shù)切除后，肝癌患者仍有較高的復體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體治療后，行手術(shù)切除的有效性200例患者完成藥物誘導期治療，其中36.3%患者被評價為適合RO切除并接受隨肝癌術(shù)后5年復發(fā)率高達60%~70%,是影響患者術(shù)后長期生存的主要因素。肝癌術(shù)后復發(fā)分為早期復發(fā)和晚期復發(fā)。早期復發(fā)定義為術(shù)后2年內(nèi)肝癌復發(fā)，移、術(shù)后AFP和(或)異常凝血酶原持續(xù)異常等是肝癌早期復發(fā)的中高危因素。共識(2023版)》,對于肝癌術(shù)后復發(fā)中高危人群且肝功能恢復良好，建議術(shù)見，可選擇的方案包括TACE、靶向、免疫或免疫治療聯(lián)合靶向藥物(以下簡稱靶免聯(lián)合治療)。不同研究由于納入人群不同，研究結(jié)果有顯著差異。在2項納入HBV相關(guān)肝癌的RCT中，術(shù)后4~6周輔助TACE治療可顯著延長中危(單發(fā)、腫瘤長徑>5cm)和高危復發(fā)(單發(fā)腫瘤合并微血管侵犯或2~3個病灶)人群的無復發(fā)生存時間和總生存時間[20-21]。此外，術(shù)后1~2個周期的FOLOFX聯(lián)合HAIC治療可顯著延長合并微血管侵犯高危復發(fā)人群的無復發(fā)生存時間[22-23]。者術(shù)后輔助治療的中位無復發(fā)生存時間為7.6個月[25]。另1項研究結(jié)果顯示：侖伐替尼術(shù)后輔助治療CNLCⅡb期、Ⅲa期患者的中位無復發(fā)生存時間為16.5個月[26]。在靶免聯(lián)合治療方面，1項Ⅲ期IMbrave050研究的中期研究結(jié)果顯示：貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體輔助治療1年可顯著延長高?；颊?手術(shù)切除腫瘤長徑>5cm、腫瘤病灶≥4個、3~4級低分化腫瘤、合并微血管侵犯或≥2級門靜脈分支侵犯，消融治療單發(fā)腫瘤且長徑>2cm或2~4個病灶)的無復發(fā)生存時間[27]。IMbrave050研究是目前為止唯一在肝癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域獲得能夠獲益。帕博利珠單克隆抗體(KEYNOTE-937研究)、納武利尤單克隆抗體 (Checkmate9DX研究)、特瑞普利單克隆抗體(JUPITER-04研究)、度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體(EMERALD-2研究)用于合并高危復發(fā)因此外，新靶點、新策略在術(shù)后輔助治療中的作用也在探索中，筆者牽和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4雙靶點抗體卡度尼利作為高復發(fā)風險肝癌的術(shù)后輔助治療(美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊號NCTO5489289)目前正在開展Ⅲ期RCT。范圍[28-30]。2022年，BCLC指南推薦對于彌漫性、浸潤性、多發(fā)BCLCB期肝癌，系統(tǒng)治療優(yōu)于TACE治療[30]。由于我國肝癌在病因?qū)W、生物學行為以及預后方面與西方國家存在顯著差異，TACE被推薦用于治療CNLCⅡb期、Ⅲa拉非尼聯(lián)合TACE在3項研究中未獲得陽性結(jié)果后，才在TACTICS研究中性結(jié)果[31-33]。TACTICS研究以出現(xiàn)TACE抵抗或無法繼續(xù)TACE治療定義為癌可顯著延長患者無復發(fā)生存時間(22.8個月比13.5個月，P=0.020)[34]。間均優(yōu)于單純TACE治療(54.1%比25.0%,10.6個月比6.4個月，17.8個月比1聯(lián)方案從理論機制走向臨床實踐[37]。其他關(guān)于TACE聯(lián)合侖伐替尼+帕博麗珠單克隆抗體(LEAP-012研究)、TACE聯(lián)合阿替利珠陽性結(jié)果[38-41]。對于未合并血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除巨塊肝癌(腫總生存時間方面均顯著提高(46%比18%,9.6個月比5.4個月，23.1個月比16.1個月，P均<0.001)[38]。對于局部進展期(CNLCⅢa期)或合并門靜脈侵非尼(41%比3%,51%比3%,16.3個月比6.5個月，13.4個月比7.1個月，P均<0.001)[39-40]。1項Ⅱ期研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單克隆抗體治療肝癌的客觀緩解率和疾病控制率分別為77.1%和97.1%[41]。盡自2020年IMBrave150研究公布阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體一線治療不可切除肝癌的總生存時間顯著優(yōu)于索拉非尼的結(jié)果后(19.2個月比13.4個月，P<0.001),肝癌的系統(tǒng)治療開啟以TKI單藥治療為主轉(zhuǎn)換為以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為主[42]。關(guān)于信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物IBI305一線治療肝癌的ORIENT-32研究結(jié)果進一步驗證PD-1和(或)PD-L1單克隆抗體聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體單克隆抗體相較于索拉非尼的優(yōu)越性[43]。RESCUE臨床研究結(jié)果也顯示：卡瑞麗珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼一線治療肝癌的生存獲益顯著優(yōu)于索拉非尼(22.1個月比15.2個月，P<0.001) [44]。在PD-1和(或)PD-L1聯(lián)合TKI靶向一線治療肝癌中，盡管侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單克隆抗體(LEAP-002研究)以及卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體(COSMIC-312研究)一線治療肝癌的客觀緩解率和無復發(fā)生存時間均顯點[45-46]。值得注意的是，盡管LEAP-002研究由于設計因素等導致陰性結(jié)為26.3個月，顯著長于侖伐替尼單藥治療[45]。另1項HIMALAYA研究則首次證實雙免疫治療PD-L1抑制劑度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4抑制劑替西木單克隆抗體一線治療肝癌的患者預后顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療(16.4個月比13.8個月，P<0.001)[47]。在精準篩選ICIs治療獲益人群方面，目前認為炎癥信號、干擾素及抗原遞呈信號、T細胞應答信方面的基因標記有助于識別對ICIs單藥或聯(lián)合治療的有效人群[48-49]。穩(wěn)固了前2者在一線治療中的指南推薦[50-51]。在LEAP-002研究中，侖伐替尼單藥組作為對照，患者中位總生存時間長達19.2個月，這反映了侖伐替尼單藥治療的抗腫瘤效果[45]。除瑞戈非尼外，阿帕替尼、卡博替尼、雷莫蘆單克隆抗體(限于AFP>400μg/L)以及針對PD-1的卡瑞利珠單克隆抗體、替雷二線治療[52-57]。目前尚缺乏靶免聯(lián)合治療、雙免疫治療以及侖伐替尼單藥均有效[58]。雷莫蘆單克隆抗體用于非索拉非尼治療后腫瘤進展的二線治療也具有安全性與有效性[59]。除了PD-1和(或)PD-L1抑制劑外，另一個ICIs靶點TIGIT在肝癌的I~Ⅱ期研究中也嶄露頭角。在過繼細胞治療方面，嵌合抗原受體T細胞免疫療法 中部分患者表現(xiàn)出持久應答[60-62]。針對AFP、GPC3、HBsAg陽性的細胞治治療的早期臨床研究也在進行中，將為后線治療帶來更多希望[63]。應答率為20%~40%。原發(fā)性耐藥以及治療過程中的獲得大突破和創(chuàng)新，筆者認為將聚焦在以下4個方面：(1)新的ICIs靶點，比如靶向LAG-3藥物的發(fā)掘應用。(2)新的作用機制藥物，如以細胞毒性藥物和靶向布等共價藥物在肺癌中的成功能否在肝癌中得到重現(xiàn)目rsin185countries[J].CACancerJClin,2021322/caac.21660.atory:cancertomorrow[EB/OL].(2020-11)[2024-01-11].https://gco.i[3]LlovetJM,KelleyRK,Villanueva[4]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療指南20[5]ZhuXD,HuangC,ShenYH,etal.Downstagingandresectitiallyunresectablehepatocellularcarcinomawithtyrosinekinaseinhibitorandanti-PD-1antibodyibforunresectablelivercancerasthecoabel,non-randomized,phase[7]WangL,WangH,CuiY,etrsiontherapyinpatientswithunresdvancedhepatocellularcarciabel,phase2study[J].JClinOncol,2022,40(4_suppl):44[8]SunH,ZhuX,GaoQ,etal.Sintilimabcombinedbiosimilarasaconversiontherapyinpotiatestagehepatocellularcarcinoma(HCC):aphasencol,2022,33(suppl_7):S323-S330.DOI:10.1016/annonc/annonc1057.[9]LiB,QiuJ,ZhengY,etal.Conversiontoresectabilityusiansarterialchemoembolizationcombinedwitchemotherapyforinitiallyunresectablehepatocellularcarcinoma[J].(HAIC)combinedwithsintilimabandbevacizumabbiosimilar(IBI305)forinitialunresectablehepatocellularcarsingle-armphaseI[11]ZhangX,ZhuX,LiuC,etterialchemoembolization(TACE)+lenvatinib+programmedcelldeathprotma[J].JClinOncol,2022,40(4_suppl):453.DOI:hemotherapywithFOLFOXcouldimproveoutcomterimanalysisofamulti-center,phase3,randomized,controlledclinicaltrial[J].JClinOncol,2021,39(15_suppl):4008-4008.DOI:10.12[13]XiaY,Tangbplusapatinibduringellularcarcinoma:asingle-arm,openla[J].JImmunotherCancer,2022,10(4):e0046[14]HoWJ,ZhuQ,Durhamncedantitumorimmunity[J].NatCancer,2021,2(9):891-903.DOtrial[J].LancetGastroenterolHepatol,2022,7(3):219-229.DOI:10.10[16]KasebA0,HasanovE,Caoherapyversusnivolumabplusipilimumabinresectablehepatocellulcarcinoma:arandomised,openlabel,phase2trial[J].LancetGastroen134-138.DOI:10.16139/j.1007-9610[18][18]D'AlessioA,PaiM,SpaldingD,etal.NeoadjuvantzationforHBV-relatedhepatocellularcarcinomaafterresectionemoembolizationaftercurpatientswithsolitarytumorandmicrovascularinvasion:arandomizedclinicaltrialofefficacyandsafety[J].CancerCommun(Lond),2018,38(1):61.DOI:10.1186/s4[22]LiS,MeiJ,Wang 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