第10章 手性化合物外消旋體

第第頁第10章手性化合物外消旋體分別技術(shù)

第十章手性化合物外消旋體外消旋體拆分的意義外消旋混合物的徑直結(jié)晶拆分外消旋體的化學(xué)拆分法外消旋體的生物拆分法

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10.1外消旋體拆分的意義外消旋體：等量左旋體與右旋體的混合物。用外消旋體：等量左旋體與右旋體的混合物。()或(dl)表示。)表示。手性：在手性條件下具有手性，在非手性條件下手性：在手性條件下具有手性，沒有手征性。在手性溶劑、沒有手征性。即：在手性溶劑、酶等環(huán)境中表現(xiàn)出來。例如：出來。例如：青霉素在含有外消旋體酒石酸培育液中生長，右旋酒石酸被消耗掉，液中生長，右旋酒石酸被消耗掉，溶液漸漸由不旋光變成左旋。旋光變成左旋。討論說明：很多有重要應(yīng)用價值的自然有機(jī)物是討論說明：光學(xué)活性的，合成藥物中很多也具有手性碳原子，光學(xué)活性的，合成藥物中很多也具有手性碳原子，它們的立體構(gòu)型與其藥理作用及生化反應(yīng)有著密切的關(guān)系。切的關(guān)系。手性藥物兩種對映體的藥理作用差別很大，甚至完全相反。例如：很大，甚至完全相反。例如：

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(1)如5-乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸鹽：其S-(-)異乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸鹽：構(gòu)體可用作催眠鎮(zhèn)痛藥，具有抑制神經(jīng)活動的作用，構(gòu)體可用作催眠鎮(zhèn)痛藥，具有抑制神經(jīng)活動的作用，而其(+)異構(gòu)體卻是驚厥劑可引起痙攣和驚厥。異構(gòu)體卻是驚厥劑，R-(+)異構(gòu)體卻是驚厥劑，可引起痙攣和驚厥。B(沙利度胺酞胺哌啶酮)(2)ThalidomideB(沙利度胺/酞胺哌啶酮)是一種冷靜一些孕婦服用后胎兒發(fā)生了畸變。劑，一些孕婦服用后胎兒發(fā)生了畸變。后來發(fā)覺是其中的S-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物造成的，而R-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物卻無異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物造成的，致畸作用。致畸作用。殺蟲劑、殺菌劑、昆蟲信息激素、植物生長調(diào)整劑等，(3)殺蟲劑、殺菌劑、昆蟲信息激素、植物生長調(diào)整劑等，生物活性。其分子的光學(xué)異構(gòu)也會造成不同的生物活性。討論證明：組成蛋白質(zhì)的氨基酸都是L構(gòu)型的，(4)討論證明：組成蛋白質(zhì)的氨基酸都是L構(gòu)型的，而自然糖那么大多為D構(gòu)型。糖那么大多為D構(gòu)型。生物體內(nèi)的生化反應(yīng)都在酶催化下在一種手性環(huán)境中進(jìn)行。一種手性環(huán)境中進(jìn)行。要揭開生命的神秘就得搞清不同光學(xué)活性異構(gòu)體的不同生理作用。理作用。

拆分方法：徑直結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆分、拆分方法：徑直結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆分、色譜拆分法

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10.2外消旋混合物的徑直結(jié)晶拆分

10.2.1三種外消旋體外消旋混合物：(+)(-)等量的對映體晶體外消旋混合物：

)(-的混合。兩個對映體的結(jié)晶外觀上不一樣。的混合。兩個對映體的結(jié)晶外觀上不一樣。外消旋混合物的熔點低于任一純對映體，熔點低于任一純對映體外消旋混合物的熔點低于任一純對映體，而溶解度高于純對映體高于純對映體。溶解度高于純對映體。外消旋化合物：結(jié)晶時，(+)(-)成對地外消旋化合物：結(jié)晶時，)(-涌現(xiàn)在晶體中。熔點最高最高；溶解度那么最涌現(xiàn)在晶體中。其熔點最高；其溶解度那么最低。外消旋固體溶液：結(jié)晶時對映體分子排列混外消旋固體溶液：熔點、溶解度與純對映體相近純對映體相近。亂。其熔點、溶解度與純對映體相近。

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10.2.2外消旋混合物的機(jī)械拆分法在外消旋混合物中，兩種對映體分別結(jié)晶成兩種晶粒。當(dāng)在外消旋混合物中，兩種對映體分別結(jié)晶成兩種晶粒。結(jié)晶顆粒較大，看出差別時，結(jié)晶顆粒較大，外觀上用放大鏡可看出差別時，就可以用攝子將它們分開。用攝子將它們分開。

10.2.3接種晶體拆分法詳細(xì)做法：詳細(xì)做法：在一個外消旋混合物的熱飽和溶液中加入純對映體之一的晶種，然后讓其冷卻。映體之一的晶種，然后讓其冷卻。同種的對映體將附著在晶種上增長，并析出。種上增長，并析出。濾去晶體，重新加熱并補(bǔ)充外消旋混合物使之飽和，再加入另一種對映體的晶種。冷卻，物使之飽和，再加入另一種對映體的晶種。冷卻，可使另一映體析出。這樣交替進(jìn)行，可方便地獲得純對映體。對映體析出。這樣交替進(jìn)行，可方便地獲得純對映體。

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10.3外消旋體的化學(xué)拆分法10.3.1化學(xué)拆分法原理外消旋體中兩種相反構(gòu)型的對映體與同一種手性試劑反應(yīng)后，生成的兩個產(chǎn)物已是非對映異構(gòu)。如對映體(+)-A和(-)-A是酸，當(dāng)分別與堿是酸，當(dāng)分別與堿(-)-B反應(yīng)生成鹽(+)-A(-)-B和(-)A(-)B已不再是互為對映體了，而是非對映立體異構(gòu)體的已不再是互為對映體了，關(guān)系。關(guān)系。然后可利用非對映異構(gòu)體之間的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的差別將它們分別。回收后，再復(fù)原成原來的對映體。質(zhì)的差別將它們分別?；厥蘸?，再復(fù)原成原來的對映體。

10.3.2拆分劑的選擇需要：手性?；颍荒苋?)。且手性純度高。需要：手性。(+)或(-),不能取()。且：手性純度高。與被拆分的外消旋體間易形成非對映異構(gòu)體，并簡單被再生。與被拆分的外消旋體間易形成非對映異構(gòu)體，并簡單被再生。

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10.3.3常用的拆分劑1.堿性拆分劑堿性拆分劑可用于酸類化合物的拆分。很多植物堿，如馬錢子堿、番可用于酸類化合物的拆分。很多植物堿，如馬錢子

堿、木鱉堿和麻黃堿等都比較廉價并且簡單回收，木鱉堿和麻黃堿等都比較廉價并且簡單回收，可用作酸的拆分劑。某些合成的手性堿也可買到，拆分劑。某些合成的手性堿也可買到，如(+)-苯乙胺或-(-)-α-苯乙胺。--苯乙胺。2.酸性拆分劑酸性拆分劑用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑主要有：用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑主要有：(+)-酒石酸，(+)-樟腦酸，L-(+)-谷氨酸等。-酒石酸，-樟腦酸，--谷氨酸等。3.其他類拆分劑其他類拆分劑酸或堿性手性化合物的外消旋體可用堿或酸性拆分劑拆分。酸或堿性手性化合物的外消旋體可用堿或酸性拆分劑拆分。其他非酸堿性的外消旋體也可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的非對映異構(gòu)體衍生物，然后進(jìn)行分別。體衍生物，然后進(jìn)行分別。醇的拆分劑：醇可以與異腈酸酯反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)的醇的拆分劑：氨基甲酸酯；可以與酰氯或酸酐反應(yīng)生成酯。氨基甲酸酯；可以與酰氯或酸酐反應(yīng)生成酯。醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變成腙、縮氨醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變成腙、脲等非對映異構(gòu)體。脲等非對映異構(gòu)體。

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10.3.4化學(xué)拆分法的應(yīng)用例1::外消旋腎上腺素化學(xué)拆分法自然的腎上腺素為含一個手性碳原子的左旋異構(gòu)體。構(gòu)體。人工合成的外消旋腎上腺素需要經(jīng)過拆分才能獲得產(chǎn)品。才能獲得產(chǎn)品。拆分劑是(+)-拆分劑是-酒石酸，溶劑是甲醇。是甲醇。dl-腎上腺素+d-酒石酸(拆分劑)摩爾比11

甲醇50℃溶解，冷卻l-腎上腺素-d-酒石酸氫鹽(晶體，濾出，粗品)甲醇重結(jié)晶三次l-腎上腺素-d-酒石酸氫鹽(結(jié)晶，純品)H2O氨水(PH9)l-腎上腺素Mp209℃,[α]D-55,Yd35~40%鹽酸鹽：Mp157℃d-腎上腺素-d-酒石酸氫鹽(母液)氨水d-腎上腺素(純品)CH2NHCH3HOHOHOHD(-)-腎上腺素外消旋腎上腺素化學(xué)拆分流程圖

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左旋)右旋)例2:麻黃堿(左旋)與偽麻黃堿(右旋)分別：CHCHNHCH3OHCH3L-麻黃堿(1R,2S)R-偽麻黃堿(1S,2S)

互為立體異構(gòu)

利用麻黃堿和偽麻黃堿易溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，將麻黃利用麻黃堿和偽麻黃堿易溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，的水浸出液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液。的水浸出液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液。它們均轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，由于草酸麻黃堿在水中溶解度比草酸偽麻黃堿變?yōu)椴菟猁}，借此將二者分別。小，借此將二者分別。

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生產(chǎn)方法流程圖

麻黃草段加8倍量水，浸煮2-3次浸煮液NaOH堿化，

PH11-12,甲苯萃取甲苯萃取液流經(jīng)2%草酸溶液，PH6.5-7草酸鹽溶液減壓濃縮，冷卻過濾

結(jié)晶(草酸麻黃堿，其s小)加8倍量水煮沸，加飽和CaCl2溶液及Na2S飽和溶液PH7-7.5,靜置，過濾濾液加HCl,PH6.5-7,濃縮，過濾

母液(草酸偽麻黃堿，其s大)加飽和CaCl2溶液，靜置，過濾↓棄去。再加HCl調(diào)PH6母液

沉淀(CaC2O4,Fe2S3)結(jié)晶(鹽酸偽麻黃堿)

粗結(jié)晶加水溶解，HCl調(diào)PH5.6-6活性炭脫色，重結(jié)晶鹽酸麻黃堿

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10.4外消旋體的生物拆分法概念：外消旋體中的兩種對映體，概念：外消旋體中的兩種對映體，其中一個對映體可以在酶或微生物的作用下轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，一個不改變，酶或微生物的作用下轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，而另一個不改變，從而實現(xiàn)對映體的拆分。叫生物拆分法。從而實現(xiàn)對映體的拆分。這種拆分法叫生物拆分法。優(yōu)點(與化學(xué)拆分法比較):酶催化反應(yīng)。專一性強(qiáng)、旋優(yōu)點(與化學(xué)拆分法比較):酶催化反應(yīng)。專一性強(qiáng)、):酶催化反應(yīng)光純度高、副反應(yīng)少；污染少。光純度高、副反應(yīng)少；反應(yīng)條件溫順，污染少。局限：酶的種類有限，不經(jīng)濟(jì)。局限：不經(jīng)濟(jì)。應(yīng)用：酶催化拆分氨基酸。應(yīng)用：酶催化拆分氨基酸。

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拆分氨基酸有兩種反應(yīng)方式：拆分氨基酸有兩種反應(yīng)方式：一是：酶反應(yīng)中消耗掉某種氨基酸的衍生物(常是N-?；被峄蝓セ陌被?,使兩種手性異構(gòu)體實現(xiàn)分別。如：豬腎酰化酶I對N-乙酰-L-氨基酸的水解反應(yīng)即屬于此類。(見下頁)另一種：先使手性異構(gòu)體衍生，并使其中一種衍生物與其他試劑在酶作用下反應(yīng)，而另一種不反應(yīng)，從而實現(xiàn)分別。如木瓜蛋白酶對N-酰基-DL-氨基酸的作用時，使L-氨基酸與苯胺反應(yīng)，實現(xiàn)分別。

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CH3CHCOOHNHCOCH3H2O豬腎?；涪馛OOHNH2HCH3自然的L-(+)-丙氨酸Mp297℃(分解)[α]D+2.4(水)在母液中，用離子交換法分別提純

COOHHNHCOCH3CH3N-乙酰-D-丙氨酸①乙酸乙酯提②酸水解COOHHNH2CH3D-(-)-丙氨酸

豬腎?；涪駥-乙酰-L-丙氨酸的水解反應(yīng)--

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10.5外消旋體的色譜拆分法10.5.1概述：進(jìn)展最快、討論最多。概述：進(jìn)展最快、討論最多。用色譜法分別對映異構(gòu)體時常有兩種狀況：用色譜法分別對映異構(gòu)體時常有兩種狀況：⑴運用手性固定相徑直利用兩個對映體對手性固定相作用強(qiáng)弱的不同達(dá)到分別。強(qiáng)弱的不同達(dá)到分別。⑵用手性衍生試劑把外消旋體衍生成兩種非對映的異構(gòu)體，用手性衍生試劑把外消旋體衍生成兩種非對映的異構(gòu)體，再在一般固定相進(jìn)行色譜分別。例子：離子交換樹脂法分別麻黃堿與

偽麻黃堿例子：離子交換樹脂法分別麻黃堿與偽麻黃堿——將麻黃草將麻黃草的酸性水提液通過強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂，的酸性水提液通過強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂，生物堿鹽陽離子被交換在樹脂上，然后用酸性水或堿性乙醇洗脫。子被交換在樹脂上，然后用酸性水或堿性乙醇洗脫。麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，可先從樹脂上洗脫，堿的堿性較偽麻黃堿弱，可先從樹脂上洗脫，從而得到二者分別。者分別。

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10.5.2轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的液相色譜分別(與化學(xué)拆分法相像)分三步：衍生化分別再生。與化學(xué)拆分法相像)分三步：衍生化—分別再生。分別—再生第一步是用手性衍生化試劑使外消旋兩個對映體衍生為兩個非對映異構(gòu)體。固定相進(jìn)行分別。兩個非對映異構(gòu)體。然后運用非手性固定相進(jìn)行分別。分別后的兩個非對映異構(gòu)體經(jīng)過再生回復(fù)到原來的手性化合物，衍生和再生這兩步要求產(chǎn)率高，條件溫順，化合物，衍生和再生這兩步要求產(chǎn)率高，條件溫順，不會引起消旋化。會引起消旋化。

10.5.3運用手性固定相徑直拆格外消旋體用手性固定相徑直拆格外消旋體優(yōu)點用手性固定相徑直拆格外消旋體優(yōu)點——對映體不必衍生對映體不必衍生操作簡約?；僮骱喖s。不需要手性試劑。分別過程中沒有化學(xué)反不會因此而消旋化。應(yīng)，不會因此而消旋化。

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自然手性物質(zhì))(1)纖維素衍生物類手性固定相(自然手性物質(zhì)))纖維素是由纖維素是由D-(+)-葡萄糖葡萄糖β-1,4縮合形成的鏈狀分子?？s合形成的鏈狀分子。葡萄糖縮合形成的鏈狀分子纖維素的衍生物如纖維素的酯和醚都可以作為手性固定相。如纖維素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、如纖維素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、三肉桂酸酯等。三肉桂酸酯等。相宜于分別后芳香基的對映體。相宜于分別后芳香基的對映體。(2)環(huán)糊精手性固定相)環(huán)糊精環(huán)糊精(Cyclode*trin)是由淀粉經(jīng)酶發(fā)酵得到，每個環(huán)糊是由淀粉經(jīng)酶發(fā)酵得到，是由淀粉經(jīng)酶發(fā)酵得到精分子中含6~個吡喃葡萄糖單位，