體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的特殊要求

附錄3體外診療試劑（征求意見稿）第一部分范圍和標(biāo)準(zhǔn)1.1本附錄適適用于根據(jù)醫(yī)療器械管理體外診療試劑。1.2本附錄是對(duì)體外診療試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范特殊要求。第二部分特殊要求2.1體外診療試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)該含有醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等和所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識(shí)，并含有對(duì)應(yīng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中推行職責(zé)。2.2從事體外診療試劑生產(chǎn)全體人員，包含清潔、維修等人員均應(yīng)該依據(jù)其產(chǎn)品和所從事生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)和安全防護(hù)培訓(xùn)。2.3凡在潔凈室（區(qū)）工作人員應(yīng)該定時(shí)進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面培訓(xùn)。臨時(shí)進(jìn)入潔凈室（區(qū)）人員，應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。2.4潔凈室（區(qū)）內(nèi)人數(shù)應(yīng)該和潔凈室（區(qū)）面積相適應(yīng)。2.5應(yīng)該建立對(duì)人員清潔要求，制訂潔凈室（區(qū)）工作人員衛(wèi)生守則。人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）應(yīng)該根據(jù)程序進(jìn)行凈化，并穿戴潔凈工作服、工作帽、口罩、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品操作人員每隔一定時(shí)間應(yīng)該對(duì)手再次進(jìn)行消毒。消毒劑種類應(yīng)該定時(shí)更換。2.6應(yīng)該制訂人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chǎn)品操作人員每十二個(gè)月最少體檢一次?；加袀魅拘院透腥拘约膊∪藛T不得從事直接接觸產(chǎn)品工作。2.7應(yīng)該明確人員服裝要求，制訂潔凈和無(wú)菌工作服管理要求。工作服及其質(zhì)量應(yīng)該和生產(chǎn)操作要求及操作區(qū)潔凈度等級(jí)相適應(yīng)，其式樣和穿著方法應(yīng)該能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員要求。潔凈工作服和無(wú)菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，無(wú)菌工作服應(yīng)該能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。2.8應(yīng)該有整齊生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)地面、路面周圍環(huán)境及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)總體布局合理，不得對(duì)生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應(yīng)該遠(yuǎn)離有污染空氣和水等污染源區(qū)域。2.9生產(chǎn)廠房應(yīng)該設(shè)置防塵、預(yù)防昆蟲和其它動(dòng)物進(jìn)入設(shè)施。潔凈室（區(qū)）門、窗及安全門應(yīng)該密閉，潔凈室（區(qū)）門應(yīng)該向潔凈度高方向開啟，安全門應(yīng)該向安全疏散方向開啟。2.10應(yīng)該依據(jù)體外診療試劑生產(chǎn)過(guò)程控制，確定在對(duì)應(yīng)等級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程，避免生產(chǎn)中污染?？諝鉂崈舻燃?jí)不一樣潔凈室（區(qū)）之間靜壓差應(yīng)該大于5帕斯卡，潔凈室（區(qū)）和室外大氣靜壓差應(yīng)大于10帕斯卡，并應(yīng)該有指示壓差裝置。相同等級(jí)潔凈室間壓差梯度應(yīng)該合理。2.11酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其它活性類組分配制及分裝等產(chǎn)品配液、包被、分裝、點(diǎn)膜、干燥、切割、貼膜、和內(nèi)包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該不低于100,000級(jí)潔凈度等級(jí)。2.12陰性、陽(yáng)性血清、質(zhì)?；蜓褐破返忍幚聿僮鳎a(chǎn)區(qū)域應(yīng)該不低于10，000級(jí)潔凈度等級(jí)，并應(yīng)該和相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。2.13無(wú)菌物料等分裝處理操作，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該不低于100級(jí)潔凈度等級(jí)。2.14一般類化學(xué)試劑生產(chǎn)應(yīng)該在清潔環(huán)境中進(jìn)行。2.15潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)該符合下表要求:潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級(jí)表潔凈度級(jí)

別塵粒最大許可數(shù)／m3微生物最大許可數(shù)≥0.5m≥5m浮游菌／m3沉降菌／皿100級(jí)3,50005l10,000級(jí)350,0O02,00010031OO,000級(jí)3,500,00020,000500102.16潔凈室（區(qū)）應(yīng)該根據(jù)體外診療試劑生產(chǎn)工藝步驟及所要求空氣潔凈度等級(jí)進(jìn)行合理布局，人流、物流走向應(yīng)該合理。同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間生產(chǎn)操作不得相互交叉污染。2.17進(jìn)入潔凈室（區(qū)）管道、進(jìn)回風(fēng)口布局應(yīng)該合理，水、電、氣輸送線路和墻體接口處應(yīng)該可靠密封，照明燈具不得懸吊。2.18潔凈室（區(qū)）溫度和相對(duì)濕度應(yīng)該和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)該控制在18～28℃，相對(duì)濕度控制在45%～65%。2.19潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)有緩沖設(shè)施。2.20潔凈室（區(qū)）內(nèi)表面（墻面、地面、天棚、操作臺(tái)等）應(yīng)該平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。2.21潔凈室（區(qū)）空氣如循環(huán)使用應(yīng)該采取有效方法避免污染和交叉污染。2.22潔凈室（區(qū)）內(nèi)水池、地漏應(yīng)安裝預(yù)防倒灌裝置，避免對(duì)環(huán)境和物料造成污染。2.23產(chǎn)塵操作間應(yīng)該保持相對(duì)負(fù)壓或采取有效方法，預(yù)防粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。2.24對(duì)含有污染性、傳染性和高生物活性物料應(yīng)該在受控條件下進(jìn)行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等。2.25生產(chǎn)激素類、操作有致病微生物、芽胞菌制品，應(yīng)該使用單獨(dú)空氣凈化系統(tǒng)，和相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，排出空氣不能循環(huán)使用。2.26進(jìn)行危險(xiǎn)度二級(jí)及以上病原體操作應(yīng)該配置生物安全柜，空氣應(yīng)該進(jìn)行過(guò)濾處理后方可排出。應(yīng)該對(duì)過(guò)濾器性能進(jìn)行定時(shí)檢驗(yàn)以確保其有效性。使用病原體類檢測(cè)試劑陽(yáng)性血清應(yīng)該有對(duì)應(yīng)防護(hù)方法。2.27對(duì)于特殊高致病性病原體采集、制備，應(yīng)該根據(jù)相關(guān)部門頒布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《人間傳染病微生物名目》、《微生物和生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》《試驗(yàn)室生物安全通用要求》等相關(guān)要求，配置對(duì)應(yīng)生物安全設(shè)施。2.28生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑，其生產(chǎn)和檢驗(yàn)應(yīng)該在各自獨(dú)立建筑物中，預(yù)防擴(kuò)增時(shí)形成氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質(zhì)檢器具不得混用，用后應(yīng)嚴(yán)格清洗和消毒。2.29對(duì)生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求體外診療試劑，應(yīng)該在清潔環(huán)境內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。清潔條件基礎(chǔ)要求：要有防塵、通風(fēng)、預(yù)防昆蟲、其它動(dòng)物和異物混入等方法；人流物流分開，人員進(jìn)入生產(chǎn)車間前應(yīng)該有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔方法；生產(chǎn)場(chǎng)地地面應(yīng)該便于清潔，墻、頂部應(yīng)平整、光滑，無(wú)顆粒物脫落；操作臺(tái)應(yīng)該光滑、平整、無(wú)縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行定時(shí)清潔、清洗和消毒；應(yīng)該依據(jù)生產(chǎn)要求對(duì)生產(chǎn)車間溫濕度進(jìn)行控制。2.30易燃、易爆、有毒、有害、含有污染性或傳染性、含有生物活性或起源于生物體物料管理應(yīng)該符合國(guó)家相關(guān)要求。所包含物料應(yīng)該列出清單，專區(qū)存放、專員保管和發(fā)放，并制訂對(duì)應(yīng)防護(hù)規(guī)程。2.31動(dòng)物室應(yīng)該在隔離良好建筑體內(nèi)，和生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，不得對(duì)生產(chǎn)造成污染。2.32潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)該保持連續(xù)運(yùn)行，維持對(duì)應(yīng)潔凈度等級(jí)。若停機(jī)后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)該進(jìn)行必需測(cè)試或驗(yàn)證，以確定仍能達(dá)成要求潔凈度等級(jí)要求。2.33應(yīng)該確定所需要工藝用水，工藝用水應(yīng)該滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。應(yīng)該配置對(duì)應(yīng)制水設(shè)備，經(jīng)過(guò)管道輸送至潔凈區(qū)用水點(diǎn)，并有預(yù)防污染方法。2.34應(yīng)該制訂工藝用水管理文件，工藝用水儲(chǔ)罐和輸送管道應(yīng)該滿足產(chǎn)品要求，并定時(shí)清洗、消毒。2.35配料罐容器和設(shè)備連接關(guān)鍵固定管道應(yīng)該標(biāo)明內(nèi)存物料名稱、流向，定時(shí)清洗和維護(hù)，并標(biāo)明設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)。2.36潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用壓縮空氣等工藝用氣均應(yīng)該經(jīng)過(guò)凈化處理。和產(chǎn)品使用表面直接接觸氣體，其對(duì)產(chǎn)品影響程度應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證和控制，以適應(yīng)所生產(chǎn)產(chǎn)品要求。2.37生產(chǎn)設(shè)備、容器具等應(yīng)該符合潔凈環(huán)境控制和工藝文件要求。2.38和物料或產(chǎn)品直接接觸設(shè)備、容器具及管道表面應(yīng)該光潔、平整、無(wú)顆粒物質(zhì)脫落、無(wú)毒、耐腐蝕，不和物料或產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。2.39應(yīng)該根據(jù)物料性狀和儲(chǔ)存要求進(jìn)行分類存放管理，應(yīng)該明確要求中間品儲(chǔ)存條件和期限。物料應(yīng)該在要求使用期限內(nèi)、根據(jù)優(yōu)異先出標(biāo)準(zhǔn)使用，無(wú)要求使用期限，應(yīng)該依據(jù)物料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定儲(chǔ)存期限。儲(chǔ)存期內(nèi)發(fā)覺存放條件改變且可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。2.40需要冷藏、冷凍原料、半成品、成品，應(yīng)該配置對(duì)應(yīng)冷藏、冷凍設(shè)備，并按要求監(jiān)測(cè)設(shè)備運(yùn)行情況、統(tǒng)計(jì)儲(chǔ)存溫度。2.41進(jìn)入潔凈室（區(qū)）物品應(yīng)該按程序進(jìn)行凈化處理。2.42在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)該建立產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)控制程序，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)各類物料和生產(chǎn)區(qū)域、設(shè)備、管路狀態(tài)進(jìn)行識(shí)別和管理。2.43應(yīng)該對(duì)每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進(jìn)行物料平衡核查。如有顯著差異，必需查明原因，在得出合了解釋，確定無(wú)潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。2.44應(yīng)該制訂批號(hào)管理制度，對(duì)關(guān)鍵物料、中間品和成品按要求進(jìn)行批號(hào)管理，并保留和提供可追溯統(tǒng)計(jì)。同一試劑盒內(nèi)各組分批號(hào)不一樣時(shí)應(yīng)盡可能將生產(chǎn)日期靠近組分進(jìn)行組合，應(yīng)該在每個(gè)組分容器上均標(biāo)明各自批號(hào)和使用期。整個(gè)試劑盒使用期應(yīng)以效期最短組分效期為準(zhǔn)。2.45不一樣品種產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)該做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)該采取隔離或其它有效預(yù)防混淆方法。2.46應(yīng)該制訂潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理文件，根據(jù)要求對(duì)潔凈室（區(qū)）進(jìn)行清潔處理和消毒，并作好統(tǒng)計(jì)。所用消毒劑或消毒方法不得對(duì)設(shè)備、容器具、物料和產(chǎn)品造成污染。消毒劑品種應(yīng)該定時(shí)更換，預(yù)防產(chǎn)生耐藥菌株。2.47生產(chǎn)設(shè)備所用潤(rùn)滑劑、清洗劑均不得對(duì)產(chǎn)品造成污染。2.48應(yīng)該建立清場(chǎng)管理要求。前一道工藝結(jié)束后或前一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后必需進(jìn)行清場(chǎng)，確定合格后才能夠入場(chǎng)進(jìn)行其它生產(chǎn)，并保留清場(chǎng)統(tǒng)計(jì)。相關(guān)配制和分裝器具必需專用，使用后進(jìn)行清洗、干燥等潔凈處理。2.49應(yīng)該建立可追溯性程序并形成文件，應(yīng)該要求可追溯性范圍、程度、標(biāo)識(shí)和統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)應(yīng)該包含生產(chǎn)過(guò)程所用原材料、生產(chǎn)設(shè)備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境等內(nèi)容。2.50生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)該對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵原因，如工藝、質(zhì)量控制方法、關(guān)鍵原輔料、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，質(zhì)檢或用戶反饋出不合格項(xiàng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容重新驗(yàn)證。2.51生產(chǎn)車間停產(chǎn)超出十二個(gè)月，重新組織生產(chǎn)前應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備、關(guān)鍵原輔材料、關(guān)鍵工序、檢驗(yàn)設(shè)備及質(zhì)量控制方法等重新進(jìn)行驗(yàn)證。2.52外購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)控用血液采購(gòu)應(yīng)滿足可追溯性要求。應(yīng)該由企業(yè)或提供機(jī)構(gòu)測(cè)定病原微生物及明確定值范圍；應(yīng)該對(duì)其起源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保留、使用狀態(tài)等信息有明確統(tǒng)計(jì)，并由專員負(fù)責(zé)。2.53應(yīng)該對(duì)制備校準(zhǔn)品、參考品量值進(jìn)行溯源。2.54生產(chǎn)和檢驗(yàn)用菌毒種應(yīng)該標(biāo)明起源，驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管、使用、銷毀應(yīng)實(shí)施國(guó)家相關(guān)醫(yī)學(xué)微生物菌種保管要求和病原微生物試驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例。應(yīng)該建立生產(chǎn)用菌毒種原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。2.55生產(chǎn)用細(xì)胞應(yīng)該建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)。應(yīng)該建立細(xì)胞庫(kù)檔案資料和細(xì)胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應(yīng)該對(duì)所用原料起源和性質(zhì)有具體統(tǒng)計(jì)并可追溯。2.56應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)用需要滅活血清或血漿建立病毒滅活處理操作規(guī)程，并根據(jù)操作規(guī)程要求，對(duì)生產(chǎn)用滅活前后血清或血漿狀態(tài)進(jìn)行顯著區(qū)分和標(biāo)識(shí)。2.57生產(chǎn)中廢液、廢物等應(yīng)該進(jìn)行無(wú)害化處理，并符合相關(guān)環(huán)境保護(hù)要求。2.58應(yīng)該對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程中使用標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品建立臺(tái)帳及使用統(tǒng)計(jì)。應(yīng)該統(tǒng)計(jì)其起源、批號(hào)、效期、溯源路徑、關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)、保留狀態(tài)等信息，根據(jù)要求進(jìn)行復(fù)驗(yàn)并保留統(tǒng)計(jì)。2.59留樣應(yīng)該在要求條件下儲(chǔ)存。應(yīng)該建立留樣臺(tái)帳，立即統(tǒng)計(jì)留樣檢驗(yàn)信息，留樣檢驗(yàn)匯報(bào)應(yīng)該注明留樣批號(hào)、效期、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、檢驗(yàn)結(jié)果等。留樣期滿后應(yīng)該對(duì)留樣檢驗(yàn)匯報(bào)進(jìn)行匯總、分析并歸檔。2.60研制條件，包含配合使用設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)該滿足研究所需，研制所用設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)該保留使用統(tǒng)計(jì)。2.61研制過(guò)程中關(guān)鍵原料、中間體、關(guān)鍵輔料應(yīng)