免疫系統(tǒng)的發(fā)育

關(guān)于免疫系統(tǒng)的發(fā)育Contents

E1血細胞的生成—血細胞的發(fā)育

E2T細胞在胸腺中產(chǎn)生

E3B細胞在骨髓中產(chǎn)生

E4新生兒的免疫第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

幾種先天免疫細胞第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Developmentoftheimmunesystem第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

DevelopmentoftheImmuneSystem第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

造血干細胞（Stemcell，SC）是指骨髓中的干細胞，它具有自我更新能力并能分化為各種血細胞前體細胞，最終生成各種血細胞成分，包括紅細胞、白細胞和血小板，它們也可以分化成各種其他細胞。造血干細胞包括三級分化水平，即多能干細胞（pleuripotent

stemcell），定向干細胞（Committedstemcell）及成熟的子代細胞。造血干細胞的兩個重要特征是，可分化成所有類型的血細胞和高度的自我更新或自我復(fù)制能力。骨襯細胞(liningcell)：當(dāng)成骨細胞完成了成骨功能后，其形狀由立方體變成扁平并覆蓋在靜止的骨表面上，因而稱為骨襯細胞。造血干細胞與骨襯細胞第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天E1血細胞的生成—血細胞的發(fā)育

第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1.共同的干細胞(Acommonstemcell)

從HSC分化的細胞譜系由HSC的微環(huán)境決定，并且需要與基質(zhì)細胞接觸以及與特定的細胞因子相互作用。早期胚胎生命期間，在卵黃囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生后，骨髓含有HSC。第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

包括上皮細胞和巨噬細胞，是干細胞分化成特定譜系的細胞所必需的。其可提供淋巴細胞分化、發(fā)育所需的可溶性信號和膜表面信號。2.基質(zhì)細胞（Stromalcells）轉(zhuǎn)化灶(transformingfocus)定義：轉(zhuǎn)化體或轉(zhuǎn)化細胞所形成的細胞集落。不同的轉(zhuǎn)化灶含有發(fā)育中的粒細胞、單核細胞或B細胞。第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

轉(zhuǎn)化灶的產(chǎn)生：

體外培養(yǎng)的細胞，在誘變劑（致癌物）處理后的細胞群中，并非所有的細胞都受到損害、受到打擊發(fā)生啟動，進入轉(zhuǎn)化發(fā)展階段的細胞僅是一小部分（大約5%），這些細胞稱為癌前細胞，均散在于未受損傷的細胞中，隨著細胞的繼續(xù)培養(yǎng)，那些未受損失的正常細胞由于接觸抑制的限制而停止運動，細胞分裂消失，但那些散在的癌前細胞由于失去了接觸抑制，加上生長繁殖速度變快，而進行持續(xù)不斷分分裂增殖，由于在局部癌前細胞的數(shù)量增多而堆積，呈厚度的多層排列，最后形成了明顯可見的轉(zhuǎn)化灶，轉(zhuǎn)化后的細胞形態(tài)變成多角形，類似于上皮細胞，接觸抑制消失,有向三維空間生長的趨勢，易形成堆積，轉(zhuǎn)化灶進行克隆分離和純化后,繼續(xù)擴大培養(yǎng)，即可形成穩(wěn)定的傳代細胞系，供進一步研究和應(yīng)用。第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.基質(zhì)細胞（Stromalcells）

細胞因子必不可少黏附分子可能也起重要作用第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

3.細胞因子的作用（Theroleofcytokines

）

細胞因子（G章）干細胞與基質(zhì)細胞一起與M-CSF或G-CSF相互作用，分別導(dǎo)致單核細胞與粒細胞的發(fā)育。第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

不同的細胞因子對HSC的更新和它們分化成功能上不同的成熟的血細胞類型是重要的第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

E2T細胞在胸腺中產(chǎn)生第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

胸腺作為一級淋巴器官的主要功能：

a產(chǎn)生足夠數(shù)量不同的T細胞（多樣性的產(chǎn)生）

b進行選擇，與自身MHC分子結(jié)合較弱的T細胞經(jīng)選擇存活下來（陽性選擇），而消除那些與同樣的自身MHC分子結(jié)合太強或不結(jié)合的T細胞（陰性選擇）[H和M將詳述]每天在胸腺中產(chǎn)生的大部分胸腺細胞因細胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下來?？倲埿叵俟撬璧?5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

輔助T細胞細胞毒性T細胞二次選擇第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

1.T細胞多樣性的產(chǎn)生T細胞僅有一種按其抗原受體編碼的特異性。每個均帶有對不同抗原特異的受休，均是由多胚系基因的基因重排而產(chǎn)生。T細胞受體由兩條多肽鏈，α和β，或γ和δ組成。每條鏈都是免疫球蛋白超家族的成員，并因而有由鏈內(nèi)二硫鍵產(chǎn)生的同樣的結(jié)構(gòu)區(qū)。（參見H3

）直接進入外周第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

T細胞的分化成熟過程分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個時期。(1)雙陰性期：T細胞既不表達CD4分子，也不表達CD8分子，稱為雙陰性T細胞。雙陰性期的T細胞不表達TCR和CD3分子，不能識別抗原也不具有任何功能。(2)雙陽性期：隨著在胸腺內(nèi)的分化成熟，雙陰性T細胞首先表達TCR的p鏈(p鏈基因首先重排)，爾后表達TCR的。T細胞首先表達CD8分子，CD8分子的出現(xiàn)促進CD4分子的表達，CD4分子和CD8分子同時表達形成雙陽性T細胞。雙陽性T細胞仍不能識別抗原也不具有任何功能。實驗證實，CD4或CD8基因敲除的動物，無法產(chǎn)生成熟的CD4－和(或)CD8-的T細胞。(3)單陽性期：雙陽性期T細胞在胸腺中經(jīng)歷了二次選擇過程，分化為CD4+T和CD8+T細胞，即單陽性T細胞。在T細胞的分化、成熟中，MHC分子起了極其重要的作用，實驗證實，用單克隆抗體封阻MHCI類分子或Ⅱ類分子，則無法產(chǎn)生成熟的CD8T細胞和(或)CD4T細胞。2.T細胞的分化成熟第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

3.胸腺中T細胞的選擇陽性選擇的生物學(xué)意義在于：賦予成熟的T細胞具有識別、結(jié)合MHC的能力，使T細胞在識別抗原時顯示MHC約束性(MHCrestriction)。這是成熟T細胞的一個重要生物學(xué)特性。陰性選擇的生物學(xué)意義在于：清除自身反應(yīng)性T細胞克隆。這是成熟T細胞的又一重要生物學(xué)特性，稱中樞耐受，是機體免疫系統(tǒng)不致于和自身組織和自身抗原起反應(yīng)的一個保護性機制。第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

T細胞在胸腺中的選擇過程，取決于其TCR的識別能力，但最終決定T細胞命運的則在于TCR和相應(yīng)配體(MHC分子、自身抗原肽)的親和力（參見H3和M2）4.陽性和陰性選擇第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

Overview/Outline重組活化基因的表達Thcell第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

E3B細胞在骨髓中產(chǎn)生第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

骨髓作為一級淋巴器官的兩種主要功能

a產(chǎn)生大量的B細胞，每個帶有獨特的抗原受體（多樣性的形成）

b消除帶有與自身分子有高親和力的抗原受體的B細胞（陰性選擇：中樞耐受性）探討

B細胞是否只有陰性選擇？？

總攬第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

1.抗原受體多樣性的產(chǎn)生圖E3.1B細胞發(fā)育過程第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

2.B細胞在骨髓中的分化成熟經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達等過程，最終出現(xiàn)特有的表面標(biāo)志—B細胞抗原受體[BCR，也稱膜表面免疫球蛋白(mlg)

]B細胞的分化過程主要可分為前B細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、活化B細胞和漿細胞五個階段。第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

1．前B細胞在分化早期，Ig的重鏈--bt鏈的V區(qū)基因首先開始重排，胞質(zhì)中出現(xiàn)u鏈，但還不能合成完整的Ig分子，不表達BCR，也不具有任何功能。2．未成熟B細胞

mlgM是B細胞分化成熟中首先出現(xiàn)的BCR，也是未成熟B細胞的表面標(biāo)志。此時未成熟B細胞還處于一種對抗原的“易感”狀態(tài)，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，反而會引起未成熟B細胞發(fā)生細胞凋亡而導(dǎo)致克隆流產(chǎn)。3．成熟B細胞隨著進一步分化，此時B細胞胞質(zhì)中可同時出現(xiàn)IgM和IgD，表面可同時表達兩類BCR--mlgM和mlgD。4．活化B細胞如無抗原刺激，成熟B細胞在外周免疫器官中壽命一般僅7～10d。在抗原刺激下，B細胞的ig基因（V區(qū))發(fā)生體細胞突變，進一步豐富了BCR的多樣性。5．漿細胞又稱抗體形成細胞(AFC)，是B細胞分化的終末細胞。出現(xiàn)大量糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，能合成和分泌特異性抗體，介導(dǎo)體液免疫，同時表面BCR的表達減少。3.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

胎兒循環(huán)中和在出生時產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的第一個抗體是IgM抗體，出生后繼之為IgG和IgA抗體剛成熟的B細胞3.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

B細胞也是一異質(zhì)性群體，顯示不同的功能和表面標(biāo)志。CD5表達與否，將B細胞分為B1和B2兩個亞群。B1細胞為CD5+B細胞，主要識別非蛋白質(zhì)抗原，屬于固有類淋巴細胞；B2即通常指的B細胞，為CD5-B細胞，主要識別蛋白質(zhì)抗原。在Th細胞的輔助下，B2細胞才能被完全激活并介導(dǎo)對T細胞依賴抗原的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體。B2細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特點為：可發(fā)生體細胞突變，有親和力成熟，產(chǎn)生高親和力抗體，可產(chǎn)生免疫記憶細胞。4.B細胞亞群第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

生發(fā)中心：二級淋巴組織內(nèi)的獨特的結(jié)構(gòu)，記憶細胞的形成和抗體親和力的成熟均發(fā)生在該處。5.作為B細胞成熟部位的生發(fā)中心第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

與T細胞一樣，B細胞在分化成熟過程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細胞先在骨髓中進行陰性選擇，成熟后在外周再進行陽性選擇。前B細胞在骨髓中分化為未成熟B細胞后，表面表達mlgM，此時能識別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生相互作用，產(chǎn)生負信號，誘使未成熟B細胞發(fā)生細胞凋亡。其生物學(xué)意義類似于T細胞的陰性選擇，引發(fā)自身反應(yīng)性B細胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。隨后，在外周，成熟的B細胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達高親和力BCR的細胞克隆。此現(xiàn)象稱為親和力成熟，有學(xué)者也稱此為B細胞的陽性選擇6.B細胞成熟過程中的陰性和陽性選擇第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

E4新生兒的免疫第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

對特異性免疫的有順序出現(xiàn)有許多解釋：①對每個抗原受體的編碼基因有順序的表達②B細胞或輔助性T細胞群體的未成熟③抗原呈遞細胞（如巨噬細胞）需進一步成熟新生兒的缺陷很可能是在Th細胞群體方面1.新生兒中的淋巴細胞第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

2.新生兒中的抗體第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

來自霍德華休斯醫(yī)學(xué)院，加州理工學(xué)院，新加坡國立大學(xué)等處的研究人員利用電子斷層掃描方法觀測新生兒Fc受體（FcRn）的轉(zhuǎn)胞吞過程，在細胞內(nèi)細胞器中識別出了單個的FcRn配體，進一步了解了新生兒接受母親抗體的過程。這一研究結(jié)果公布在9月23日的《Nature》雜志上。新生兒Fc受體（Neonatal