肺動脈高壓靶向藥物治療的中國證據(jù)

肺動脈高壓靶向藥物治療的中國證據(jù)1.肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓遺傳性BMPR2ALK1,endoglin未知突變藥物或毒物相關(guān)性

結(jié)締組織病先天性體肺分流門脈高壓HIV感染血吸蟲病慢性溶血性貧血1′肺靜脈閉塞病，肺毛細血管瘤樣病2.左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓收縮功能障礙舒張功能障礙瓣膜病COPD間質(zhì)性肺病其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙呼吸睡眠暫停慢性高原病發(fā)育異常

4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5. 機制不明或多重機制肺動脈高壓肺動脈高壓臨床分類

血液學異常:骨髓異常增生，脾切除系統(tǒng)性異常:血管炎,結(jié)節(jié)病,肺朗格罕氏細胞增多癥,多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病代謝異常:糖原累積病,高雪氏病,甲狀腺異常其他:腫瘤阻塞,纖維縱隔炎,腎衰或透析,其他3.慢性肺病或缺氧性疾病相關(guān)肺動脈高壓肺血管進行性重塑選自Rabinovitch.IsrJMedSci1996正常疾病進展PVR增加損傷內(nèi)皮基層血清滲出輕度重度SMC增殖和肥大SMC介質(zhì)釋放SMC遷移和血管閉塞病理改變內(nèi)膜增殖/增厚-洋蔥皮樣改變中層肥厚叢樣病變右心導管檢查－－診斷金標準分析病情輕重明確診斷肺動脈造影介入治療急性肺血管擴張試驗判斷靶向藥物治療效果必要性mPAP<40mmHg:mPAP下降≥10mmHgCO不變或增加JACC2004:roceedingsoftheThirdWorldSymposiumChest2004:ACCPEvidence-basedGuidelines急性血管擴張試驗急性肺血管擴張試驗藥物JACC2009

I級(輕度) 體力活動不受限。一般的體力活動不會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。II級(輕度) 體力活動輕度受限。靜息狀態(tài)下無癥狀，但一般的體力活動會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。

III級(中度)體力活動明顯受限。靜息狀態(tài)下無癥狀，但輕微的體力活動即會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。

IV級(重度) 不能從事任何體力活動，并可能出現(xiàn)右心衰竭的體征。靜息狀態(tài)下可出現(xiàn)呼吸困難和（或）乏力，并且任何體力活動幾乎都可以加重這些癥狀。WHO肺動脈高壓功能分級預后較好預后因子預后較差無右室衰竭的臨床證據(jù)有慢臨床惡化（TTCW）快無暈厥有I,II級WHO心功能分級IV級更長(>500米)*6分鐘步行距離更短(<300米)峰值氧耗量>15ml/min/kg心肺運動試驗峰值氧耗量<12ml/min/kg正?；蚪咏Ｑ獫{BNP/NT-proBNP水平很高且正在升高無心包積液三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度>2.0cm超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心包積液三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度<1.5cm右房壓<8mmHg且

CI≥2.5L/min/m2血流動力學參數(shù)右房壓>15mmHg

或CI≤2.0L/min/m2評價PAH疾病嚴重程度、穩(wěn)定性和預后的參數(shù)PreclinicalSymptomatic/

stableProgressive/

decliningTime,monthstoyearsLevelCardiacoutputatrestPulmonary

pressureCardiacoutputatpeakexerciseRichS.ProgCardRes1988;31:205-238.肺動脈高壓的進展PAH的治療肺動脈高壓是進展迅速的致死性疾病，只要確診肺動脈高壓，無論是WHO功能分級是II級還是III級，甚至Ⅳ級，無論是輕度肺動脈高壓還是中重度肺動脈高壓，應及早治療，盡早獲益，避免病情進一步惡化。房間隔造口術(shù)(E/B)和/或肺移植(E/B)臨床治療效果不佳聯(lián)合治療

5型磷酸二脂酶抑制劑波生坦前列環(huán)素

+(E/B)+(B)+(B)臨床治療效果不佳

WHO心功能III級波生坦(A)或5型磷酸二脂酶抑制劑(A)

吸入依洛前列素(A)皮下注射曲前列素(B)靜滴依前列醇(A)靜注依洛前列素(C)靜滴曲前列素(C)貝前列素(C)WHO心功能IV級波生坦(B)靜滴依前列醇(A)靜注依洛前列素(C)靜滴曲前列素(C)吸入依洛前列素(B)皮下注射曲前列素(B)5型磷酸二脂酶抑制劑(B)WHO心功能II級波生坦(A)

或5型磷酸二脂酶抑制劑(A)歐洲PAH循證治療指南

Galièetal.EurHeartJ.2009內(nèi)皮素途徑一氧化氮途徑前列環(huán)素途徑血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖平滑肌細胞血管腔內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素受體A內(nèi)皮素受體B內(nèi)皮素-1一氧化氮前列環(huán)素（前列腺素I2）前內(nèi)皮素原內(nèi)皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5型磷酸二酯酶cGMP5型磷酸二酯酶抑制劑外源性一氧化氮前列環(huán)素衍生物cAMP內(nèi)皮素受體拮抗劑靶向藥物治療的作用途徑Humbert.NEJM2004靶向性治療(SFDA獲準)Iloprost伊洛前列素萬他維(2006年4月在中國上市）Sildena?l西地那非萬艾可Bosentan(dual)波生坦全可利(2006年10月在中國上市）prostanoidsendothelinantagonistsPhosphodiesteraseType5inhibitorSCTreprostinolInhaledIloprost前列環(huán)素類藥物IVEpoprostenolIloprost萬他維藥理特性標準霧化器形成2.5~5μm的藥物顆粒，沉積在

終末細支氣管及肺泡生物利用度80%，5μg吸入期末最高血藥濃度為100-20pg/ml肝臟氧化代謝腎臟排泄血漿半衰期20~30min、作用時間1~2h

依洛前列素(萬他維)出血血小板減少復查血常規(guī)哮喘加用支氣管擴張藥皮膚潮紅劑型 針劑－吸入 20mcg/支 5支/盒 550元/支

萬他維產(chǎn)品特征規(guī)格：20ug/支(口含器中劑量5ug)劑型：霧化吸入（靜脈用進口原液）肺選擇性的吸入劑：配套的霧化器治療肺動脈高壓即刻改善臨床癥狀并維持、改善運動能力可以改善患者生活質(zhì)量和生存率萬他維耐受性好，適合于長期治療

孫云娟等發(fā)表在ClinicalCardiology雜志一項前瞻、多中心、開放研究“inhaledlow-doseiloprostforpulmonaryhypertension:aprospective,multicenter,andopen-labelstudy”研究目的：有研究表明，在全身硬皮病相關(guān)性肺動脈高壓的萬他維長期治療中，靜脈注射低劑量的萬他維跟注射高劑量的效果相同。于是我們假設肺動脈高壓患者吸入低劑量萬他維仍然有效。研究目的在于探討低劑量萬他維治療肺動脈高壓的療效。萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)研究對象：62名來自中國13個臨床中心肺動脈高壓患者男性13名，女性49名特發(fā)性肺動脈高壓24名先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓18名結(jié)締組織相關(guān)性肺動脈高壓13名慢性血栓栓塞性肺動脈高壓7名萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)研究方法：吸入低劑量的萬他維（一次吸入2.5ug，每天6次）24個星期。主要終點：六分鐘步行試驗，WHO功能分級和血流動力學參數(shù)萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)結(jié)果：萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)

六分鐘步行距離、borg呼吸困難指數(shù)顯著改善ParametersBaselineWeek24Changes?PSystolicarterialpressure,mmHg112±15112±13-0.17(-3.94,3.61)0.930Heartrate,beats/min83±1180±9-2.66(-5.96,0.64)0.1126MWD,m356±98414±9957.2(26.59,87.82)<0.001Borgdyspneascore2.9±1.82.3±1.7-0.56(-0.98,-0.12)0.010Systemicarterialoxygensaturation,*%93.2±3.993.5±3.80.36(-0.86,1.56)0.552*

Dataonsystemicarterialoxygensaturationwereavailablefor27patients.?Changesintheformofmean(95%confidenceinterval).萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)ParametersBaselineWeek24Changes?PMeanpulmonaryarterialpressure,mmHg63±1660±15-2.44(-5.66to0.78)0.132Cardiacoutput,L/min4.16±1.514.69±1.650.53(0.07to0.99)0.025Cardiacindex,L/min/m22.73±1.003.06±1.080.33(0.02to0.63)0.035Pulmonaryvascularresistance,dyn﹒sec﹒cm-51244.9±8041051.1±649-193.88(-409.80to22.05)0.077Pulmonarywedgepressure,mmHg8.8±4.18.45±3.5-0.30(-1.73to1.13)0.671Mixedvenousoxygensaturation,*%65.4±9.568.2±10.82.81(0.20to5.41)0.036

血流動力學指標顯著改善Dataonmixedvenousoxygensaturationwereavailablefor27patients.Changesintheformofmean(95%confidenceinterval).萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)

心功能等級顯著提高結(jié)論：吸入低劑量的萬他維對肺動脈高壓患者安全有效，而且WHO心功能I級和II級患者吸入萬他維獲益更多。萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)

研究對象及特征：90名肺動脈高壓患者CharacteristicsDataGender(age),No(%)male（31.21±13.79）19(21.1)female（32.18±11.70）71(78.9)CauseofPAH,No(%)Idiopathic15(16.7)CTEPH6(6.7)Congenitalheartdisease60(66.7)Connectivetissuedisease9(10.0)WHOfunctionalclass,No(%)II55(61.1)III29(32.2)IV6(6.7)Sixminutewalktest(m)341.85±93.16Borgdyspneascore2.93±2.59HemodymicCharacteristicsMeanrightatrialpressure(mmHg)9.25±6.32Meanpulmonaryarterypressure(mmHg)

72.74±21.33Pulmonarycapillarywedgepressure(mmHg)10.20±4.04Cardiacoutput(L/min)4.03±1.99Cardiacindex(L/min/m2)2.58±1.26Pulmonaryvascularresistance(Dys·s·cm–5)1743.83±907.67Mixedvenousoxygensaturationofblood(%)65.14±8.32研究方法：所有入選患者口服枸櫞酸西地那非25mg，3次／d，共12周。觀察基線和12周后所有患者6min步行距離和血流動力學指標的變化。主要終點：6min步行距離的變化次要終點包括：Borg呼吸困難積分、世界衛(wèi)生組織(WHO)肺動脈高壓功能分級的改善、血流動力學指標的變化以及臨床惡化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情況以及藥物的安全性和耐受性西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)研究結(jié)果：六分鐘步行距離：12個星期后患者六分鐘步行距離增加61.15m(341.85±93.16mversus403.00±87.96m,n=90,p<0.0001).

西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)Borg呼吸困難指數(shù)：從2.93±2.59下降到2.37±2.0(n=90;p=0.0046).

西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)世界衛(wèi)生組織功能分級：

12個星期后，33名患者功能分級提高1級以上，只有1名患者從1級降到2級西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)Parametersbaseline12weekschangePvalueMeanrightatrialpressure(mmHg)9.25±6.328.36±5.58-1.13±6.370.1183Meanpulmonaryarterypressure(mmHg)72.74±21.3367.14±19.43-5.60±12.450.0001Cardiacoutput(L/min)4.03±1.994.97±2.490.86±1.76<0.0001Cardiacindex(L/min/m2)2.58±1.263.18±1.500.56±0.99<0.0001Pulmonaryvascularresistance(Dys·s·cm-5)1743.83±907.671334.44±657.36-415.30±724.76<0.0001Mixedvenousoxygensaturationofblood(%)65.14±8.3267.07±8.621.44±7.490.0824Heartrate(beats/min)81.86±11.9778.44±10.66-3.42±10.820.0095

血流動力學改變西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)

不良反應VariablesNo(%)Headache6(27.27)Flushing4(18.18)Myalgia0(0)Indigestion1(4.55)Nasaltampon0(0)Visualdisturbance0(0)Diarrhea2(9.09)Dizziness2(9.09)Skinrashes0(0)Others7(31.82)研究結(jié)論：

本研究表明中國肺動脈高壓患者口服西地那非可以提高患者的運動耐量、降低肺動脈壓、提高生存質(zhì)量，并有良好的耐受性。西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù)西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)研究目的：

已經(jīng)證實西地那非在肺動脈高壓病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用卻很少研究。本實驗的目的即確定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)研究人群：60名成人CHD-PAH患者介入或手術(shù)治療后5年殘留肺動脈高壓的患者4例ASD1例，VSD2例，PDA1例因艾森門格綜合征、并存病、經(jīng)濟原因不能接受介入或手術(shù)的患者56例艾森門格綜合征48例,有其它并存病者7例經(jīng)濟原因1例西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)研究方法：用藥方法、療程：

口服西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），每日3次，共12周療效評價指標

主要評價指標：6分鐘步行距離次要評價指標：Borg呼吸困難指數(shù)、WHO功能分級、血流動力學西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)六分鐘步行試驗

從371.99±78.73m增加422.94±76.95m西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)12個星期后，2個病人的WHO-FC從IV級提高到III級，3個病人從III級提高到II級，6個病人從III級提高到I級，7個病人從II級到I級。4個病人仍然為III級，38個病人仍然II級。60個病人沒有一個下降到IV級西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù)本項研究的結(jié)果顯示：口服西地那非對成人CHD-PAH是安全有效的。西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)研究背景與目的：

研究已經(jīng)證明西地那非對CHD-PAH患者安全有效，但西地那非對所有類型CHD-PAH患者的安全性與有效性可能并不能完全等同于對其中各種類型的安全性與有效性。故本研究的目的比較西地那非對不同類型CHD-PAH患者的有效性及安全性。西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)研究對象：2007年5月-2009年4月期間來自8個臨床醫(yī)學中心的55名不同類型先天性心臟病肺動脈高壓患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例患者特征：

艾森曼格綜合癥患者47例ASD12例，VSD20例，PDA15例介入或手術(shù)治療后殘留肺動脈高壓的患者4例

ASD1例，VSD2例，PDA1例因經(jīng)濟原因拒絕接受介入或手術(shù)的患者4例ASD2例,VSD2例

西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)研究方法：用藥方法、療程：口服西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），每日3次，共12周療效評價指標：主要評價指標：6分鐘步行距離次要評價指標：Borg呼吸困難指數(shù)、WHO功能分級、血流動力學西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)基線比較

ASD(n=15)VSD(n=24)PDA(n=16)P年齡，years32.20±6.3226.58±9.6123.75±7.470.020男/女0/158/164/120.093體重，kg50.17±10.2652.78±12.8548.81±11.710.565WHOFC2.3±0.52.3±0.42.3±0.60.994II，N(%)11(73.3)18(75.00)13(81.3)III，N(%)4(26.7)6(25.00)2(12.5)IV，N(%)0(0)0(0)1(6.2)分流，N(%)14(93.3)22（91.7）15(93.7)1.000利尿劑13(86.7)17(70.8)14(87.5)0.432地高辛10(66.7)16(66.7)12(75.0)0.869華法林7(46.7)5(20.8)7(43.8)0.168西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)

ASD

VSD

PDA動脈血氧飽和度，%90.98±5.0488.93±4.8386.49±3.88?肺動脈平均壓，mmHg65.58±11.1286.32±19.93?91.71±17.34?體循環(huán)血流指數(shù),L?min-1?m-2

2.5±0.6＊＊2.7±0.7＊＊3.4±1.0肺血管阻力，dyn·s·cm-51333.7±427.71830.8±977.32190.4±1348.3＊右房平均壓，mmHg7.85±3.088.04±4.4010.38±9.48肺血流指數(shù)，L·min-1·m-22.8±1.02.8±1.02.6±0.9體循環(huán)阻力，dyn·s·cm-51849.2±520.51569.4±381.41456.4±811.26分鐘步行距離，m377.2±68.7371.2±66.0384.3±90.2WHO肺動脈高壓功能分級2.3±0.52.3±0.42.3±0.6體循環(huán)平均壓，mmHg87.82±10.74

84.54±7.14

86.48±10.47西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)結(jié)果Borg呼吸困難指數(shù)ASD組從2.6±1.3降至1.8±1.0（P=0.041）VSD組及PDA組Borg有改善的趨勢WHO肺動脈高壓功能分級VSD組從2.3±0.4級降至1.8±0.6級（P<0.01）PDA組從2.3±0.6級降至1.8±0.5級（P<0.05）ASD組有改善的趨勢西地那非治療CHD-PAH西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)

ASDVSDPDAP

治療前后差值治療前后差值治療前后差值6MWD,m50.00(29.00,85.00)38.00(15.50,86.25)42.50(20.50,70.75)0.679ImprovedWHOFC2(13.3)9(37.5)5(31.3)0.288SaO2,%1.90(0.05,3.25)0.80(-3.73,4.95)1.40(-0.30,3.20)0.751MAP,mmHg-4.67(-5.00,3.33)0.83(-6.67,6.67)-3.33(-9.17,0.00)0.437HR,beats/min-6.00(-13.00,2.00)0(-6.75,2.75)0(-7.25,3.75)0.286mRAP,mmHg-2.00(-5.00,-0.34)-1.00(-3.00,1.00)-0.50(-9.75,4.49)0.627mPAP,mmHg-3.00(-15.00,2.00)-7.00(-15.75,-1.50)-5.00(-14.00,11.42)0.396Qpi,L·min-1·m-20.60(0.07,1.95)0.46(-0.24,0.84)0.63(0.05,1.54)0.527Qsi,L·min-1·m-20.62(-0.11,1.37)0.22(-0.28,0.41)0.11(-0.62,0.51)0.244PVR,dyn·s·cm-5-305.88(-673.30,-238.25)-493.03(-755.15,-127.30)-327.89(-804.23,-46.99)0.971SVR,dyn·s·cm-5-244.20(-536.89,166.01)-218.71(-467.51,446.91)-18.79(-513.48,257.78)0.757PVR/SVRratio-0.13(-0.30,0.02)-0.36(-1.26,-0.08)-0.56(-0.80,0.29)0.369西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù)

結(jié)論西地那非治療有利于改善運動耐量及肺血流動力學指標不導致體循環(huán)血流動力學指標及動脈血氧飽和度惡化三組治療前后變化值比較無統(tǒng)計學差異全可利（波生坦）第一個被批準用于治療PAH的內(nèi)皮素受體拮抗劑2001年在美國批準，2002年在歐洲批準，2006年進入中國ETA和ETB雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑循證醫(yī)學證據(jù)最多的內(nèi)皮素受體拮抗劑N-HSO2OOH-H2OtBuOOMe

N

N

N

N

全可利的作用機制全可利?雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB

：引起血管舒張避免并逆轉(zhuǎn)血管細胞生長抑制成纖維細胞的生長，防止血