淺談體外診斷試劑臨床試驗專項方案的設計

淺談體外診療試劑臨床試驗方案設計于泳北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心(北京100053)內(nèi)容提要：本文將結合國家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑臨床研究技術指導標準》及北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類體外診療試劑臨床試驗指導標準》，淺談體外診療試劑產(chǎn)品臨床試驗方案部分設計標準和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法。關鍵詞：體外診療試劑臨床方案臨床分析方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法ClinicalSchemeDesignofnVitoDiagnosticeagentsYUongBeijingDrugAdministrationMedicalDeviceEvaluationCenter(Beijing100053)文章編號：1006-6586()12-0016-03中圖分類號：R446文件標識碼：A年5月國家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑注冊管理措施(試行)(以下簡《措施)《辦法》中第四章第二十八條要求了“第三類產(chǎn)品申請人應該選定不少于3家(含3家)、第二類產(chǎn)品申請人應當選定不少于2家(含2家)省級衛(wèi)生醫(yī)療機構開展臨床試驗。明確了第二、三類體外診療試劑產(chǎn)品注冊時需進行臨床試驗。自《措施》公布后，怎樣設計臨床試驗方案？怎樣設計好臨床試驗方案？一直是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品注冊時頭痛問題。本文將結合國家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑臨床研究技術指導標準》及北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類體外診療試劑臨床試驗指導標準，談談體外診療試劑產(chǎn)品臨床試驗方案部分設計標準和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法。1臨床方案設計標準(1)臨床方案基礎標準在設計臨床方案之前，首先要有相關倫理考慮。

倫理事宜說明。其次要有對受試者考慮，因為部分體外診療試劑產(chǎn)品檢測項目標特殊性(如血篩項目、毒品項目)。企業(yè)應為受試者保密，尊重個人隱私，預防受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。最終要在臨床試驗開始前完成以下工作：(a)企業(yè)應含有確定注冊產(chǎn)品標準或對應國家、行業(yè)標準；(b)企業(yè)臨床試驗用樣品應該在符合《體外診療試劑生產(chǎn)實施細則》要求車間制備，生產(chǎn)過程應該嚴格執(zhí)行《體外診療試劑生產(chǎn)實施細則》要求。(c)企業(yè)應根據(jù)確定產(chǎn)品標準對臨床試驗用樣品自行檢測，或委托其它含有檢測能力檢測機構進行檢測，檢測合格后方可用于臨床試驗。(d)確定適宜臨床試驗機構及試驗人員。臨床試驗機構應該含有和研究項目相適應人員、場地、設備、儀器和管理制度，并確保全部研究數(shù)據(jù)和資料真實性。試驗人員應該了解臨床試驗者責任和義務立即、企業(yè)應考慮臨床研究用樣本如血液羊水胸水腹水、正確、真實地做好臨床試驗統(tǒng)計。組織液、胸積液、組織切片、骨髓等取得或研究結果對受試者風險性，應提交倫理委員會審查意見及受試者知情同意書。對于部分特殊情況，假如客觀上不能取得受試者知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會審評意見及受試者知情同意書，但臨床試驗機構應出含相關

應注意，對于(c)條所述檢測匯報時間，應必需在臨床試驗開始之前對于(d)條中臨床試驗機構選擇提議優(yōu)先考慮經(jīng)CNAS-CL02《醫(yī)學試驗室能力認可準則》(ISO15189:)認可或GB17025標準認可實驗室。除以上內(nèi)容外，企業(yè)還應注意《辦法》中第收稿日期：-1-24TemaicrmliicalLabar)

專題(臨床檢驗)技術二十七條內(nèi)容，即“同一注冊申請包含不一樣包裝規(guī)格時，可只采取一個包裝規(guī)格樣品進行臨床試驗”(2)臨床方案設計標準依據(jù)臨床研究分析方法不一樣，臨床方案設計可分為新診療試劑產(chǎn)品和“已經(jīng)有同品種同意上市診斷試劑產(chǎn)品。對于新診療試劑產(chǎn)品臨床研究，應采取進行臨床試驗產(chǎn)品和診療該疾病金標準(goldstandard)進行盲法同時比較方法。在臨床上常見金標準有組

比試驗研究中測定結果不符樣本應采取金標準或其它方法再次進行確定試驗方便對臨床研究結果進行分析。對于“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨床研究樣品選擇應注意試驗組和對照組選擇樣本及其要求應一致。對于定量測試產(chǎn)品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統(tǒng)檢測范圍，并應包含醫(yī)學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本測定值處于參考區(qū)間以外但在測量范圍內(nèi)。對于定性測試產(chǎn)品，織病理學檢驗(活檢尸檢)手術發(fā)覺影像診療(CT、應該包含陽性、陰性和靠近臨界值樣本，而且樣本核磁共振、彩色B超)、病原體分離培養(yǎng)和長久隨訪所得結論。金標準通常是特異性診療方法，可以正確區(qū)分“有病”和“無病。對用于早期診療、療效監(jiān)測、預后判定等診療試劑產(chǎn)品，在進行和金標準比較研究同時，還必需對研究對象進行跟蹤研究。在研究開始時研究者應明確研究對象入選標準、隨訪標準和隨訪時間。對于新診療試劑產(chǎn)品臨床研究樣本選擇應包含兩組一組是用金標正確定為有某病病例組，另一組是用金標準證實無該病患者或正常人群，作為對照組。病例組應包含該病種不一樣病例，如癥狀經(jīng)典和非經(jīng)典，病程早、中、晚期，病情輕、中、重

數(shù)目盡可能均勻分布。除以上兩種情況外對于因為產(chǎn)品變更需進行臨床試驗情況，應采取變更前產(chǎn)品和變更后產(chǎn)品進行對比試驗方法，證實變更后產(chǎn)品達成變更前產(chǎn)品質(zhì)量水平。2臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法(1)定量檢測產(chǎn)品對于定量檢測產(chǎn)品，提議經(jīng)過分析檢測結果偏倚估量來進行評價。首先以試驗系統(tǒng)每次測定值作Y軸和相對應對照系統(tǒng)每次測定值作X軸，作散點圖以試驗系統(tǒng)和型不一樣年紀層次等方便能反應該病全部特征。對照系統(tǒng)每次測定值之差和對應對照系統(tǒng)均值作散點對照組應包含確定無該病患者，及易和本病相混淆疾病病例，方便能反應產(chǎn)品臨床特異性。對于“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨床研究應采取進行臨床試驗產(chǎn)品和已同意上市產(chǎn)品針對臨床樣本進行對比試驗研究，證實本品和已上市產(chǎn)品等效(equivalent)方法。在選擇已同意上市對比試劑時應選擇現(xiàn)在臨床普遍認為質(zhì)量很好產(chǎn)品。應充足了解所選擇產(chǎn)品技術信息包含方法學，臨床使用目標和范圍，關鍵性能指標、標準品或校準品溯源情況、推薦參考值(參考范圍)等，方便對試驗結果能夠進行科學分析臨床試驗產(chǎn)品檢測系統(tǒng)和所選擇已同意上市對照檢產(chǎn)品測系統(tǒng)最好為同一類型檢測方法(如同為化學發(fā)光免疫反應、同為膠體金反應等)，如為非同一類型檢測方法應盡可能選擇分析性能較近似方法。對于對

圖(中心水平線為零)。對線性段作相關分析，分析結果提議滿足r>0.975或r2>0.95，如r<0.975或r2<0.95可擴大樣本量以擴大數(shù)據(jù)范圍。建立回歸方程Y=a+bX，計算a值及b值。依據(jù)原始試驗數(shù)據(jù)可按下列方程式計算平均偏倚B及試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)測定值差值標準差SD。B=Σ(i-Xi)/N(其中B是合適濃度范圍內(nèi)估量預期(平均)偏倚X為對照系統(tǒng)測定值Y為試驗系統(tǒng)測定值；SD為兩系統(tǒng)測定值差值標準差)依據(jù)以上計算結果計算醫(yī)學決定水平(Xc)處預期(下轉第58頁).《中國醫(yī)療器械信息》年第16卷第12期ol.16No.12 17用氧換瓶。(4)嚴禁采購無證、無資質(zhì)廠商生產(chǎn)任何氧氣。5結束語醫(yī)用氧氣既屬于藥典要求藥品，其盛裝氧氣容器和分離置換液壓氧設備系統(tǒng)又屬于特種設備管理范圍。二者相結合管理才是安全有效管理。醫(yī)用氧安全管理是一個系統(tǒng)工程，必需深入到各個步驟，必需專員負責、專員管理、專員操作。只要對各個相關步驟進行規(guī)范化管理，就會大大提升醫(yī)用氧在醫(yī)院臨床使用安全性[8]

參考文件[1]《中國藥典》(版)[2]楊秀珍《像管藥一樣管理醫(yī)用氧氣》中國食品藥品監(jiān)管，，(9)[3]國家標準《醫(yī)用氧氣》GB8982-1998[4]國家標準《工業(yè)氣態(tài)氧》GB3863-1983[5]周金生等《醫(yī)院使用液態(tài)氧可行性匯報》醫(yī)療裝備，，(8)[6]《特種設備安全監(jiān)察條例》國務院第373號令[7]《氣瓶安全監(jiān)察條例》國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局第46號令[8]林國華《氧氣企業(yè)特種設備安全管理》中國設備工程，，(7)■(上接第17頁)偏倚估量值( )及其95%區(qū)間。用計算得到醫(yī)學決定水平處預期偏倚可信區(qū)間和許可誤差限值相比較(許可誤差提議采取小于或等于1/2CLIA88或室間質(zhì)評可接收范圍)。預期偏倚可信區(qū)間小于要求許可誤差限值,試驗系統(tǒng)可被接受預期偏倚可信區(qū)間大于要求許可誤差限值,試驗系統(tǒng)不被接收。最終進行統(tǒng)計學判定系統(tǒng)誤差，用試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)之間結果作配對t檢驗。如t檢驗有顯著差異，則二者有系統(tǒng)誤差，需要深入分析原因(可能和參考區(qū)間相關)必需時需要重新設計臨床試驗方案。(2)定性檢測產(chǎn)品對于定性檢測產(chǎn)品，提議經(jīng)過分析檢測結果一致性進行等效性評價。定性檢測產(chǎn)品結果多為計數(shù)統(tǒng)計資料，可按下表進行統(tǒng)計分析：對照系統(tǒng) 合計陽性 陰性陽性 a b a+b

系數(shù)>0.8，為高度一致，認為兩系統(tǒng)等效0.4<Kappa系數(shù)<0.8認為一致，需進行陽性符合率和陰性符合率比較并進行統(tǒng)計學分析Kappa系數(shù)<0.4則認為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。定性檢測產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)分析還應有比較陽性符合率和陰性符合率相關要求，陽性符合率和陰性符合率計算公式為：陽性符合率和陰性符合率計算結果滿足臨床要求，認為兩個方法或產(chǎn)品等效陽性符合率和陰性符合率相差過大，則需重新設計臨床方案。綜上，體外診療試劑臨床試驗方案設計關鍵在臨床研究分析方法及試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法確實定。本文結合了國家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診斷試劑臨床研究技術指導標準》和北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類體外診療試劑臨床試驗指導標準》及筆者部分日常工作經(jīng)驗，介紹了新診療試劑產(chǎn)品和“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨試驗系統(tǒng)

陰性 c d c+d

床研究分析方法及定量檢測和定性檢測試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)合計 a+c b+d a+b+c+d對上述基數(shù)資料進行Kappa一致性分析，Kappa

計分析方法，期望能對相關人員在設計體外診療試劑臨床方案時提供部分思緒和參考。