遺傳藥理學及臨床合理用藥

遺傳藥理學及臨床合理用藥第11章

遺傳藥理學及臨床合理用藥第2頁,共75頁，2024年2月25日，星期天主要內容一、概述二、遺傳變異對藥物代謝的影響三、特殊遺傳藥理學性疾病與異常第3頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

一、概述

第4頁,共75頁，2024年2月25日，星期天又稱藥理遺傳學，它研究機體遺傳因素對藥效學和藥動學影響的學科，是近年藥理學與遺傳學、生物化學、分子生物學等多學科相結合發(fā)展起來的邊緣學科。遺傳藥理學(Pharmacogenetics)第5頁,共75頁，2024年2月25日，星期天6研究基因突變與藥物效應及安全性之間的關系，以便彌補僅憑血藥濃度監(jiān)測無法解釋的異常藥動學與藥效學現(xiàn)象。研究內容2024/4/30第6頁,共75頁，2024年2月25日，星期天1957年Mostusky首先提出不同個體對某藥物的特異質反應與遺傳缺陷有關1959年FriedrichVogel首先應用“遺傳藥理學”一詞1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學的專著1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學”專題技術報告遺傳藥理學的發(fā)展史第7頁,共75頁，2024年2月25日，星期天8近年來，作為臨床藥理學的分支遺傳藥理學發(fā)展非常迅速細胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應個體差異的遺傳基礎遺傳藥理學的發(fā)展史2024/4/30第8頁,共75頁，2024年2月25日，星期天920世紀90年代人類基因組計劃（HumanGenomeProject，HGP）實施目前可以預見的應用領域有三個部分一是疾病基因組學二是環(huán)境基因組學三就是遺傳藥理學遺傳藥理學的發(fā)展史2024/4/30第9頁,共75頁，2024年2月25日，星期天遺傳變異對藥物反應的影響基因調節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對藥代動力學和藥效動力學的影響對藥物有無遺傳性異常反應的預測藥物對基因的影響，包括致癌致畸作用的遺傳學基礎遺傳病的藥物和基因治療研究范圍第10頁,共75頁，2024年2月25日，星期天基本概念DNA遺傳的主要物質基礎是細胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因、傳遞遺傳信息最基本物質染色體正常人細胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體(sexchromosome)基因儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因第11頁,共75頁，2024年2月25日，星期天12基本概念基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導致生物體的可見性狀。2024/4/30第12頁,共75頁，2024年2月25日，星期天DNA示意圖DNA是由脫氧核苷酸堿基(腺嘌呤A,鳥嘌呤G,胸腺嘧啶T,胞嘧啶C)間通過堿基互補配對,在氫鍵的作用下形成的雙螺旋結構.第13頁,共75頁，2024年2月25日，星期天染色體（chromosome）示意圖正常人細胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體第14頁,共75頁，2024年2月25日，星期天染色體（chromosome）示意圖正常人細胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體第15頁,共75頁，2024年2月25日，星期天染色體結構（chromosome）示意圖第16頁,共75頁，2024年2月25日，星期天等位基因（gene）示意圖位于一對同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。是同一基因的另外“版本”。同源染色體是形態(tài)和結構相同的一對染色體。第17頁,共75頁，2024年2月25日，星期天二、遺傳變異對藥物代謝的影響藥物代謝酶遺傳變異對藥物代謝影響藥物轉運蛋白對藥物代謝的影響藥物靶標和受體對藥物代謝的影響第18頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶的基因變異引起表達的酶蛋白功能發(fā)生改變，導致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時引起藥物體內清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。藥物代謝酶遺傳變異及對藥物代謝的影響★第19頁,共75頁，2024年2月25日，星期天細胞色素P450(CYP450)酶CYP450細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是體內與藥物代謝相關的重要酶系●第20頁,共75頁，2024年2月25日，星期天2024/4/3021細胞色素P450(CYP450)酶一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內源性物質和外源性物質氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。具有遺傳多態(tài)性，是引起個體間和種族間對同一底物代謝能力不同的原因之一代謝性相互作用的96%是由CYP450酶系介導，簡稱藥酶●第21頁,共75頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則凡P450基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱為同一族，表示為CYP后標一阿拉伯數(shù)字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D每一亞族中的單個P450酶（individual）則是在表達式后再加上一阿拉伯數(shù)字，如CYP2D6最新命名規(guī)則第22頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

CYP3A4最新命名規(guī)則Individual：1、2、3…（鑒定先后順序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:第23頁,共75頁，2024年2月25日，星期天家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亞族第24頁,共75頁，2024年2月25日，星期天人類細胞色素P450家族

目前已證實的人CYP家族CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51

功能CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外來物代謝CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51內源性類固醇激素的代謝CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代謝CYP24(維生素D),26(類維生素A),27B1(維生素D),...第25頁,共75頁，2024年2月25日，星期天參與藥物代謝的主要酶類人肝中I相和II相代謝酶I相酶

II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化還原酶(CPR)谷胱甘肽-S-轉移酶N-乙酰轉移酶UDP-葡糖醛酸轉移酶CYPs參與了90%以上藥物的代謝第26頁,共75頁，2024年2月25日，星期天重要的藥物代謝酶絕大多數(shù)藥物均通過其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代謝CYP3A4含量最多、底物特異性最廣泛占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富約50%的藥物經(jīng)其催化代謝第27頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

人肝中各種CYP酶的含量及作用第28頁,共75頁，2024年2月25日，星期天主要CYP的底物、誘導劑與抑制劑CYP底物誘導劑抑制劑1A2茶堿、丙咪嗪奧美拉唑、吸煙環(huán)丙沙星2C9S-華法林、二氯芬酸巴比妥類、利福平氯霉素2C19地西泮、奧美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1對乙酰氨基酚乙醇（長期）、異煙肼戒酒硫3A4環(huán)孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡馬西平、苯妥英、利福平、糖皮質激素西米替丁、紅霉素、酮康唑、西柚汁第29頁,共75頁，2024年2月25日，星期天CYPlA2是CYP450超家族中一個重要藥物氧化代謝酶，它催化體內藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝此外還參與內源活物質17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質在體內的激活。1.細胞色素P4501A2(CYP1A2）第30頁,共75頁，2024年2月25日，星期天31編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義CYPlA2*1F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)CYPlA2*7(G3534A)1.細胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/4/30第31頁,共75頁，2024年2月25日，星期天32CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導性增強，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67%,其他均導致CYPlA2活性降低CYPlA2活性增強可能是結腸癌、膀胱癌和肺癌的危險因素CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導致的遲發(fā)性運動功能障礙有關1.細胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/4/30第32頁,共75頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各種非甾體類抗炎藥部分激素和內源性物質也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質的激活。2.細胞色素P4502C9(CYP2C9）第33頁,共75頁，2024年2月25日，星期天34編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％2.細胞色素P4502C9(CYP2C9）2024/4/30第34頁,共75頁，2024年2月25日，星期天3.細胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表達的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶CYP2C19基因定位在10號染色體，至少存在14種突變基因

第35頁,共75頁，2024年2月25日，星期天363.細胞色素P4502C19(CYP2C19）人群中常見的突變等位基因為CYP2C19*2與CYP2C19*3CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)CYP2C19*3出現(xiàn)頻率亞裔人8%白種人小于1%2024/4/30第36頁,共75頁，2024年2月25日，星期天4.細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%-2%

，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達80余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。其氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)第37頁,共75頁，2024年2月25日，星期天384.細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關的50多處突變和70多個等位基因。其中許多可導致慢代謝表型(PM)

2024/4/30第38頁,共75頁，2024年2月25日，星期天394.細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異白種人PM發(fā)生率為5%-10%中國人PM

發(fā)生率僅為1%左右中國人存在約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10

等位基因頻率在中國人高達58%

2024/4/30第39頁,共75頁，2024年2月25日，星期天404.細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內代謝和效應2024/4/30第40頁,共75頁，2024年2月25日，星期天CYP3A4含量最多占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富，約50%的藥物經(jīng)其催化代謝已發(fā)現(xiàn)有30多種基因多態(tài)性，其突變等位基因已從CYP3A4*2至CYP3A4*19這些多態(tài)性中沒有可以導致酶功能喪失或顯著降低的突變5.CYP3A4酶第41頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物乙酰化代謝受肝內胞漿酶N-乙?；D移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑經(jīng)由NAT代謝的藥物及物質有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等

●●藥物代謝轉移酶NAT2基因多態(tài)性第42頁,共75頁，2024年2月25日，星期天43藥物的乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異慢乙?；x者：東方人群10-30%，西方人群40-70%，愛斯基摩人無2024/4/30●●藥物代謝轉移酶NAT2基因多態(tài)性第43頁,共75頁，2024年2月25日，星期天44乙?；x多態(tài)性對藥物的影響

不良反應與血藥濃度密切相關的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應；同樣劑量的藥物，慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效2024/4/30●●藥物代謝轉移酶NAT2基因多態(tài)性第44頁,共75頁，2024年2月25日，星期天45人體內有兩種N-乙?；D移酶（N-acetyltransferase,

NAT）：NAT1和NAT2藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關近年來NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性2024/4/30●●藥物代謝轉移酶NAT2基因多態(tài)性第45頁,共75頁，2024年2月25日，星期天46NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分2024/4/30NAT2基因第46頁,共75頁，2024年2月25日，星期天47快型乙酰化代謝者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構成的雜合子某些非遺傳因素也可以增強或減弱乙?；磻?，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等2024/4/30NAT2基因第47頁,共75頁，2024年2月25日，星期天48快、慢乙酰化者的發(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?0％-50％，中國人為70％-80％，加拿大愛斯基摩人則可高達95%以上通過查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于對經(jīng)乙?；x的藥物的治療效應或毒性作用的控制2024/4/30NAT2基因第48頁,共75頁，2024年2月25日，星期天49乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質，致使到達膀胱的芳香胺類物質增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌2024/4/30NAT2基因第49頁,共75頁，2024年2月25日，星期天NATl和NAT2有87％的同源性NATl，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸NAT2，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等NAT1基因第50頁,共75頁，2024年2月25日，星期天51在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人NAT1的快型基因NATl*10與膀胱癌和結腸癌易感性呈正相關，而與肺癌易感性呈負相關2024/4/30NAT1基因第51頁,共75頁，2024年2月25日，星期天酒精不耐受和酒精代謝

某些個體由于遣傳的原因，對酒精敏感性增高而出現(xiàn)酒精中毒酒精的體內代謝主要是經(jīng)ADH水解成乙醛，再經(jīng)ALDH水解成乙酸。乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌，導致面紅、心跳加速等●●●乙醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶（ALDH）第52頁,共75頁，2024年2月25日，星期天53乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個分子量各為4kD的亞單位組成，其活性受遺傳控制，由5種結構基因編碼人體ADH，形成多態(tài)性胎兒的ADH無活性，直到5歲左右才逐步達到成人的活性水平2024/4/30乙醇脫氫酶(ADH)

第53頁,共75頁，2024年2月25日，星期天54根據(jù)蛋白質結構、親電子性、酶促動力學特征，ADH分為三類Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHsⅠ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對乙醇代謝有更大的作用

2024/4/30乙醇脫氫酶(ADH)

第54頁,共75頁，2024年2月25日，星期天55乙醛在肝臟和其他器官內的氧化由ALDH催化ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結構和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認為是“真”ALDHs，為人體肝臟內的兩種主要同功酶2024/4/30

乙醛脫氫酶(ALDH)

第55頁,共75頁，2024年2月25日，星期天56ALDH2表現(xiàn)遺傳多態(tài)性ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應或酒精中毒2024/4/30

乙醛脫氫酶(ALDH)

第56頁,共75頁，2024年2月25日，星期天包括中國人、日本人、朝鮮人在內的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動過速。主要原因是因為ALDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？第57頁,共75頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常G6PD編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第58頁,共75頁，2024年2月25日，星期天59G6PD缺乏使谷光甘肽還原酶輔酶（NADPH）生成減少，GSH隨之減少。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆等時，氧化性藥物在紅細胞內生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細胞膜受損而導致溶血2024/4/30葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第59頁,共75頁，2024年2月25日，星期天60G6PD缺乏者應避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉2024/4/30葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第60頁,共75頁，2024年2月25日，星期天催化藥物甲基結合反應的主要代謝酶硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）巰甲基轉移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉移酶（COMT）甲基轉移酶●●●●●第61頁,共75頁，2024年2月25日，星期天硫嘌呤甲基轉移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。硫嘌呤甲基轉移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第62頁,共75頁，2024年2月25日，星期天63其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT遺傳性缺乏的患者使用標準劑量的6-巰基嘌呤（6-MP）會出現(xiàn)嚴重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標準劑量低10~15倍的6-MP可成功治療這些患者。2024/4/30硫嘌呤甲基轉移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第63頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物轉運蛋白近年來藥物轉運蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關注。尤其是多藥耐藥基因MDRI編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預防細胞內腫瘤化療藥物的蓄積?！?4頁,共75頁，2024年2月25日，星期天65藥物轉運蛋白現(xiàn)在普遍認為，腫瘤細胞內P-糖蛋白的過量表達和骨髓組織的低水平表達是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。2024/4/30▲第65頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物靶標和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應性。▼第66頁,共75頁，2024年2月25日，星期天67藥物靶標和受體

例如腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應，個體對腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應存在著很大的差異。其中體內腎上腺素