高分子在紫杉醇藥物中的應(yīng)用

高分子在紫杉醇藥物中的應(yīng)用1、簡介2、紫杉醇聚合物前藥3、紫杉醇的納米載體4、紫杉醇靶向藥物載體目錄第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是細(xì)胞有絲分裂抑制劑，被用于癌癥治療。它于1967年在美國國家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)，MonroeE.Wall和MansukhC.Wani從太平洋紅豆杉（Taxusbrevifolia）的樹皮中分離到了這種物質(zhì)，并命名為紫杉醇（taxol）。廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥。紫杉醇簡介第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天藥用中的缺點(diǎn)：1、給藥后短時(shí)間內(nèi)由于血藥濃度過高，引起人體毒副作用或過敏反應(yīng)；2、在人體內(nèi)的代謝速度快、半衰期短、容易被排出體外，使得腫瘤部位藥物濃度不足，達(dá)不到治療的效果。3、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和乙醇（1：1）以增加紫杉醇的溶解度和提高其穩(wěn)定性

開發(fā)要求：1、水溶液中穩(wěn)定性2、前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，轉(zhuǎn)化為活性原藥3、緩釋第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天1、顯著改善藥物的水溶性;2、容易制成膠束、膠囊、凝膠劑型，可以注射或點(diǎn)滴，對(duì)藥物有保護(hù)和緩釋作用，可減少毒副作用;3、改變進(jìn)入細(xì)胞的途徑，降低藥抗;4、藥物顆粒在病變部位相對(duì)富集，有利于提高療效、降低全身毒性;5、靶向修飾，通過主動(dòng)靶向進(jìn)一步提高療效，降低毒性。高分子藥物的作用高分子載藥導(dǎo)向機(jī)理第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天聚合物前藥（prodrug）是指藥物在保持基本結(jié)構(gòu)不變的情況下，在其某些官能團(tuán)上做結(jié)構(gòu)修飾，并通過可斷裂的化學(xué)鍵鏈接到聚合物（包括天然大分子如蛋白質(zhì)、糖類和合成聚合物）鏈上，該前藥在體內(nèi)，尤其是作用部位可經(jīng)酶或非酶作用（如水解或氧化還原反應(yīng)），將其修飾性基團(tuán)除去，恢復(fù)成原藥而發(fā)揮藥效。2、紫杉醇聚合物前藥（鍵合型）第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多糖腫瘤特異性抗原過度表達(dá)的受體腺病毒第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天將紫杉醇鍵合到水溶性聚合物上形成前藥能夠增加藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性、控制藥物緩慢釋放、減少毒副作用、增強(qiáng)藥物的治療效果。兩大類：1、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（Poly（L-GlutamicAcid）、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（PHPMA）等；2、天然的高分子聚合物，如：肝素（Heparin）、透明質(zhì)酸（HyaluronicAcid）、白蛋白（Albumin）等。

2.1基于水溶性聚合物的紫杉醇前藥第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2009年，Shabat報(bào)道的基于PHPMA的水溶性紫杉醇前藥PHPMA-PTX是紫杉醇通過能在細(xì)胞內(nèi)降解的多肽鍵合到聚合物的主鏈上。這樣的設(shè)計(jì)不僅能夠提高藥物的含量，而且能在細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶作用下，降解多肽鍵而釋放出紫杉醇。PHPMA（聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺）Enhancedcytotoxicityofapolymer-drugconjugatewithtriplepayloadofpaclitaxel.第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Wallace教授研制的以聚谷氨酸為主鏈、通過酯鍵將紫杉醇鍵合到聚合物上的一種水溶性紫杉醇前藥（PG-TXL）。PG-TXL（CT-2103）已進(jìn)入腫瘤臨床治療研究Ⅲ期階段，對(duì)多種癌癥都有很好的治療效果。優(yōu)點(diǎn)：1、聚谷氨酸是一種生物相容性良好的水溶性聚合物，能在體內(nèi)組織蛋白酶B的作用下快速降解。2、紫杉醇前藥不僅大大提高了紫杉醇的溶解性，并且克服了通過Cremophor?EL/乙醇制備的紫杉醇制劑在臨床應(yīng)用過程中所產(chǎn)生的過敏反應(yīng)。3、使藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間大大延長，極大程度地提高了藥物的生物利用率。PGA（聚谷氨酸）RandomizedPhaseIIITrialComparingSingle-AgentPaclitaxelPoliglumex(CT-2103,PPX)withSingle-AgentGemcitabineorVinorelbinefortheTreatmentofPS2PatientswithChemotherapy-NaiveAdvancedNon-smallCellLungCancer.JournalofThoracicOncology2008,3,(7),728-734.第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇前藥（HA-PTX）是通過易斷裂的丁二酸酐酯鍵連接到透明質(zhì)酸上，并利用層層自組裝技術(shù)與殼聚糖（Chitoson）形成多層膜的納米結(jié)構(gòu)。透明質(zhì)酸第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天白蛋白（Abraxane）美國制藥(AmericanPharmaceuticalPartners,APP)和美國生物科學(xué)(AmericanBioScience)近日宣布，美國FDA批準(zhǔn)了Abraxane用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請(qǐng)。兩家公司利用他們的專利納米技術(shù),把Abraxane的活性成分紫杉醇和只有紅細(xì)胞1%大小的納米白蛋白顆粒結(jié)合在一起，從而避免了各種溶解可能。Abraxane是第一個(gè)非溶解納米白蛋白結(jié)合化療藥物，可以有效的利用白蛋白受體內(nèi)在途徑傳輸藥物通過腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁。與單純紫杉醇相比，其作用時(shí)間更長，副作用小.第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天將紫杉醇化學(xué)鍵合到兩親性聚合物的鏈段上即形成兩親性紫杉醇前藥，其在水相中可自組裝形成核-殼結(jié)構(gòu)的前藥聚合物膠束納米粒子。這種前藥不僅保持了前藥的穩(wěn)定、無藥物爆釋等優(yōu)點(diǎn)，還可作為納米載體包載更多的其他藥物。2.2兩親性聚合物前藥膠束第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天P(LGG)-PEG-P(LGG)的兩親性紫杉醇前藥膠束，這里紫杉醇通過酯鍵鍵合到聚合物的兩個(gè)端基上，從而提高了紫杉醇的載藥量。它能在水相中自組裝形成120nm左右的膠束。由于紫杉醇通過酯鍵鍵合到聚合物主鏈上，因此藥物的釋放速度較為緩慢：在pH4.2的條件下，64小時(shí)后僅有33%的紫杉醇釋放出來。P(LGG)-PEG-P(LGG)第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2008年P(guān)ark報(bào)道了一種基于透明質(zhì)酸的紫杉醇前藥，紫杉醇通過酯鍵連接到水溶性的透明質(zhì)酸上形成兩親性聚合物前藥，其能夠在水溶液中自組裝形成200nm左右膠束。HA-PTX第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天為了使前藥納米粒子在進(jìn)入細(xì)胞后能夠快速釋放藥物、提高治療效果、抑制耐藥性的產(chǎn)生，設(shè)計(jì)使用刺激敏感性的化學(xué)鍵來把紫杉醇鍵合到兩親性聚合物或是水溶性聚合物的側(cè)鏈上，而得到刺激敏感性紫杉醇前藥膠束。這些刺激敏感性的化學(xué)鍵包括pH敏感的腙鍵、還原敏感的雙硫鍵或是細(xì)胞內(nèi)酶可降解的多肽鍵等。2.3刺激響應(yīng)性紫杉醇前藥膠束第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Kwon將紫杉醇分別用乙酰丙酸（LEV）和4-乙?；郊姿嵝揎椇?、通過腙鍵鍵聯(lián)到聚乙二醇-聚天冬氨酸（PEG-PASP）主鏈上形成兩種酸敏感度不同的紫杉醇前藥。這兩種前藥能夠分別在水溶液中自組裝形成42-13nm的前藥膠束，而且兩者還能形成混合前藥膠束。pH第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Chen等人報(bào)道了一種還原敏感型紫杉醇前藥PAM-co-PPEGMEA-SS-PTX，其中PTX通過還原敏感的雙硫鍵鍵合到聚合物側(cè)鏈上，PTX的含量可以達(dá)到32wt.%。氧化還原第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天聚合物納米藥物載體也可通過物理方式（疏水作用力、范德華力、氫鍵、靜電相互作用等）包裹和運(yùn)載紫杉醇。納米藥物載體的優(yōu)勢：1、能將紫杉醇的水溶性增加幾個(gè)數(shù)量級(jí)（0.0015到2mg/mL）；2、PEG等親水性殼材料能有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，因而延長了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間；3、釋放出來的藥物能保持原有的藥效和活性；4、可以通過把腫瘤靶向分子如葉酸、糖、RGD、抗體等連接在納米載體表面來提高腫瘤的靶向效率，提高膠束在腫瘤組織的富集，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。研究最多的納米藥物載體包括聚合物膠束、脂質(zhì)體、聚合物囊泡、納米水凝膠和基于樹枝狀高分子納米粒子等。3紫杉醇的納米載體體系（物理包埋型）第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天聚合物膠束（polymericmicelles）是兩親性嵌段共聚物或接枝共聚物在水溶液中自組裝形成的、以親水段為殼、疏水段為核的、尺寸在20-200納米左右的納米顆粒，其對(duì)疏水性藥物起包裹和增溶的作用。3.1聚合物膠束第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2012年，Gu報(bào)道了一種酸敏感、核交聯(lián)的聚合物膠束。該膠束是基于二嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯(PEG-P(TMBPEC-co-AC))的，其中聚合物側(cè)鏈所含丙烯酸酯可在紫外光照下發(fā)生聚合形成核交聯(lián)的膠束。聚合物側(cè)鏈的縮醛在弱酸性條件下可快速水解，使疏水鏈段的親水性大大增強(qiáng)，從而快速釋放包裹在其內(nèi)的紫杉醇。第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Genexol-PM?納米藥劑是韓國Samyang公司研發(fā)的包載紫杉醇的、聚乙二醇-聚消旋丙交酯（PEG-PDLLA）膠束藥物制劑，已完成了復(fù)發(fā)性腫瘤臨床治療Ⅰ期研究階段。NK105?是日本NanoCarrier公司研究開發(fā)的、包載紫杉醇的、核-殼結(jié)構(gòu)的聚合物前藥膠束納米藥物制劑，這一制劑于2012年7月已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)用于復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療。已經(jīng)完成的臨床Ⅱ期，證明該紫杉醇納米藥物對(duì)晚期癌癥和復(fù)發(fā)性肺癌具有很好的療效。。第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天聚合物囊泡（polymersomes）是由兩親性聚合物通過分子間作用力在水中自組裝形成的中空的超分子聚集結(jié)構(gòu)，由疏水性的壁膜把親水性的內(nèi)腔和外界隔離開。其結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)體十分類似，都具有容量大的親水內(nèi)腔、能包裹親水藥物和疏水性藥物，但是聚合物囊泡的穩(wěn)定性更高、性能（如厚度、彈性、韌性及降解性）可調(diào)。3.2聚合物囊泡第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2010年Gu報(bào)道了一種酸敏感的聚合物囊泡用于親水性鹽酸阿霉素和疏水性紫杉醇的控制釋放，該聚合物囊泡由兩親性聚乙二醇-聚2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯（PEG-PTMBPEC）在水溶液中自組裝形成。第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天樹枝狀聚合物能夠高效負(fù)載抗癌藥物，還可通過化學(xué)修飾把靶向分子、生長因子、熒光分子等連接在其表面，使其有可能成為多功能的藥物載體?；跇渲罹酆衔锏募{米載體具有可調(diào)的粒徑、較窄的多分散性、高載藥量，且藥物可以通過主客體作用進(jìn)入樹枝狀聚合物的內(nèi)核中。3.3樹枝狀聚合物的納米粒第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2006年Majoros等人報(bào)道了一種基于聚酰胺-胺（PAMAM）的樹枝狀聚合物的紫杉醇前藥，PAMAM樹枝狀聚合物表面上有很多活潑胺基，首先和熒光分子（FITC）和葉酸靶向分子（FA）反應(yīng)，再將紫杉醇上C2位上的羥基用琥珀酸酐修飾后用NHS活化鍵合到PAMAM樹枝狀聚合物上。第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天納米水凝膠(nanohydrogel)是粒徑通常在1～1000nm的水凝膠粒子，能穩(wěn)定地分散在水中而形成膠體體系。納米水凝膠內(nèi)部具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此其穩(wěn)定性比聚合物膠束、聚合物囊泡等要高。納米水凝膠表面積大，表面功能基團(tuán)可偶聯(lián)其它生物分子。納米水凝膠有很高的含水量，與生物組織類似，具有良好的生物相容性，故其內(nèi)部可裝載具有生物活性的組分而不易失活。3.4納米水凝膠第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2011年Zhao等人制備了同時(shí)包裹親水性鹽酸阿霉素和疏水性紫杉醇的納米水凝膠，該水凝膠是由殼聚糖和用苯甲醛修飾的聚乙二醇-聚丙烯-聚乙二醇通過反應(yīng)形成的。在弱酸性的環(huán)境下，抗癌藥物能夠從水凝膠中釋放出來。第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物（也稱作靶向制劑）是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑。其目的是使藥物或其載體能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標(biāo)局部形成相對(duì)較高的濃度，從而在提高藥效的同時(shí)抑制毒副作用，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害。藥物在靶組織的釋放行為可大致描述為下列幾種情況：1、被動(dòng)靶向藥物釋放是通過腫瘤組織特有的EPR效應(yīng)使藥物被動(dòng)靶向到達(dá)腫瘤部位；2、主動(dòng)靶向藥物釋放是通過腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的受體介導(dǎo)作用，使更多納米藥物載體更快速地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可有利于如DNA，siRNA和蛋白質(zhì)等大分子藥物和小分子藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放；3、刺激響應(yīng)性靶向藥物釋放（外部環(huán)境如溫度、超聲波、磁、光等），提高藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放效率；4、通過注射或手術(shù)在腫瘤組織植入藥物釋放裝置來抑制腫瘤生長。4靶向納米藥物載體第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天葉酸受體是一種糖基化磷脂?；歼B接的膜糖蛋白，在大部分惡性腫瘤中都高度表達(dá)。葉酸受體在癌細(xì)胞上比正常組織高100-300倍，因此將藥物載入葉酸功能化的納米載體中，以葉酸受體為作用靶點(diǎn)，即可將藥物主動(dòng)靶向到腫瘤細(xì)胞中，從而提高藥物在腫瘤的分布，達(dá)到靶向診療的目的。葉酸第30頁,共34頁，2024年2月25日，星