藥理學(xué)-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素2021/3/29星期一1第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制及耐藥性1.β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素和PBPs活性位點(diǎn)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡。PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，是存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分為若干亞型。PBPs數(shù)目、種類、分子大小及與抗生素的親和力均因細(xì)菌菌種的不同而有較大的差異。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過(guò)與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。2021/3/29星期一22）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺類抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。2021/3/29星期一32.主要的耐藥機(jī)制有以下幾個(gè)方面：1）生成β-內(nèi)酰胺酶：由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，故抑制此酶類，將克服細(xì)菌的耐藥性并提高本類藥物的療效2）藥物對(duì)PBPs的親和力降低3）藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度：孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動(dòng)外排系統(tǒng)加強(qiáng)2021/3/29星期一4第二節(jié)青霉素類

口服耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類

天然青霉素：青霉素半合成青霉素：2021/3/29星期一5NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本結(jié)構(gòu)Β-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－內(nèi)酰胺環(huán)

BAA：噻唑環(huán)2021/3/29星期一6一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，芐青霉素）【體內(nèi)過(guò)程】常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈滴注腦脊液、眼房水和前列腺液中的量較少2021/3/29星期一7【抗菌作用】革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性球菌革蘭陽(yáng)性桿菌螺旋體2021/3/29星期一8【作用機(jī)制】1.抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細(xì)胞壁的合成2.增加細(xì)菌胞壁自溶酶的活性青霉素2021/3/29星期一9病原菌PBPs種類金黃色葡菌球菌5大腸埃希菌7肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌5D組鏈球菌6流感桿菌8淋病奈瑟菌3細(xì)菌中PBPs種類2021/3/29星期一10β-內(nèi)酰胺類

PBPs親和力強(qiáng)青霉素肺炎鏈球菌碳青霉烯類大腸埃希菌流感嗜血桿菌抗菌藥物與細(xì)菌PBPs親和力2021/3/29星期一11【抗菌作用特點(diǎn)】對(duì)G+菌抗菌作用強(qiáng)于G-菌肽聚糖含量外層結(jié)構(gòu)胞漿內(nèi)滲透壓繁殖期殺菌作用強(qiáng)于靜止期2021/3/29星期一12【臨床應(yīng)用】革蘭陽(yáng)性球菌感染腦膜炎雙球菌等引起的腦膜炎革蘭陽(yáng)性桿菌引起的感染螺旋體引起的感染2021/3/29星期一13【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)

過(guò)敏性休克2.赫氏反應(yīng)2021/3/29星期一14過(guò)敏性休克原因：青霉素降解產(chǎn)物肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞釋放血管通透性增加循環(huán)血量減少支氣管收縮腺體分泌增加5-HT組胺緩激肽IgE抗體2021/3/29星期一15仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用注射液需臨用現(xiàn)配病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去防治2021/3/29星期一16搶救腎上腺素糖皮質(zhì)激素抗組胺藥及補(bǔ)充血容量2021/3/29星期一17【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)

過(guò)敏性休克2.赫氏反應(yīng)全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、心跳加快2021/3/29星期一18【耐藥性】1.生成β-內(nèi)酰胺酶青霉素耐藥：青霉素酶頭孢類耐藥：ESBLs酶抑制劑耐藥：AmpC型酶碳青霉烯耐藥：金屬酶2021/3/29星期一192.PBPs對(duì)藥物的親和力降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎鏈球菌耐第三代頭孢菌素的菌株2021/3/29星期一203.藥物濃度降低孔道蛋白缺陷，藥物進(jìn)入受阻主動(dòng)流出增強(qiáng)2021/3/29星期一21【藥物的相互作用】協(xié)同作用氨基糖苷類抗生素拮抗作用抑菌藥丙磺舒2021/3/29星期一22耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗綠膿廣譜窄譜G－抗菌譜似青霉素抗菌譜似青霉素抗菌譜廣廣、抗綠膿大腸埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用強(qiáng)作用強(qiáng)G－桿菌強(qiáng)青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨芐西林、羥氨芐西林羧芐西林、替卡西林、呋芐西林、阿洛西林、美洛西林與哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的輕度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等主要用于變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治療G－引起的嚴(yán)重感染用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染與軟組織感染2021/3/29星期一23

口服耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類二、半合成青霉素2021/3/29星期一24青霉素V(penicillinV）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin)（一）口服耐酸青霉素2021/3/29星期一25（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林(cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)2021/3/29星期一261.可口服或注射2.殺傷產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)及革蘭陰性菌無(wú)效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染產(chǎn)生新的PBPS，與β內(nèi)酰胺酶無(wú)關(guān)

特點(diǎn)：2021/3/29星期一27（三）廣譜青霉素類氨基青霉素羧基青霉素酰脲類青霉素2021/3/29星期一281.氨基青霉素氨芐西林(ampicillin，氨芐青霉素)阿莫西林(amoxicillin，羥芐青霉素)巴氨西林(bacampicillin)匹氨西林(pivampicillin)依匹西林(epicillin)2021/3/29星期一29殺傷G+及G－菌抗G－桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效主要用于呼吸道感染、尿道感染特點(diǎn)：2021/3/29星期一302.羧基青霉素羧芐西林(carbenicillin，羧芐青霉素)替卡西林(ticarcillin)

2021/3/29星期一31對(duì)銅綠假單胞菌及變形桿菌有效變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染特點(diǎn)：2021/3/29星期一323.酰脲類青霉素美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacillin)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)2021/3/29星期一33特點(diǎn)：抗菌譜最廣，抗菌作用最強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用用于G-菌引起的嚴(yán)重感染2021/3/29星期一34第三節(jié)頭孢菌素類抗生素

7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）NSCOOR

2ONHCR1OBA6－氨基青霉烷酸(6-APA)β－內(nèi)酰胺環(huán)

2021/3/29星期一35頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較相同點(diǎn)抗菌機(jī)制相同：主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)相同：都有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)不同點(diǎn)及特點(diǎn)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高抗菌譜比青霉素廣抗菌作用強(qiáng)過(guò)敏反應(yīng)少、毒性小2021/3/29星期一36一、第一代頭孢菌素類注射

頭孢唑啉口服頭孢氨芐2021/3/29星期一37【抗菌作用特點(diǎn)】

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌的作用弱對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌無(wú)效腎毒性2021/3/29星期一38二、第二代頭孢菌素注射頭孢呋辛2.口服頭孢克洛2021/3/29星期一39【抗菌作用特點(diǎn)】

對(duì)G+菌抗菌作用次于第一代,強(qiáng)于第三代對(duì)G-菌的作用強(qiáng)于第一代,次于第三代對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效對(duì)厭氧菌有一定作用腎毒性低2021/3/29星期一40注射頭孢他定頭孢哌酮2.口服頭孢克肟三、第三代頭孢菌素2021/3/29星期一41【抗菌作用特點(diǎn)】對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌抗菌作用弱對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作用無(wú)腎毒性2021/3/29星期一42第四節(jié)

其他β-內(nèi)酰胺類抗生素

碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2021/3/29星期一43碳青霉烯類亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)2021/3/29星期一44特點(diǎn)：

1.抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)2.被脫氫肽酶水解3.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.用于G+及G－需氧菌和厭氧菌的嚴(yán)重感染5.引起意識(shí)障礙、肝損傷、腎毒性亞胺培南2021/3/29星期一45第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam)

2021/3/29星期一46特點(diǎn)：本身沒(méi)有或只有很弱的抗菌活性抑制β-內(nèi)酰胺酶對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)效果增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用2021/3/29星期一47β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑復(fù)方制劑抗菌藥輔助藥優(yōu)立新氨芐西林舒巴坦奧格門汀阿莫西林克拉維酸他唑星哌拉西林他唑巴坦舒普深頭孢哌酮舒巴坦2021/3/29星期一48掌握β-內(nèi)酰胺類抗菌機(jī)制、細(xì)菌耐藥性機(jī)制不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。掌握青霉素G的抗菌譜、作用機(jī)制、不良反應(yīng)；各類半合成青霉素類，第一代、第二代及第三代頭孢菌素的特點(diǎn)；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用特點(diǎn)。大綱要求2021/3/29星期一49A型題1.青霉素G可治療的細(xì)菌感染為A.肺炎桿菌B.銅綠假單胞菌C.破傷風(fēng)桿菌D.變形桿菌E.軍團(tuán)菌2.青霉素G最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是A.過(guò)敏性休克B.腹瀉、惡心、嘔吐C.聽(tīng)力減退D.二重感染E.肝、腎損害答案答案2021/3/29星期一503.治療梅毒和鉤端螺旋體病首選A.四環(huán)素B.紅霉素C.青霉素GD.慶大霉素E.頭孢孟多4.治療肺炎球菌性肺炎首選A.青霉素B.慶大霉素C.紅霉素D.四環(huán)素E.氯霉素答案答案2021/3/29星期一515.與青霉素相比，阿莫西林A.對(duì)G+細(xì)菌的抗菌作用強(qiáng)B.對(duì)G+桿菌作用強(qiáng)C.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定D.對(duì)耐藥金葡菌有效E.對(duì)綠膿桿菌有效6.主要用于敏感細(xì)菌所致的尿路感染和傷寒的藥物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨芐西林答案答案2021/3/29星期一527.為了保護(hù)亞胺培南，防止其在腎中破壞，應(yīng)與其配伍的藥物是A.克拉維酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D.西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸8.男性，70歲，有腳癬史，近日突發(fā)高燒、惡寒、頭痛、口渴、煩躁等，右下肢皮膚出現(xiàn)片狀鮮紅斑，手指按壓后紅色很快恢復(fù)，邊緣清楚并稍有隆起。診斷為下肢急性丹毒，治療應(yīng)首選A.青霉素GB.苯唑西林C.氨芐西林D.阿莫西林E.羧芐西林答案答案2021/3/29星期一539.男性，87歲，在重癥監(jiān)護(hù)室診斷為呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，應(yīng)選擇較為敏感的抗生素為A.頭孢唑林B.頭孢他啶C.阿莫西林D.頭孢孟多E.氨芐西林10.女性，50歲，患耐青霉素G的金葡菌性心內(nèi)膜炎，青霉素試敏陰性，，既往有慢性腎盂腎炎，治療該患者應(yīng)選用A.青霉素GB.頭孢氨芐C.苯唑西林D.慶大霉素E.頭孢唑林答案答案2021/3/29星期一54B型題A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦11.主要用于耐藥金葡菌感染的半合成青霉素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，與青霉素有交叉過(guò)敏13.口服不吸收，臨床主要用于綠膿桿菌感染治療14.與他唑巴坦配伍，兩者有良好的藥動(dòng)學(xué)同步性15.與氨曲桿（1：2）配伍，可抑制酶藥答案答案2021/3/29星期一55X型題16.屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物有A.青霉素B.紅霉素C.亞胺培南D.頭抱拉定E.慶大霉素17.細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是A．產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶B．改變菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增強(qiáng)對(duì)藥物外排E．誘導(dǎo)肝藥酶，加速對(duì)藥物代謝答案答案2021/3/29星期一5618.β-內(nèi)酰胺類藥物抗菌作用機(jī)制是何項(xiàng)所述A.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成B．抑制DNA回旋酶C.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性D．抑制細(xì)菌核酸代謝E．抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成19.對(duì)綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）感染有效的是A．羧芐西林B．頭孢哌酮C．氨芐西林D．慶大霉素E．哌拉西林答案答案2021/3/29星期一5720.青霉素G屬殺菌劑的原因是何項(xiàng)所述A．影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成B．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成C．抑制核酸合成D．影響細(xì)菌葉酸合成E．影響細(xì)菌胞漿膜的通透性21.青霉素G水溶液不穩(wěn)定，久置可引起何種變化A.不明顯影響藥效B．易引起中樞不良反應(yīng)C．增加對(duì)造血系統(tǒng)的損傷D．易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)E．藥效下降答案答案2021/3/29星期一5822.何藥為耐青霉素酶的半合成青霉素A．苯唑西林B．氨芐西林C．阿莫西林D．羧芐西林E．雙氯西林23.哪些是氨芐西林的特點(diǎn)A．耐酸、口服可吸收B．腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度較高C．對(duì)G-菌有較強(qiáng)抗菌作用D．對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有效E．對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效答案答案2021/3/29星期一5924.指出所列對(duì)青霉毒G較易耐藥的細(xì)菌A．淋病奈瑟菌B．肺炎球菌C．金黃色葡萄球菌D．白喉?xiàng)U菌E．腦膜炎球菌25.具有一定腎毒性的β-內(nèi)酰胺類抗生素是A．青霉素GB．頭孢氨芐C．阿莫西林D．頭孢唑啉E．頭孢曲松答案答案2021/3/29星期一60簡(jiǎn)答題1.β-內(nèi)酰胺類抗生素的