藥物化學(xué)課件第八章抗生素

藥物化學(xué)課件第八章抗生素第一節(jié)概述定義抗生素的來源分類

作用機(jī)制第2頁,共91頁，2024年2月25日，星期天?-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類多肽多烯類其它類第3頁,共91頁，2024年2月25日，星期天抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的與這些次級(jí)代謝物具有相同結(jié)構(gòu)或?qū)Υ渭?jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的產(chǎn)物，是一種在低濃度下對(duì)各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。第4頁,共91頁，2024年2月25日，星期天抗生素殺菌作用的4種主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細(xì)胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制第5頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)?-內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類第6頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共91頁，2024年2月25日，星期天?-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)都有一個(gè)四元的?-內(nèi)酰胺環(huán)與N相鄰的C上連有一個(gè)羧基（除單環(huán)?-內(nèi)酰胺外）?-內(nèi)酰胺環(huán)N的3位有酰胺基側(cè)鏈（除碳青霉烯外）立體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩個(gè)稠合環(huán)非共平面?-內(nèi)酰胺環(huán)上取代基的構(gòu)型有a和?青霉素2S，5R，6R有活性，頭孢菌素6R，7R有活性。含有鏈-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-第11頁,共91頁，2024年2月25日，星期天青霉素類天然青霉素半合成青霉素第12頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共91頁，2024年2月25日，星期天青霉素G的特點(diǎn)不穩(wěn)定性容易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄過敏反應(yīng)

第14頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1.不耐酸（1）在稀酸、室溫條件下，發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸，后者進(jìn)一步分解成青霉胺和青霉醛（2）在強(qiáng)酸條件下降解為青霉酸和青霉醛酸，后者再降解為青霉醛2.不耐酶第15頁,共91頁，2024年2月25日，星期天耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生的藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞第16頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共91頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素廣譜青霉素第19頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉第28頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉第29頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-（4-羥基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物第32頁,共91頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系I6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用。II羧基是活性必須基團(tuán)，不能被取代，可以利用前藥原理做成脂III6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加藥物的穩(wěn)定性得到耐酶抗生素第33頁,共91頁，2024年2月25日，星期天IV3位的兩個(gè)-CH3不是活性所必需的V四元環(huán)并五元環(huán)的結(jié)構(gòu)是活性所必需的第34頁,共91頁，2024年2月25日，星期天在青霉素芳環(huán)側(cè)鏈的a-位引入極性親水性基團(tuán)可擴(kuò)大抗菌譜，基團(tuán)的親水性越強(qiáng)，藥物對(duì)革蘭氏陰性菌作用越強(qiáng)。耐酶青霉素的側(cè)鏈往往有較大的取代基，占用較大的空間。在分子的適當(dāng)部位引入立體障礙的基團(tuán)可以克服耐藥性，引入雜環(huán)，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在雜環(huán)部位引入甲氧基、鹵素得到耐酶藥物。第35頁,共91頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素類藥物的合成基本母核6-APA的合成具體藥物的合成第36頁,共91頁，2024年2月25日，星期天基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法第37頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共91頁，2024年2月25日，星期天具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉阿莫西林的合成第41頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共91頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類第44頁,共91頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：a、穩(wěn)定性較青霉素類好

b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低，且彼此不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。缺點(diǎn)：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性較弱。

b、頭孢菌素C口服不吸收第45頁,共91頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造IIIIIIIVIIIIIIIV第46頁,共91頁，2024年2月25日，星期天在7位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造7位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)(eg：頭孢噻吩）7位引入肟（eg：頭孢噻肟）第47頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共91頁，2024年2月25日，星期天在7位和3位同時(shí)進(jìn)行改造1.7位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，同時(shí)在3位引入雜環(huán)（eg：頭孢噻啶、頭孢唑啉）2.7位酰胺的a-位引入親水性基團(tuán)，同時(shí)改變3位上的取代基（eg：頭孢氨芐、頭孢羥胺芐、頭孢克洛、頭孢孟多）第50頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第51頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共91頁，2024年2月25日，星期天利用前藥原理將—COOH做成前藥第54頁,共91頁，2024年2月25日，星期天5位S原子用生物電子等排體取代第55頁,共91頁，2024年2月25日，星期天合成中間體7-ACA和7-ADCA的合成頭孢胺芐的合成第56頁,共91頁，2024年2月25日，星期天7-ACA的合成亞硝酰氯法硅酯法第57頁,共91頁，2024年2月25日，星期天7-ADCA的合成第58頁,共91頁，2024年2月25日，星期天頭孢胺芐的合成第59頁,共91頁，2024年2月25日，星期天非經(jīng)典的?-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類第60頁,共91頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類第61頁,共91頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)?-內(nèi)酰胺類第62頁,共91頁，2024年2月25日，星期天?-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素青霉烷砜類第63頁,共91頁，2024年2月25日，星期天氧青霉素第64頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第65頁,共91頁，2024年2月25日，星期天青霉烷砜類第66頁,共91頁，2024年2月25日，星期天亞硝酰氯法第67頁,共91頁，2024年2月25日，星期天硅酯法第68頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第69頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第70頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第71頁,共91頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)通式第72頁,共91頁，2024年2月25日，星期天不穩(wěn)定性4-二甲氨基顯堿性，3-烯醇基顯酸性6-OH的存在使藥物對(duì)酸堿不穩(wěn)定（eg：土霉素、金霉素、四環(huán)素不穩(wěn)定，米諾環(huán)素、多西環(huán)素穩(wěn)定性好）4-二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，若在5位引入-OH位阻基團(tuán)，則穩(wěn)定性相對(duì)提高。10-酚羥基和12-位烯醇基的存在可與金屬離子螯合成有色絡(luò)合物。第73頁,共91頁，2024年2月25日，星期天酸性條件下第74頁,共91頁，2024年2月25日，星期天堿性條件下第75頁,共91頁，2024年2月25日，星期天差向異構(gòu)化第76頁,共91頁，2024年2月25日，星期天與金屬螯合第77頁,共91頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系四個(gè)環(huán)是生物活性所必需的結(jié)構(gòu)，山環(huán)素是四環(huán)素類藥物的藥效團(tuán)。C11~C12a的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性很重要。6-去羥基可使藥物穩(wěn)定性增加，作用增強(qiáng)。第78頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第79頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)氨基糖苷類抗生素第80頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第81頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第82頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第83頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類第84頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第85頁,共91頁，2024年2月25日，星期天不穩(wěn)定性第86頁,共91頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造主要在9-酮、6-OH、8-H上進(jìn)