藥物結(jié)構(gòu)與代謝

藥物結(jié)構(gòu)與代謝基本概念-是指藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學反應(yīng)，又稱為生物轉(zhuǎn)化通常代謝物是極性較原藥大，水溶性較原藥大，毒性較原藥小。官能團化反應(yīng)是指藥物在酶的催化下進行氧化、還原、水解等化學反應(yīng)，結(jié)果使藥物分子中引入或轉(zhuǎn)化成某些極性較大的官能團藥物代謝藥物代謝規(guī)律I相生物轉(zhuǎn)反應(yīng)化（官能團化反應(yīng)）：第2頁,共63頁，2024年2月25日，星期天藥物原型、或經(jīng)官能團化反應(yīng)后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下、一些極性基團與內(nèi)源性的水溶性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等以酯、酰胺或苷的方式結(jié)合。藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生藥物代謝的部位當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進行的藥物代謝首過效應(yīng)首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量首過效應(yīng)Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)第3頁,共63頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)官能團反應(yīng)

(functionalizationReaction)2還原作用(Reduction)1

氧化作用（Oxidation)3水解作用(Hydrolysis)第4頁,共63頁，2024年2月25日，星期天藥物在體內(nèi)I相反應(yīng)的酶系微粒體混合

功能氧化

酶系細胞色素P450

還原酶黃素蛋白類的NADPH血紅蛋白類的細胞色素P450及脂質(zhì)醇脫氫酶、醛脫氫酶黃嘌呤氧化酶、單胺氧化酶，羧酸酯酶、酰胺酶非微粒體混合功能氧化

酶系第5頁,共63頁，2024年2月25日，星期天CYP1A2.CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1CYP3A4細胞色素P450

CYP1

CYP2

CYP3第6頁,共63頁，2024年2月25日，星期天藥物氧化過程中細胞色素P450的催化循環(huán)第7頁,共63頁，2024年2月25日，星期天氧化反應(yīng)烯烴和炔烴的氧化芳環(huán)的氧化烴基的氧化胺的氧化脂環(huán)的氧化醚及硫醚的氧化第8頁,共63頁，2024年2月25日，星期天芳環(huán)的氧化1含芳環(huán)的藥物經(jīng)氧化代謝大都引入羥基，成為相應(yīng)的酚類。羥基化反應(yīng)主要發(fā)生在芳環(huán)已有取代基的對位第9頁,共63頁，2024年2月25日，星期天芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對羥基化反應(yīng)的速度有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生。當藥物結(jié)構(gòu)中同時有兩個芳環(huán)存在時，氧化代謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。芳環(huán)的氧化1第10頁,共63頁，2024年2月25日，星期天如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化第11頁,共63頁，2024年2月25日，星期天芳環(huán)氧化成酚羥基機制是經(jīng)過了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。芳環(huán)的氧化1第12頁,共63頁，2024年2月25日，星期天藥物的代謝產(chǎn)物可以增加藥物的極性和水溶性。但環(huán)氧化物的代謝中間體親電反應(yīng)性非?；顫姡部赡芘c生物大分子，如DNA、RNA中的親核基團以共價鍵結(jié)合，對機體產(chǎn)生毒性。含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化第13頁,共63頁，2024年2月25日，星期天烯烴的氧化2烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，在細胞色素P450催化下，烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化物。與芳香環(huán)環(huán)氧化物比較，烯烴環(huán)氧化物相當穩(wěn)定，能被分離、鑒定；也能被環(huán)氧化酶水解產(chǎn)生二羥基化合物第14頁,共63頁，2024年2月25日，星期天烴基的氧化3在細胞色素P450催化下，非活化的烷基碳原子可發(fā)生羥基化反應(yīng)；烷基側(cè)鏈的倒數(shù)第二個碳原子最易發(fā)生羥基化，烷基末端的碳原子也會發(fā)生羥基化反應(yīng)；在脫氫酶作用下，產(chǎn)生羰基衍生物醛或酮；在醛脫氫酶作用下，生成羧酸代謝物。除了羥基化反應(yīng)，細胞色素P450還能催化烷烴脫氫生成烯烴第15頁,共63頁，2024年2月25日，星期天烴基的氧化3脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。醇還可進一步氧化成醛、酮或羧酸類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化第16頁,共63頁，2024年2月25日，星期天當烷基碳原子和sp2碳原子相連時，如羰基的α-碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物第17頁,共63頁，2024年2月25日，星期天脂環(huán)的氧化4含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化第18頁,共63頁，2024年2月25日，星期天胺的氧化5N-氧化反應(yīng)：在大多數(shù)情況下，N-氧化反應(yīng)由細胞色素P450或黃素單加氧酶催化。脂肪族和芳香族的叔胺、含吡啶環(huán)或含氮芳雜環(huán)的藥物分子在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成極性更大、親水性的N-氧化物；這些N-氧化反應(yīng)是可逆的，在細胞色素P450或其他還原酶的作用下，N-氧化物又被脫氧還原生成胺類化合物第19頁,共63頁，2024年2月25日，星期天伯胺、仲胺和酰胺也能發(fā)生N-氧化反應(yīng)，生成羥胺衍生物。脂肪族伯胺的N-氧化代謝物還能被氧化為亞硝基代謝物，但在體內(nèi)不能進一步氧化為硝基化合物；然而，芳香族硝基化合物能夠通過逆向反應(yīng)，在體內(nèi)生成芳香伯胺。α-碳原子上含有氫的脂肪族伯胺，除了發(fā)生N-氧化反應(yīng)，還能進行另外的反應(yīng)生成烯胺，進一步氧化生成肟，重排生成亞硝基化合物第20頁,共63頁，2024年2月25日，星期天叔胺經(jīng)N-氧化后生成的N-氧化物化學性質(zhì)較穩(wěn)定，不再進一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶(Fuanethidine)，在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物第21頁,共63頁，2024年2月25日，星期天在細胞色素P450催化下進行的N-脫烷基和脫氨反應(yīng)，與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即α-氫原子），首先該α-氫原子被氧化成羥基，生成的α-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解，生成仲胺或伯胺，烷基部分裂解為醛或酮。N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)：第22頁,共63頁，2024年2月25日，星期天氯胺酮（Ketamine）為甲基仲胺，代謝生成脫甲基產(chǎn)物；后者由于與氮原子連接的碳原子上無α-氫，不能進行氧化羥基化N-脫烷基化脫去的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含α-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。N-脫烷基化反應(yīng)速度。叔胺脫烴基的速度較快，一般得到的仲胺也具有母體藥物的生物活性第23頁,共63頁，2024年2月25日，星期天胺類藥物N-脫烷基化后，代謝產(chǎn)物通常會產(chǎn)生活性代謝物叔胺或仲胺類藥物在體內(nèi)脫烴基后，分別生成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會影響藥物的分布及作用強度含氨基的化合物容易進行脫氨基反應(yīng)第24頁,共63頁，2024年2月25日，星期天醚及硫醚的氧化6含氧化合物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應(yīng)，反應(yīng)機制是與氧原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即α-氫），該碳原子易被羥基化，羥基化的代謝物不穩(wěn)定，發(fā)生C-O鍵斷裂，生成生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。一般過程是含α-氫的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較大時，α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或ω-1氧化含氧化物的氧化代謝第25頁,共63頁，2024年2月25日，星期天含硫原子的藥物S-脫烷基S-脫烷基反應(yīng)的機理與O-脫烷基化反應(yīng)相同，芳香或脂肪族的硫醚通常在細胞色素P450的催化下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化臺物第26頁,共63頁，2024年2月25日，星期天S-氧化反應(yīng)黃素單加氧酶(Flavin-containingMonooxygenase，F(xiàn)MO)催化氧化雜原子N和S，但不能催化雜原子的脫烷基化反應(yīng)。在FMO催化下，含硫原子的藥物通常被氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜抗精神失常藥硫利達嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍第27頁,共63頁，2024年2月25日，星期天驅(qū)蟲藥阿苯達唑經(jīng)氧化代謝，生成亞砜化合物，其生物活性均比氧化代謝前提高免疫抑制劑奧昔舒侖（含亞砜結(jié)構(gòu)，經(jīng)代謝生成相應(yīng)的砜化合物氧化脫硫氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳-硫雙鍵和磷-硫雙鍵的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵和磷-氧雙鍵第28頁,共63頁，2024年2月25日，星期天羰基的還原硝基和偶氮化合物的還原0102醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄肝微粒體包含有偶氮和硝基化合物還原成伯胺的還原酶系統(tǒng)。許多偶氮化合物和硝基都能通過肝微粒體中的偶氮還原酶轉(zhuǎn)化為伯胺.二、還原反應(yīng)（Reduction）第29頁,共63頁，2024年2月25日，星期天二還原反應(yīng)（Reduction）水合氯醛還原代謝轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物三氯乙醇，后者通過與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團，酮在體內(nèi)難于被氧化，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。由于醛類易于氧化，因此，醛很少被還原為伯醇脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-(-)-代謝物；鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-(-)-美沙醇。第30頁,共63頁，2024年2月25日，星期天硝基的還原是一個多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒性。例如長期接觸硝基苯會引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物的苯羥胺所致。二第31頁,共63頁，2024年2月25日，星期天水解反應(yīng)（Hydrolysis）三含酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在代謝中，易被肝臟、血液中或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進行。水解產(chǎn)物的極性較其母體藥物強鄰近基團的立體位阻對酯和酰胺的水解速度的影響較大。如有較大位阻的阿托品（Atropine），在體內(nèi)幾乎有50%以原藥形式隨尿排泄，剩余部分也未進行酯水解代謝第32頁,共63頁，2024年2月25日，星期天酰胺水解的速度較酯慢。如抗心律失常藥物普魯卡因胺在水解代謝中的速率比普魯卡因慢得多。普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解，絕大部分以水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸或其結(jié)合物從尿中排除；而普魯卡因胺，約60%的藥物以原形從尿中排出。水解反應(yīng)（Hydrolysis）三由于水解酶在體內(nèi)廣泛分布于各組織中，水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用這一特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時間和穩(wěn)定性等藥代動力學性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的前藥（Prodrug），在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥（parentdrug）發(fā)揮作用。第33頁,共63頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)結(jié)合反應(yīng)

（ConjugationReaction）藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團化反應(yīng)后的代謝物中的極性基團，可在酶的催化下將內(nèi)源性的機體小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)（Conjugation），又稱II相生物轉(zhuǎn)化通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。該過程是藥物失活和消除的重要過程。結(jié)合反應(yīng)分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第I相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進行多種不同的結(jié)合反應(yīng)第34頁,共63頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；Y(jié)合甲基化結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合反應(yīng)

的分類谷胱甘肽或硫基尿酸結(jié)合第35頁,共63頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸結(jié)合（GlucuronicAcidonjugation）一葡萄糖醛酸具有可離解的羧基（pKa3.2）和多個羥基，通常成半縮醛的環(huán)狀形式，無生物活性，易溶于水。葡萄糖醛酸能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合，形成O-、N-、S-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物。藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見的反應(yīng)。生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個羥基，易溶于水和排出體外。醇和酚與葡萄糖醛酸形成O-葡萄糖醛酸；芳香酸和某些脂肪羧酸能形成酯化的葡萄糖醛酸；芳香胺能形成N-葡萄糖醛酸；含硫醇的化合物能形成S-葡萄糖醛酸；有些叔胺，例如曲吡那敏（Tripelennamine）能形成季胺N-葡萄糖醛酸；含有1,3-二羰基結(jié)構(gòu)的化合物，例如保泰松（Phenylbutazone）能形成C-葡萄糖醛酸，1,3-二羰基結(jié)構(gòu)中的亞甲基的酸性決定了形成C-葡萄糖醛酸的程度。第36頁,共63頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5’-二磷酸-

-D-葡萄糖醛酸作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以β-糖苷鍵結(jié)合，這是因為反應(yīng)機理是親核取代反應(yīng)，使構(gòu)象反轉(zhuǎn)。幾乎所有的官能團都能與葡糖醛酸結(jié)合，葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的產(chǎn)物可分為O-，N-，S-和C-葡萄糖醛酸。第37頁,共63頁，2024年2月25日，星期天含有羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含羧酸的藥物如吲哚美辛（lndomethacin），可生成酯型葡萄糖酸苷結(jié)合物。由于含羥基、羧基的藥物及可通過官能團代謝（氧化、還原、水解）得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富，故與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖酸苷的結(jié)合物是這些藥物主要的代謝途徑第38頁,共63頁，2024年2月25日，星期天O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和O-硫酸酯反應(yīng)能同時發(fā)生，并經(jīng)常競爭同一底物（對乙酰氨基酚，Paracetamol），兩者之間的平衡主要動物種屬、劑量、共底物的可利用情況，以及相應(yīng)轉(zhuǎn)移酶的抑制和誘導(dǎo)等因素的影響。新生兒由于肝臟轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)活性尚未發(fā)育成熟，會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性。如新生兒在使用氯霉素時，由于氯霉素和葡萄糖醛酸不能形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合征”。N-葡萄糖醛酸代謝物由酰胺、磺酰胺、芳香胺、吡啶、脂肪胺與葡萄糖醛酸結(jié)合生成卡馬西平可發(fā)生酰胺類N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)苯妥英的3位發(fā)生酰胺類N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)第39頁,共63頁，2024年2月25日，星期天芳香胺藥物發(fā)生N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的例子較少見，脂肪伯胺、仲胺，吡啶氮及具有1~2個甲基的叔胺能與葡萄糖醛酸進行結(jié)合反應(yīng)。S-葡萄糖醛酸代謝物由脂肪族和芳香族硫醇與葡萄糖醛酸結(jié)合形成。含氨基、硫基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷由于N-及S-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物的穩(wěn)定性差、且胺類藥物較容易進行氧化和乙?；拇x反應(yīng)，故這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結(jié)合。形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物一般經(jīng)尿排泄；當結(jié)合物的分子量大于300時，主要經(jīng)膽汁排泄。在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解，游離出的藥物又可被腸重吸收，形成腸肝循環(huán)（Enterohepaticcirculation）。其結(jié)果使藥物在體內(nèi)保持的時間較長。當機體的葡萄糖醛酸結(jié)合代謝失調(diào)時，可導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應(yīng)第40頁,共63頁，2024年2月25日，星期天硫酸結(jié)合（SulfateConjugation）二與硫酸結(jié)合是一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物如甾類激素、兒茶酚胺（腎上腺素）、甲狀腺素等的一個重要的代謝途經(jīng)。含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。但因機體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強，形成的硫酸結(jié)合物易分解第41頁,共63頁，2024年2月25日，星期天硫酸結(jié)合反應(yīng)的過程是無機的硫酸鹽在ATP硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷（APS），再經(jīng)APS磷酸激酶作用，形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS），最后再在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉(zhuǎn)移給藥物分子，形成硫酸酯結(jié)合物，并釋放出3-磷酸腺苷-5-磷酸酯（PAP）。第42頁,共63頁，2024年2月25日，星期天參與硫酸酯化反應(yīng)的基團主要有羥基、氨基和羥氨基酚羥基具有較高的親和力可形成穩(wěn)定的硫酸酯，脂肪醇羥基不易硫酸化，且形成的硫酸酯易水解為起始物第43頁,共63頁，2024年2月25日，星期天芳香羥胺和羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶較好的底物，形成磺酸酯后，N?O極易分解斷裂生成的氮正離子，具有較高的親電性，引起肝臟毒性和致癌性第44頁,共63頁，2024年2月25日，星期天氨基酸結(jié)合ConjugationwithAminoAcids三含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷（ATP）及輔酶A（CoA）形成活性的?；o酶A（RCO-S-CoA），再經(jīng)N-?；D(zhuǎn)移酶催化將活性?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，生成結(jié)合物。參加反應(yīng)的氨基酸主要是內(nèi)源性的氨基酸，以甘氨酸（Glycine）的結(jié)合反應(yīng)最為常見。。第45頁,共63頁，2024年2月25日，星期天苯甲酸（BenzoicAcid）與甘氨酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，生成馬尿酸(HippuricAcid)抗組胺藥溴苯那敏的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。第46頁,共63頁，2024年2月25日，星期天2-芳基丙酸類的抑制環(huán)氧酶與S-(+)-異構(gòu)體有關(guān)，R-(-)-異構(gòu)體無抗炎活性。2-芳基丙酸類在體內(nèi)的代謝是單向手性轉(zhuǎn)化，使R-(-)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為S-(+)異構(gòu)體，手性轉(zhuǎn)化過程中2-芳基丙酸-?；o酶A硫酯是關(guān)鍵中間體，該硫酯的形成對無活性的R-異構(gòu)體有立體選擇性。消旋體布洛芬在體內(nèi)能通過酰基輔酶A硫酯的形成、差向異構(gòu)化和水解反應(yīng)，代謝轉(zhuǎn)化生成活性更好的S-異構(gòu)體。R-構(gòu)型布洛芬向S-構(gòu)型布洛芬的單行轉(zhuǎn)化是由于立體選擇性地形成R-布洛芬-輔酶A硫酯，而差向異構(gòu)化和水解反應(yīng)沒有立體選擇性；在體內(nèi)，S-（+）布洛芬并不形成其CoA硫酯。第47頁,共63頁，2024年2月25日，星期天谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合

GlutathioneorMercapturicAcidConjugation四谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，在哺乳動物的組織中廣泛存在。其中半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用，可與帶強親電基團的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物。如抗腫瘤藥物白消安的代謝結(jié)合。谷胱甘肽的結(jié)合對正常細胞中的親核基團的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護作用。谷胱甘肽與藥物的親電基團（E）結(jié)合后得到的結(jié)合物，因其分子量較大及具有一定的脂溶性，大都從膽汁中排泄。結(jié)合物也可繼續(xù)代謝。即在相應(yīng)的轉(zhuǎn)肽酶的作用下，分別脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巰基尿酸結(jié)合物，通過尿液排出體外。故該結(jié)合途徑也稱為巰基尿酸結(jié)合。第48頁,共63頁，2024年2月25日，星期天谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)，可用于含硝基、鹵素的芳烴代謝結(jié)合，環(huán)氧化合物、甾烴、鹵烯烴等的結(jié)合。體內(nèi)有較豐富的谷胱甘肽（GSH），一般認為這種結(jié)合代謝具有重要的解毒作用。第49頁,共63頁，2024年2月25日，星期天乙?；Y(jié)合（Acetylation）五乙?；磻?yīng)(Acetylation)是以乙酰輔酶A(AcetylcoenzymeA)作為輔酶，在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（N-Aceyltransferase）催化下，乙?；D(zhuǎn)移到氨基或羥基官能團上。芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y(jié)合。酰胺類藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成的氨基，都可能進行乙?；Y(jié)合。第50頁,共63頁，2024年2月25日，星期天乙?；呛胁被耐庠葱曰衔锎x的一條重要途徑。脂肪族伯胺和仲胺很少進行乙?；磻?yīng)，即使進行，結(jié)合率也比較低；大多數(shù)芳香伯胺易進行乙?；磻?yīng)；芳香羥胺也能進行乙?；磻?yīng)，主要產(chǎn)物是O-乙酰化物，雖然也會產(chǎn)生N-乙酰化物，但由于會發(fā)生分子內(nèi)N,O-乙?；D(zhuǎn)移，因此芳香羥胺N-乙?；镆矔隗w內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-乙酰化物；肼或酰肼亦能發(fā)生N-乙酰化反應(yīng)。藥物經(jīng)N-乙?；x后，大都生成無活性或活性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。但N-乙?；拇x物的水溶性有所減少，不能促進藥物通過腎臟進行排泄。第51頁,共63頁，2024年2月25日，星期天乙酰化反應(yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A作輔酶，進行乙?；霓D(zhuǎn)移。N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有較大差異。結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用（誤用）藥物時，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子化合物，超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒。第52頁,共63頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚（Acetaminophen）的服用劑量過大，會導(dǎo)致肝中毒。因為在正常劑量下對乙酰氨基酚是通過與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后排出體外，只有約5%的量與谷胱甘肽結(jié)合被排除。在服用量遠遠超過治療劑量時，體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡，使得代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合成為主要的代謝途徑。但當肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗得不到及時補充時，會使代謝物N-乙酰對苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積，該代謝物可與細胞內(nèi)大分子共價結(jié)合，導(dǎo)致嚴重的肝毒性。如出現(xiàn)過量服用對乙酰氨基酚的情況，應(yīng)及早服用N－乙酰半胱氨酸來除去體內(nèi)蓄積的N-乙酰對苯醌亞胺，避免中毒的發(fā)生。第53頁,共63頁，2024年2月25日，星期天甲基化結(jié)合（Methylation）六在藥物代謝中，甲基化(Methylation)是比較次要的結(jié)合途徑，但在內(nèi)源性化合物（如腎上腺素）的生物合成中，在內(nèi)源性胺類化合物（如去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和組胺）的代謝中，以及在調(diào)節(jié)生物大分子（如蛋白質(zhì)和核苷酸）的活性過程中，甲基化都是非常重要的。甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（Methyltransferases）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-Methinnine,SAM)為輔酶進行的反應(yīng)。第54頁,共63頁，2024年2月25日，星期天伯胺和仲胺的N-甲基化反應(yīng)在體內(nèi)一般很少發(fā)生，因為生成的甲基胺很容易被氧化脫甲基；雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子，易被N-甲基化。吡啶環(huán)中的氮原子發(fā)生甲基化后形成季銨，較穩(wěn)定，不易發(fā)生N-脫甲基化反應(yīng)，而且極性和親水性增加，易于代謝。第55頁,共63頁，2024年2月25日，星期天例如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）催化兒茶酚發(fā)生O-甲基化，生成O-單甲基化的兒茶酚代謝產(chǎn)物。例如，

-腎上腺素能受體激動劑異丙腎上腺素（Isoproterenol）甲基化代謝反應(yīng)是區(qū)域選擇性地在C-3為羥基發(fā)生甲基化。另一個

2-腎上腺素能受體激動劑特布他林（Terbutaline)，雖然結(jié)構(gòu)與異丙腎上腺素相似，但兩個羥基處于間位，不能發(fā)生甲基化。含巰基的化合物，例如抗高血壓藥卡托普利(Captopril)的巰基可進行S-甲基化代謝。第56頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

甲基化結(jié)合對藥物的代謝較為少見。除對叔胺生成季銨鹽的代謝物，增大水溶性外，甲基化結(jié)合代謝物的極性都減小，不能促進藥物的排泄作用。

藥物分子中的含氮、氧、硫的基團都能進行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進行。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺如麻黃堿甲基化第57頁,共63頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)藥物代謝研究在藥物開發(fā)中的應(yīng)用

（theApplicationofDrugMetabolismResearchinDrugDevelopme