設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的基本原理和方法

設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的基本原理和方法3.1設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則避免化學(xué)品有害的兩種方法：

1：使其不能進(jìn)入機(jī)體—“外部”效應(yīng)；

2：要求它對(duì)機(jī)體內(nèi)正常的生物化學(xué)和生理

過(guò)程不產(chǎn)生有害的影響—“內(nèi)部”效應(yīng)。第2頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、“外部”效應(yīng)原則—減少接觸的可能性

主要是指通過(guò)分子設(shè)計(jì)，改善分子在環(huán)境中的分布、人和其他生物機(jī)體對(duì)它的吸收性質(zhì)等重要物理化學(xué)性質(zhì)，從而減少它的有害生物效應(yīng)。第3頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)、與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì)1．揮發(fā)性/密度/熔點(diǎn)2．水溶性3．殘留性/生物降解性（1）氧化反應(yīng)性質(zhì)（2）水解反應(yīng)性質(zhì)（3）光解反應(yīng)性質(zhì)（4）微生物降解性質(zhì)4．轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性5．轉(zhuǎn)化為無(wú)生物活性物質(zhì)的可能性第4頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)、與機(jī)體吸收有關(guān)的理化性質(zhì)

1、揮發(fā)性

2、脂溶性

3、分子大小

4、降解性質(zhì)（1）、水解（2）、pH值的影響（3）、對(duì)消化酶的敏感性第5頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)、對(duì)人、動(dòng)物和水生生物吸收途

徑的考慮

1、皮膚吸收/眼睛吸收

2、肺吸收

3、腸胃系統(tǒng)吸收第6頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天例1：通過(guò)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，增大物質(zhì)降解速度、降低物質(zhì)的揮發(fā)性、減少分子在環(huán)境中的殘留時(shí)間、減小物質(zhì)在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物質(zhì)的可能性等。例2：通過(guò)分子設(shè)計(jì)，降低或妨礙人類、動(dòng)物和水生生物對(duì)物質(zhì)的吸收。第7頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物集聚（Bioaccumulation）或生物放大(Bio-magnification):

隨食物鏈向上一級(jí)進(jìn)展，化學(xué)物質(zhì)在組織中的濃度增大這一現(xiàn)象。即有害物質(zhì)會(huì)向食物鏈的上級(jí)不斷累計(jì)。第8頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、“內(nèi)部”效應(yīng)原則—預(yù)防毒性“內(nèi)部”效應(yīng)原則通常包括通過(guò)分子設(shè)計(jì)以達(dá)到以下目標(biāo)：

1、增大生物解毒性；2、避免物質(zhì)的直接毒性；3、避免間接生物致毒性或生物活化。第9頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)、增大解毒性能

1、增大代謝的可能性（1）選擇親水性化合物（2）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性。

2、增大可生物降解性（1）氧化反應(yīng)（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)第10頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)、避免物質(zhì)的直接毒性1、選擇無(wú)毒的物質(zhì)2、選擇功能團(tuán)（1）避免使用有毒功能團(tuán)（2）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過(guò)程中消去（3）對(duì)有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽第11頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)、避免生物活化1、不使用已知生物活化途徑的分子（1）強(qiáng)的親電性或親核性基團(tuán)；（2）不飽和鍵；

2、對(duì)可生物活化的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。第12頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)部效應(yīng)和外部效應(yīng)原則

使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一于分子內(nèi)；利用：物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。需要：復(fù)合型人才。第13頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學(xué)人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué)

人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)（SAR）傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學(xué)人才設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品對(duì)人才培養(yǎng)提出了新的要求：第14頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.2設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法一、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)

在進(jìn)行分子設(shè)計(jì)時(shí)，主要要考慮：

1、減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；

2、利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；

3、利用后代謝原理消除毒性；

4、用等效的無(wú)毒物代替有毒物質(zhì)和不使用

有毒物質(zhì)。第15頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.化學(xué)品的毒性2.通過(guò)分子修飾減少吸收3.了解毒性機(jī)理后設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品4.利用毒性機(jī)理知識(shí)設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子第16頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）化學(xué)品的毒性有毒化學(xué)品對(duì)人的致毒途徑：接觸致毒（口腔、皮膚、呼吸系統(tǒng)）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物質(zhì)的固有毒性致毒毒性載體(Toxicophore):引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。產(chǎn)毒結(jié)構(gòu)（Toxicogenic):代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。第17頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)品毒性的發(fā)生過(guò)程

接觸

吸收、分散、代謝、排泄

接觸相

毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相毒效

吸收、分散、代謝、排泄

第18頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、

吸收

從接觸處進(jìn)入血流的過(guò)程。

一種物質(zhì)要能被吸收并在體內(nèi)產(chǎn)生生物活性，該物質(zhì)的分子必然能夠穿過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜并能進(jìn)入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜進(jìn)入器官或組織的細(xì)胞。第19頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天人體的細(xì)胞膜，尤其是皮膚的細(xì)胞膜、肺的上皮襯、腸胃系統(tǒng)、毛細(xì)血管、器官等主要是由脂類物質(zhì)構(gòu)成的，因此，被吸收的物質(zhì)要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第20頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響吸收和膜滲透的物理化學(xué)及生物化學(xué)因素1)、物理化學(xué)因素分子大小，相對(duì)分子質(zhì)量，水溶性，油溶性，狀態(tài)（氣、液還是固體），分解常數(shù)，粒子大小等等。2)、生物化學(xué)因素接觸途徑表面積/m2

吸收壘厚度/μm血流速度/L/min皮膚1.8 100-1000 0.5腸胃 2008-12 1.4肺 140 0.2-0.45.8第21頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天①、腸胃系統(tǒng)吸收影響腸胃吸收的主要因素：A、腸胃的表面積(200m2)和血流速度(1.4L/min)。腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的，其血流速度是次大的。B、pH值的影響。改變pH值可改變堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)的吸收程度。酸性物質(zhì)主要在小腸中（pH=1-2）吸收，堿性物質(zhì)則主要在大腸中（pH=8）吸收。

第22頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天C、影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的物理化學(xué)性質(zhì)有：物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、相對(duì)分子質(zhì)量、分子大小等。第23頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.2設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法1、化學(xué)品的毒性2、通過(guò)分子修飾減少吸收3、了解毒性機(jī)理后設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品4、利用毒性機(jī)理知識(shí)設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子第24頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)品毒性的發(fā)生過(guò)程

接觸

吸收、分散、代謝、排泄

接觸相

毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相毒效

吸收、分散、代謝、排泄

第25頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃腸吸收特點(diǎn):a、物質(zhì)必須有相當(dāng)大的水溶性，才能溶解成為其自由分子的形式。b、液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)更容易被吸收。c、鹽類物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中性物質(zhì)更容易被吸收。d、對(duì)固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶解而吸收；e、在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)就越容易被吸收，當(dāng)然還需要有一定的水溶性；第26頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天f、物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量越大就越不容易被吸收：一般認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量小于300的分子容易被吸收；相對(duì)分子質(zhì)量在300-500之間則吸收有一定的困難；相對(duì)分子質(zhì)量上千以后就基本上不能被吸收。第27頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天②、肺吸收

肺的功能：吸收氧氣排出二氧化碳，從支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生很大的吸收表面積，肺還要接受來(lái)自心臟的全部血液，肺氣泡細(xì)胞膜的厚度僅為0.2~0.4μm.。肺吸收的特點(diǎn)：

A、肺氣泡細(xì)胞膜太薄，物質(zhì)要進(jìn)入血流的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流，因此，水溶性物質(zhì)的吸收量就會(huì)很大。第28頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天B、顆粒度小于等于1μm的固體物質(zhì)也很容易通過(guò)肺吸收；

C、2~5μm的顆粒則會(huì)殘留在支氣管區(qū)，可能跟著粘液一起被清除；

D、大于5μm的顆粒則通常殘留在鼻咽中而不被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。第29頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天

皮膚是人體最大的器官，總重量占體重的5％～15％，總面積為1.5～2平方米，厚度因人或因部位而異，為0.5～4毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機(jī)械性、化學(xué)性和病原微生物性的侵襲。③、皮膚吸收皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成:I、表皮

a、角質(zhì)層；b、透明層；c、顆粒層；d、棘細(xì)胞層；e、基底層。II、真皮III、皮下組織

第30頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天皮膚吸收特點(diǎn)：A、有毒化學(xué)物質(zhì)要通過(guò)皮膚被吸收，它就必須穿過(guò)7層細(xì)胞膜才能進(jìn)入血液，這7層細(xì)胞膜的厚度有100~1000μm。

皮膚功能主要是保護(hù)身體而不是吸收物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。B、皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分子穿越最上一層角質(zhì)層（角膜）的擴(kuò)散過(guò)程。穿越其余6層的速度均很快。第31頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天C、液體因通常在皮膚表面上鋪展從而有更大的接觸面積，故它比固體更容易被皮膚吸收，而且油溶性好的物質(zhì)通常更容易被皮膚吸收。D、但油溶性太高而水溶性差的物質(zhì)也不容易被吸收，這是因?yàn)?，這樣的分子雖然很容易穿越角膜，但卻不易再穿過(guò)余下的六層細(xì)胞膜。第32頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、分散

分散：是指人體吸收有毒物質(zhì)后，有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)情況。

分散的速度由血流速度和從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度決定;

通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收后分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器官。第33頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天

物質(zhì)分散于哪一個(gè)器官取決于它的物理化學(xué)性質(zhì)。例如，油溶性不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，而油溶性好的物質(zhì)就容易進(jìn)入大腦。

其他因素：與血漿蛋白的結(jié)合程度、在脂肪組織中的聚集等性質(zhì)。

目標(biāo)器官：一種物質(zhì)通常僅對(duì)一個(gè)或兩個(gè)器官有毒性，但該物質(zhì)在其目標(biāo)器官中的濃度不一定是最高的。第34頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、代謝

排泄：人體有區(qū)分有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的食物和無(wú)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。無(wú)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)會(huì)以盡可能大的速度釋放出來(lái)。

代謝：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更容易排泄的物質(zhì)的酶催化過(guò)程(Biotransformation)。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機(jī)制。

生物活化（Bioactivation）：代謝過(guò)程中把無(wú)毒的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。注意!!!第35頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝過(guò)程：Ⅰ相化學(xué)反應(yīng)、Ⅱ相化學(xué)反應(yīng)。I、相化學(xué)反應(yīng)

在Ⅰ相化學(xué)反應(yīng)中，陌生化學(xué)物質(zhì)通過(guò)氧化、還原和水解等過(guò)程轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，因而更容易排泄。

II、相化學(xué)反應(yīng)

在Ⅱ相化學(xué)反應(yīng)中，內(nèi)源性化合物如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基酸與有毒陌生化學(xué)物質(zhì)通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于排泄。

第36頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、毒性動(dòng)態(tài)學(xué)

毒性動(dòng)態(tài)學(xué)：有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過(guò)程及其引發(fā)的生物化學(xué)事件和生物物理事件（細(xì)胞的正常生物化學(xué)功能的破壞）。

不可逆中毒：毒物分子與細(xì)胞大分子形成共價(jià)鍵。

可逆中毒：氫鍵等其它弱化學(xué)作用。第37頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)、通過(guò)分子修飾減少吸收A、減少腸胃吸收：增大顆粒度或保持非離子化形式；增大油溶性，降低水溶性；設(shè)計(jì)成分子量>500，熔點(diǎn)>150C的物質(zhì)或處于固態(tài)；調(diào)變?nèi)〈?，使分子在pH<2時(shí)強(qiáng)離子化；使用含硫酸根的分子。第38頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天B、減少肺吸收：降低揮發(fā)性，高沸點(diǎn)，低蒸氣壓；低水溶性，高油溶性，高熔點(diǎn)，大顆粒度。C、減少皮膚吸收：盡可能使用固體物質(zhì)；增大極性或水溶性，降低油溶性；增大顆粒度或分子量。第39頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)、了解機(jī)理后設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品A、含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理

親電性物質(zhì)或代謝后形成的親電性物質(zhì)都會(huì)與生物細(xì)胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白質(zhì)等中的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合而中毒，導(dǎo)致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第40頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天哺乳動(dòng)物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器官）。這種不可逆的共價(jià)相互作用會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞大分子的功能，可引發(fā)多種毒性效果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、腎中毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第41頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天親電物質(zhì)的致毒過(guò)程親電化學(xué)物質(zhì)

非親電化學(xué)物質(zhì)

代謝親電化學(xué)物質(zhì)與自然防御系統(tǒng)提供的親核物質(zhì)作用

非毒性、水溶性物質(zhì)

排泄

與非“犧牲性”親核大分子作用

中毒

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第42頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天一些商用化學(xué)物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒效鹵化烴R－XX＝Cl,Br,I,F取代反應(yīng)癌癥,-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反應(yīng)癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化合物加成反應(yīng)變種，睪丸損傷異氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反應(yīng)癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都第43頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第44頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第47頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第48頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第49頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第50頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第51頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第52頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第53頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第54頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第55頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第56頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第57頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第58頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第59頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第60頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第61頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第62頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第63頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第64頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第65頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第66頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第67頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第68頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第69頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第70頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第71頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第72頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第73頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第74頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第75頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第76頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第77頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第78頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第79頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第80頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第81頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第82頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第83頁(yè),共110頁(yè)，2024年2月25日，星期天第84頁(yè),共110頁(yè)，202