二甲雙胍與VB12代謝

二甲雙胍和VB12代謝目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用會(huì)造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用會(huì)造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率歷史悠久、療效確切：

UKPDS研究證明二甲雙胍療效顯著、有大血管收益Lancet1998,352.854-865二甲雙胍是2型糖尿病治療的基石AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.權(quán)威指南：二甲雙胍為治療T2DM的一線藥物2013AACE指南推薦二甲雙胍為T(mén)2DM患者一線首選藥物及二三線首選藥物2013ADA指南推薦，如無(wú)禁忌癥，二甲雙胍為T(mén)2DM患者一線治療藥物GarberAJ,etal.ENDOCRINEPRACTICE.2013,19(2):327-336.AmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE,2013,36(suppl1):s11-s66.半數(shù)以上患者服用二甲雙胍超過(guò)5年解放軍總醫(yī)院曾對(duì)1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲雙胍的安全性進(jìn)行評(píng)估，共納入243例患者田慧等.中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):914-918.6成糖尿病患者按中、高劑量服用二甲雙胍TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979二甲雙胍和維生素B12EmmanuelAndrès,etal.CMAJ.2004;171(3):251-9WilliamA.Bauman,etal.DiaCare.2000,23:1227–1231.通過(guò)影響鈣依賴性膜運(yùn)動(dòng)來(lái)降低回腸對(duì)維生素B12的吸收回腸粘膜細(xì)胞對(duì)維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物的攝取呈鈣依賴性二甲雙胍的疏水端可進(jìn)入細(xì)胞膜的脂質(zhì)核心，可影響鈣依賴性膜運(yùn)動(dòng)短期使用二甲雙胍導(dǎo)致VB12水平顯著下降P<0.0001P=0.272WulffeleMG,etal.JournalofInternalMedicine2003;254:455–463.納入390例T2DM患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，196例患者接受二甲雙胍治療，194例患者接受安慰劑，測(cè)量基線時(shí)和第16周的VB12、葉酸和Hcy濃度，比較試驗(yàn)前后的變化。長(zhǎng)期服用二甲雙胍會(huì)致VB12水平嚴(yán)重下降，且呈劑量依賴性TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例（%）二甲雙胍劑量（g/天）香港一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究納入465例服用二甲雙胍的T2DM患者，患者資料來(lái)源于2003年1月~2005年11月的資料庫(kù)，服用二甲雙胍的時(shí)間為2~5年（中位數(shù)為4年），分析VB12水平與二甲雙胍服用劑量的關(guān)系。二甲雙胍服用時(shí)間：2-5年（中位數(shù)為4年）目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用會(huì)造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率維生素B12缺乏的致病機(jī)制導(dǎo)致脊髓及周?chē)窠?jīng)脫髓鞘維生素B12缺乏引起的神經(jīng)病學(xué)損害可能由于不能產(chǎn)生蛋氨酸和SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而使甲基基團(tuán)缺乏，或由于同型半胱氨酸堆積對(duì)腦的毒性研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神經(jīng)毒性和血管毒性，促進(jìn)血栓形成、卒中、心臟病發(fā)作和周?chē)荛]塞Ueland,1991,J.LabClinMed114(5):475-501Stampfer,1992,JAMA269:897-901VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)VB12缺乏高Hcy血癥認(rèn)知功能障礙多神經(jīng)病糖尿病神經(jīng)病變脊髓亞聯(lián)合變性Hunter舌炎巨幼紅細(xì)胞貧血AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.CMAJ,2004,171(3):251-259.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-413EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500MooreEMetal.DiabetesCare.2013,36:2981–2987,.二甲雙胍導(dǎo)致的VB12水平低下可加重糖尿病神經(jīng)病變VB12水平（pmol/L)TCSS評(píng)分二甲雙胍累積劑量（g）二甲雙胍累積劑量（g）WileDJ,etal.DiabetesCare.2010,33:156–161,.P=0.001P<0.001一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究納入59例經(jīng)二甲雙胍治療6個(gè)月以上T2DM患者和63例未接受二甲雙胍治療T2DM患者，采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）評(píng)估糖尿病神經(jīng)病變（DN）惡化程度。確定二甲雙胍與VB12水平低下及DN惡化程度的關(guān)系使用二甲雙胍可顯著升高同型半胱氨酸水平JoliendeJager,etal.BMJ.2010;340:c2181一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，共納入390例患者，196例患者接受二甲雙胍治療，194例患者接受安慰劑。檢測(cè)VB12、葉酸和同型半胱氨酸在基線時(shí)及第4、17、30、43和52周時(shí)的濃度。二甲雙胍組安慰劑組建議長(zhǎng)期服用二甲雙胍的病人，常規(guī)補(bǔ)充VB12高Hcy是心血管疾病的危險(xiǎn)因素且是心源性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素廣義相加模型回歸分析門(mén)限模型同型半胱氨酸（μmol/L）1.KillianRobinson,etal.Circulation.

1995Nov15;92(10):2825-30.2.TascilarN,etal.TohokuJ.Exp.Med.,2009,218:293-300.CES：心源性卒中P=0.007心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高Hcy組VB12水平低下加重T2DM患者認(rèn)知障礙MooreEM,etal.DiabetesCare,2013,36:2981–2987.在一項(xiàng)評(píng)估糖尿病患者服用二甲雙胍、血清VB12、鈣補(bǔ)充劑和認(rèn)知障礙的研究中，亞組分析比較VB12<250pmol/L和VB12≥250pmol/L患者的簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE*）評(píng)分。結(jié)果表明VB12水平低下的患者M(jìn)MSE評(píng)分更低*MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):無(wú)障礙，28-30輕微障礙，24-27中等障礙，18-23嚴(yán)重障礙，<18(n=91)(n=35)目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用會(huì)造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率二甲雙胍聯(lián)合VB12可預(yù)防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生李有佳等.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)..2012(2):97-100.一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入T2DM患者共90例，隨機(jī)分為三組，對(duì)照組僅給予二甲雙胍，治療一組給予葉酸片聯(lián)合二甲雙胍，治療二組給予VB12、葉酸片和二甲雙胍，比較一年后3組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況。并發(fā)癥患者數(shù)：對(duì)照組vs.治療一組，P<0.05；對(duì)照組vs.治療二組，P<0.05并發(fā)癥患者數(shù)二甲雙胍聯(lián)合VB12可降低Hcy濃度**P<0.001#P=0.04*#KilicdagEBetal.HumanReproduction.2005,20(6):1521-1528.一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究納入60名女性患者，隨機(jī)分為三組，第1組給予二甲雙胍850mg，每天兩次；第2組給予二甲雙胍850mg，每天兩次聯(lián)合維生素B;第3組給予二甲雙胍850mg，每天兩次聯(lián)合葉酸。比較治療前后患者血中同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸濃度的變化。二甲雙胍聯(lián)合維生素B12可改善T2DM患者的血管功能P<0.05P<0.05鞠海兵等.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志..2012,35(10):7-10.頸動(dòng)脈IMT是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，可以預(yù)測(cè)大血管和周?chē)芗膊〉陌l(fā)生。FMD是反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的敏感指標(biāo)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入100例新診斷的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予口服二甲雙胍250~500mg，3次/天；治療組在二甲雙胍治療的同時(shí)，給予口服葉酸5mg，維生素B12500μg，均為3次/天，為期6個(gè)月，比較兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）及g肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的動(dòng)脈舒張功能（FMD）的差異。補(bǔ)充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9補(bǔ)充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9結(jié)果：高劑量維生素組復(fù)合終點(diǎn)事件（包括缺血性卒中，冠脈疾病和死亡）的危險(xiǎn)比低劑量組下降21%，P=0.049結(jié)論：使用高劑量VB12降低同型半胱氨酸水平能夠提高腦血管患者的生存率累積生存比例非活性

活性

B12肝臟血清、腦脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12

家族Minot和

Murphy因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)肝提取物治療惡性貧血而獲得Nobel獎(jiǎng)KarlFolkers鑒定出vitaminB12vitaminB12的應(yīng)用擴(kuò)展到了神經(jīng)病變192519481950195819631978VitB12的發(fā)現(xiàn)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934蛋氨酸合成酶彌可保?有效修復(fù)三種神經(jīng)病理?yè)p傷OkadaK,etal.ExpNeurol.2010Apr;222(2):191-203.維生素B12缺乏（不僅以B12水平為準(zhǔn)）血清B12水平<189pg/ml（150pmol/L）血清總同型半胱氨酸水平>15μmol/L血清甲基丙二酸（MMA）水平>0.4μmol/L糖尿病周?chē)窠?jīng)病診斷和治療共識(shí)（2013年版）中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志.2014,6(7)447-498.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組.糖尿病周?chē)窠?jīng)病診斷和治療共識(shí).中華神經(jīng)科雜志.2013;4