藥物制劑新技術

藥物制劑新技術大綱要求 掌握β-環(huán)糊精包合技術、固體分散技術、微型包囊技術的含義、特點、制備方法。熟悉脂質(zhì)體的概念、分類及結構特點；脂質(zhì)體的制備方法與質(zhì)量評價。熟悉緩釋、控釋、靶向制劑的含義、作用特點、制備方法及質(zhì)量評價。第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天藥物劑型變革第一代：是簡單加工供口服與外用的膏丹丸散劑型第二代:片劑、膠囊與氣霧劑、注射劑、透皮制劑：

藥效監(jiān)測第三代：緩、控釋制劑：血藥濃度檢測第四代：靶向制劑：靶向做為檢測指標第五代：反映時辰生物技術與生理節(jié)律同步的脈沖給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥物量的自調(diào)試給藥系統(tǒng)。第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天概述新輔料劑型新技術前處理新技術制劑新技術粉碎技術提取濃縮技術分離精制技術干燥技術第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天制劑新技術造粒技術乳化技術包衣技術包合技術固體分散技術微囊化技術制劑新技術……第5頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)包合技術第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、含義包合技術是指一種分子被包藏于另一種分子的孔穴結構內(nèi)，形成包合物(inclusioncompound)的技術。主分子(也稱包合材料)具有較大的孔穴結構，足以將客分子容納在內(nèi)。第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天淀粉經(jīng)“環(huán)糊精葡萄糖轉位酶”環(huán)狀低聚多糖α（6個葡萄糖分子）、

β（7個葡萄糖分子）、γ（8個葡萄糖分子）、三種β-CD是已知效果最好的包合材料之一,在三種類型中應用最為廣泛,已得到美國FDA的認可。二、包合材料——環(huán)糊精

(cyclodextrin,CD)第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天孔隙徑為0.7~0.8nm1.結構第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天分子膠囊立體圖空筒口呈親水性空筒內(nèi)呈疏水性第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天2.性質(zhì)非還原性的白色結晶粉末，對酸不穩(wěn)定，對堿、熱和機械作用較穩(wěn)定。在水溶液和醇水溶液中能很好地結晶，能與多種無機、有機化合物形成結晶性包合物。下表是β-CD在不同溫度的水中的溶解度環(huán)糊精為碳水化合物，能被人體吸收、利用，進入機體后斷鏈開環(huán)，形成直鏈低聚糖，參予代謝，無積蓄作用，無毒。第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天三、β-環(huán)糊精包合的作用1、增加藥物的穩(wěn)定性：防止其氧化、水解，減少揮發(fā)2、增加藥物的溶解度：魚腥草素可增大11.4倍3、液體藥物粉末化4、減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味5、調(diào)節(jié)釋藥速度6、提高藥物的生物利用度

第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天四、β-環(huán)糊精包合物的制備飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天飽和水溶液法可溶性藥物水難溶性藥物水難溶性液體包合物為固體包合物為水溶性第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天飽和水溶液法包合過程中影響包合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時間、攪拌方式等?？头肿訛橛?，投料比一般認為油：β-CD=1：3～10時包合效果比較理想。包合時混合時間30min以上。包合溫度一般定在30℃-60℃較適宜。第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天飽和水溶液法例：冰片β-環(huán)糊精包合物冰片0.66g+乙醇20mLβ-環(huán)糊精4g+水100mL55℃滴加攪拌30min冷藏洗滌干燥成品第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天·研磨法第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天研磨法實驗室操作：設備：研缽影響因素：β-環(huán)糊精倍量（倍）溶劑倍量（環(huán)糊精倍量）研磨時間（min）常用比例：揮發(fā)油:β-環(huán)糊精:水=1:4:8，研磨60min。第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天研磨法大生產(chǎn)：設備：膠體磨第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天冷凍干燥法包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制備粉針劑。冷凍混合第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天噴霧干燥法干燥溫度高、受熱時間短、產(chǎn)率高。第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天超聲波法操作簡單、快捷混合超聲波冷藏、干燥第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天五、β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評定

——包合物表征手段X射線衍射法原理：晶體物質(zhì)在相同角度處有不同晶面間距，從而在用X射線衍射時顯示不同的衍射峰例:《燈盞花素β-環(huán)糊精包合物的制備工藝研究》儀器：D/max-rC型陽極轉靶X射線衍射儀第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天熱分析法差示熱分析法（DTA）DifferentialThermalAnalysis在程序控溫條件下，測量物質(zhì)與參比物的溫度差與溫度的關系的方法。參比物：熱中性體，基準物。在測量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應的物質(zhì)。1450℃以上煅燒2－3小時的氧化鋁粉。差熱曲線：縱軸表示溫度差（△T），橫軸表示溫度（T）或時間（t）。

第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天·第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天熱分析法差示掃描量熱法（DSC）

differentialscarnningcalorimetry,DSC在程序控溫條件下，測量輸入到物質(zhì)與參比物的功率差與溫度的關系的方法。差示掃描量熱曲線：縱軸——熱流率（dH/dt），橫軸——溫度（T）或時間（t）。DSC主要用于定量測量各種熱力學、動力學參數(shù)（熱焓、比熱、熵）。

第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天·第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天薄層掃描法觀察色譜展開后有無斑點、斑點數(shù)和Rf值來檢驗是否形成了包合物。

《復方靈芝顆粒中白術揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物的制備與表征》1.白術油2.白術油-β-CD包合物提取液3.白術油-β-CD包合物乙醚洗脫液第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天顯微鏡法

《尼群地平-β-環(huán)糊精包合物的制備與分析》第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天熒光光譜法比較藥物與包合物的熒光光譜曲線與吸收峰的位置、高度，判別是否形成了包合物

《吡羅昔康與β-環(huán)糊精的包合作用研究》PX水溶液本身能夠發(fā)熒光,激發(fā)波長327nm,發(fā)射波長460nm。分別加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD水溶液時,PX的熒光出現(xiàn)不同程度的增強,且熒光發(fā)射波長有不同程度的紫移或紅移。加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD后熒光發(fā)射波長依次變?yōu)?40nm、443nm和467nm,說明PX與CD形成了包合物,其中以SBE-β-CD對熒光的增強最為明顯。第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天包封率收得率包封率=

包合物中揮發(fā)油重×100%

制備時投入揮發(fā)油重收率=

包合物重×100%環(huán)糊精重+揮發(fā)油重第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)固體分散技術第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、固體分散體（soliddispersion）的含義與特點固體分散體是指難溶性藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。通常是一種藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體，或分散在難溶性、腸溶性材料中呈分散體。第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特點優(yōu)點速釋型：難溶性藥物以親水性載體制備,如復方丹參滴丸。緩釋型：藥物以難溶性載體材料制成固體分散體;腸溶型：腸溶型載體材料制備。延緩藥物的水解、氧化、掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性、液體藥物固體化。第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天缺點固體分散體中載體材料與藥物的重量比一般為1：5～1：20，液體藥物通常不超過10%，因此僅適用于劑量比較小的藥物藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性差，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象。第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天常用載體水溶性載體：高分子聚合物（PEG、PVP）表面活性劑有機酸（琥珀酸）糖類與醇類（如山梨醇、蔗糖）硬脂酸鈉、甘油明膠等。聚乙二醇：PEG4000、6000溶于水及有機溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分散；聚維酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有機溶劑，易吸潮析出藥物結晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有機溶劑，對藥物具有抑晶性，毒性小，可靜脈注射。

枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧膽酸溶于水，不溶于有機溶劑，不適宜酸敏感藥物。

常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性強，毒性小。第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天常用載體水難溶性載體：纖維素類（如EC）聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類（膽固醇、β-谷甾醇）腸溶性載體：纖維素類（CAP、HPMCP、羧甲基乙基纖維素、CMEC）聚丙烯酸樹脂類：Ⅱ、Ⅲ號第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天三、固體分散體的類型（一）按釋藥性能分類1.速釋型固體分散體：用親水性載體材料制成2.緩釋型固體分散體：用水不溶性或脂溶性載體材料制成3.腸溶性固體分散體第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、固體分散體的類型（二）按分散狀態(tài)分類1.簡單低共熔混合物（eutecticmixture):

藥物與載體按適當比例混合，在較低溫度下熔融，驟冷固化形成固體分散體。藥物僅以微晶狀態(tài)分散于載體中，為物理混合。2.固體溶液(solidsolution)：藥物溶解于熔融的載體中，呈分子狀態(tài)分散，成為勻相體系。第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、固體分散體的類型3.玻璃溶液(glasssolution)：藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液。常用載體為PVP等多羥基化合物。4.共沉淀物(coprecipitates):亦稱共蒸發(fā)物，是由藥物與載體材料以適當比例混合形成的非結晶性無定形物。第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天（一）熔融法適用范圍對熱穩(wěn)定的藥物和載體常用載體熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、Poloxamer、枸櫞酸、糖類等操作關鍵高溫迅速冷卻：達到高的過包合狀態(tài)，使藥物不易結晶，而呈高度分散第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天（二）溶劑法適用范圍對熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物常用載體PVP、半乳糖、甘露醇、膽酸.常用有機溶劑氯仿、無水乙醇、丙酮。缺點可能導致有機溶劑殘留及有機溶劑引起藥物重結晶而降低分散度。

第42頁,共69頁，2024年2月25日，星期天（三）溶劑-熔融法適用范圍劑量小于50mg的固體藥物液態(tài)藥物：如魚肝油、維生素A、D、E等常用材料：PEG糖類有機酸第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天五、速釋與緩釋原理速釋原理藥物的高度分散和高能狀態(tài)載體材料對藥物溶出的促進作用具有表面活性的載體材料如膽酸、膽固醇可增加藥物的潤濕性足夠的載體材料保證了藥物的高度分散性對藥物有抑晶性，可阻滯或延緩藥物晶核的成長。緩釋原理載體材料的網(wǎng)狀結構第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天六、固體分散體的質(zhì)量評定物相鑒別藥物在固體分散體所處狀態(tài)主要為分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶態(tài)高度分散狀態(tài)，常用的物相鑒定方法有：X射線衍射法、紅外光譜法、熱分析法(DTA、DSC)、核磁共振譜法等。溶出度和溶出速率考察第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)微型包囊技術第46頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、微型包囊的含義、特點與應用微型包囊，系指利用高分子材料（囊材coatingmaterial）將固體或液體藥物（囊心物corematerial）包裹而成的直徑1～5000μｍ的微小膠囊，也稱微囊（microcapsules）。制備微型包囊的過程稱為微型包囊術(microencapsulation)，簡稱微囊化技術(microcapsulation)。第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特點及應用掩蓋藥物不良嗅味：大蒜精油提高藥物穩(wěn)定性：維生素、揮發(fā)油等.降低在胃腸道中的刺激性可使液體藥物制成固體制劑可緩釋或控釋藥物可制成緩釋或者控釋藥物減少復方配伍禁忌(分別包囊)缺點：操作方法不連續(xù)，不利于聯(lián)動化生產(chǎn)。包封率不穩(wěn)定，廢品不易及時回收。第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、囊心物與包囊材料囊心物藥物（固體、液體；水溶性和水不溶性）附加劑：包囊材料天然的高分子材料：最常用，性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，成膜性好明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。半合成的高分予材料：毒性小，黏度大，成鹽后溶解度增加。易水解，不宜高溫處理。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)等。合成高分子材料：成膜性和化學穩(wěn)定性好聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯等。第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天囊材一般要求①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天明膠水解方法不同型號等電點10g/L溶液25oC時PH值酸法明膠A型7.0-9.03.8-6.0堿法明膠B型4.7-5.05.0-7.4用做囊材的濃度為2%~10%第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天三、微型膠囊的制備方法物理化學法(相分離法)：凝聚法(單凝聚法、復凝聚法)、溶劑-非溶劑法(solven-nonsolvent)、改變溫度法、液中干燥法(in-liquiddrying)化學法：界面縮聚法、輻射化學法物理機械法：噴霧干燥法(spraydrying)、噴霧冷凝法、空氣懸浮法。第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天(一）物理化學法在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合物中，采用適當?shù)氖侄问鼓也牡娜芙舛冉档投墼谀倚奈锏闹車?，形成一個新相，達到相的分離。粒徑2～250μm。第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天相分離——

凝聚法介質(zhì)為水，適用于水不溶性固體或液體藥物微囊化。有單凝聚法與復凝聚法之分。影響高分子囊材膠凝的主要因素是濃度、溫度和電解質(zhì)。濃度增加促進膠凝溫度升高不利于膠凝濃度越高可凝膠的溫度上限越高第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天1.單凝聚法simplecoacervation單凝聚法系將藥物分散于囊材的水溶液中，以電解質(zhì)或強親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊。常用的囊材為：明膠、CAP、MC、PVA等。所用的凝聚劑，強親水性非電解質(zhì)如乙醇，丙酮等；強親水性電解質(zhì)如Na2SO4、（NH4）2SO4等。第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天基本原理凝聚劑第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天固體(或液體)藥物(囊心物)3%～5%明膠溶液

(囊材)混懸液(或乳濁液)10%醋酸溶液調(diào)pH3.5～3.860%硫酸鈉溶液50℃凝聚囊稀釋液沉降囊37%甲醛溶液20%氫氧化鈉調(diào)pH8～915℃以下固化囊水洗至無甲醛微囊制劑單凝聚法工藝流程（以明膠為囊材）硫酸鈉溶液，濃度為成囊體系中硫酸鈉的百分濃度再加1.5%，用量為成囊體系的3倍多，液溫為15℃第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天凝聚囊的固化凝聚囊的固化視囊材性質(zhì)而定。以CAP為囊材:強酸性介質(zhì)中進行固化。以明膠為囊材:可加入甲醛進行胺縮醛反應，使明膠分子互相交聯(lián)而固化。其他固化劑：戊二醛第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天不同囊形第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天影響成囊的因素凝聚劑的種類和PH值：電解質(zhì)凝聚劑強弱次序為枸櫞酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物。藥物吸附明膠的量：藥物吸附帶正電荷的明膠使其電勢增大到一定程度才能包裹成囊。增塑劑的影響：為使微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常加入增塑劑。如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。第60頁,共69頁，2024年2月25日，星期天復凝聚法complexcoacervation復凝聚法系指利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。復凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。

第61頁,共69頁，2024年2月25日，星期天復凝聚法成囊的機理例如明膠-阿拉伯膠作囊材為例：阿拉伯膠在水溶液中有-COO-，僅具負電荷。明膠是在等電點以下時帶正電荷。

明膠與阿拉伯膠溶液混合后，調(diào)pH4～4.5，明膠正電荷達最高量，與帶負電荷的阿拉伯膠結合成為不溶性復合物，凝聚成微囊。第62頁,共69頁，2024年2月25日，星期天復凝聚法示意++++————第