藥物多晶型及分析方法

藥物多晶型及分析方法二、多晶型對藥物性質(zhì)的影響1、多晶型與藥物的理化性質(zhì)密度、熔點、硬度、外觀、溶解性和穩(wěn)定性等（1）熔點

有的多晶型藥物的熔點明顯不同，但也有部分藥物多晶型之間熔點相差幅度較小，甚至無差別。熔點可作為確定固體藥物是否存在多晶型的初步檢測（2）溶解性在水中的溶出速度、溶解度、溶解過程的熱力學函數(shù)不同。第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天

熔點高，化學穩(wěn)定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

穩(wěn)定性雖低于穩(wěn)定型，但常溫下仍比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，且有較高的溶解度和溶出速度.不穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型而影響療效，應采取措施阻止轉(zhuǎn)型，促使藥物亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型（3）穩(wěn)定性第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天例利福平1976年以前國產(chǎn)的利福平都是無定形，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部容易發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無法保證有效期。1977年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高。第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2、多晶形與固體制劑的生物利用度和藥效藥物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影響到藥物的生物利用度和藥效。

例無味氯霉素氯霉素的棕櫚酸酯，本身無效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。A型----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，無藥效。

B型----亞穩(wěn)型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血藥濃度為A型的7倍，療效高。C型----亞穩(wěn)型易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國在1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素原料、片劑、膠囊都為無效的A型。第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天例磺胺-5-甲氧嘧啶有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。將多晶型物Ⅱ、Ⅲ分別與20%阿拉伯膠漿及單糖漿的混合液中制成4%的混懸液，經(jīng)人口服后，測定血藥濃度——時間曲線。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天并非所有藥物多晶型均顯示出顯著的生物利用度差異。例：法莫替丁有兩種晶型A、B，分別壓片，人體口服給藥，A晶型片劑口服生物利用度為46.8%，B晶型片劑口服生物利用度49.1%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，表明無顯著性差異。這可能是由于法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶型差別的影響已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型對生物利用度沒有顯著影響。第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、藥物多晶型的研究意義

研究藥物的多晶型現(xiàn)象的工作，當前已成為日常控制藥物生產(chǎn)和新藥劑型確定前設計所不可缺的重要組成部分。

晶型保護了解某種藥物的多晶型物及其性質(zhì)后，將有助于解決下列間題:（1）保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理的、化學的穩(wěn)定性;（2）提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進療效;（3）保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性;（4）改善藥物粉末的壓片性能;（5）防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響質(zhì)量。第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天四、多晶型的產(chǎn)生及其影響因素結(jié)晶是一個復雜的過程，物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。1、結(jié)晶工藝和條件溫度、壓力、冷卻速度、溶劑、干燥工藝條件、研磨微粉化等。2、賦形劑和其他添加劑[例]磺胺甲噁唑水混懸劑不穩(wěn)，在貯存中轉(zhuǎn)變?yōu)榘胨衔锛谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延緩或阻止，但羧甲基纖維素鈉可加快。第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天沉淀條件的選擇[晶型沉淀的沉淀條件]稀、熱、慢、攪、陳[無定型沉淀的沉淀條件]濃、熱、快、后稀攪、電解質(zhì)、不陳化（趁熱過濾）第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天無味氯霉素：無效晶型A經(jīng)過熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂晶型?；前芳讎f唑：溫度，晶型互變；控制冷卻和結(jié)晶速度可選擇性制備Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代熱點，存在10余種多晶型或溶劑加成物，眾多的OH，CO，NH基團易形成多種氫鍵結(jié)合方式及構(gòu)型；國產(chǎn)主要3種，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血藥濃度低。溶劑：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸紅霉素：冷凍干燥A型、噴霧干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定性，溶解速率增大了10倍，改變了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺點，增加了生物活性。但在貯存中新鮮研磨的無定性物又有轉(zhuǎn)變?yōu)榫臀锏内厔?。甾體化合物、磺胺類、紅霉素等也可經(jīng)研磨粉化而引起晶型轉(zhuǎn)變。第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)X射線粉末衍射法一、X射線衍射原理1、衍射:兩個波長相同、光程差一定的波2、晶體的X射線衍射晶體的原子間距和X射線波長屬同一個數(shù)量級10-10m次級X射線d晶面間距布拉格方程式平面點陣1平面點陣2第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天氨芐青霉素4種固相的典型粉末樣圖第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3、X射線粉末衍射圖特點：準確度高，分辨能力強。每一種晶體的X射線粉末衍射圖，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎，在藥物多晶的定性與定量方面起著決定性作用。第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、X射線粉末衍射實驗技術1、輻射源以銅、鉬、鐵、鉻等元素為陽極靶材料的真空管一般采用靶元素的Kα線，用濾光片除去別的輻射。2、粉末衍射儀衍射角、衍射強度、晶面間距注意：相對衍射強度，相對于最強衍射線。3、制樣用瑪瑙研缽把樣品小心研磨成細粉（數(shù)微米），但要注意晶型轉(zhuǎn)變。衍射線強度的影響因素：晶體的原子的性質(zhì)、實驗條件第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、應用1、結(jié)晶性藥物的定性鑒別參比物質(zhì)粉末衍射標準品聯(lián)合委員會（JCPDS）多種有機及無機結(jié)晶性物質(zhì)的粉末衍射圖

方法：選取10個最強的數(shù)據(jù)比較（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射線的相對強度，20%以內(nèi)第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2、藥物多晶型的鑒別注意（1）研磨樣品有時發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變（2）有些多晶體的衍射圖差異不顯著尼莫地平X-射線衍射譜第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天利眠寧(氯氮卓)第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)熱分析法ThermalAnalysis，TA一、概述物質(zhì)在加熱或冷卻過程種往往會發(fā)生相變、脫水、分解、氧化、還原等物理變化和化學變化，測定這些過程中能量和質(zhì)量的變化。

特點：樣品量少、靈敏、快速，在較短的時間內(nèi)可獲得需要復雜技術或長期研究才能得到的各種信息。目前，發(fā)達國家已把熱分析方法作為控制藥品質(zhì)量的主要方法，收載在藥典中。在我國申報新藥中，熱分析法列為控制藥品質(zhì)量的重要分析方法之一。分類：差示掃描量熱法、差熱分析法、熱重法第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天1、差示掃描量熱法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質(zhì)的溫度相同，測量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時間)的關系，以熱流率（mJ/s）對爐溫或時間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積第21頁,共29頁，2024年2月25日，星期天不同純度苯甲酸的DSC圖應用：（1）測定相變點（2）定性鑒別藥物或其多晶型（3）純度檢查（4）測定熱化學參數(shù)或物質(zhì)的量第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3、熱重法（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程序控溫條件下，測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關系。應用：測定結(jié)晶水和干燥失重2、差熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升溫爐中，測定樣品和參比物質(zhì)的溫度差（△T）隨爐溫和時間的變化。第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天無味氯霉素的DSC譜二、熱分析法檢測藥物多晶型及研究晶型轉(zhuǎn)變BA第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天[例]阿司匹林中添加環(huán)糊精物理混合：DSC圖譜有兩個吸熱峰，413K，460K研磨后：DSC圖譜413K吸熱峰消失。第25頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)其他藥物晶形分析法一、紅外光譜法紅外吸收頻率與晶狀體中分子之間的排列有關。不同晶型的紅外光譜差別不及粉末圖明顯。其他方面的原因也可能造成紅外光譜的差異，如樣品純度、晶體的大小、研磨過程的轉(zhuǎn)晶等。第26頁,共29頁，2024年2月25日，星期天[例]《中國藥典》甲苯咪唑中的無效晶型A的檢查分別測定供試品和含A晶型10%的甲