胸腺肽免疫調節(jié)機理在臨床中的應用

胸腺肽免疫調節(jié)機理在臨床中的應用免疫調節(jié)劑胸腺制劑：胸腺肽、胸腺素，是非特異性的免疫促進劑。胸腺制劑的有效成分主要為胸腺素α1白介素－2也是非特異性的免疫促進劑，具有促進淋巴細胞生長，提高吞噬細胞的活性，并刺激淋巴細胞分泌免疫干擾素（干擾素γ)等多種功能。干擾素（IFN）主要是干擾素γ，對細胞免疫、體液免疫和非特異免疫有調節(jié)作用特異性免疫促進劑:特異性免疫核糖核酸及特異性轉移因子第2頁,共25頁，2024年2月25日，星期天胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展第3頁,共25頁，2024年2月25日，星期天免疫調節(jié)劑——胸腺肽a1胸腺肽a1存在于胸腺組織中的天然物質，含28個氨基酸多肽日達仙化學合成的胸腺肽a1，純度>99.8%胸腺肽a1氨基酸序列第4頁,共25頁，2024年2月25日，星期天證實二：磁共振成像（MRI）在氨基酸17～24間形成的

樣螺旋形結構證實一：磁共振成像（MRI）在氨基酸5～8間有β樣折疊結構

二維空間結構是與淋巴細胞膜結合的首要條件相互作用后可引發(fā)產(chǎn)生一連串的生物學效應增強淋巴細胞分泌白介素（IL-2）、

及

干擾素；增強淋巴細胞表膜IL-2受體的表達作用增強NK細胞的驀集及殺傷能力增強混合性淋巴細胞的反應免疫調節(jié)劑——胸腺肽a1第5頁,共25頁，2024年2月25日，星期天免疫調節(jié)劑——胸腺肽a1抗腫瘤免疫機理直接作用：增加腫瘤細胞表面MHC-1表達增加腫瘤細胞表面特異性抗原表達免疫調節(jié)作用：增加自然殺傷細胞活性增強巨噬細胞吞噬能力促進DCs的活化增加細胞毒性T細胞調節(jié)Th細胞各亞群的平衡第6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天細胞因子及受體方面

T細胞的增生及分化方面白介素2（IL－2）的濃度干擾素（IFN－）的濃度高親和力IL－2受體的表達干擾素（IFN－）的濃度CD3＋CD4＋及CD8＋細胞的增生由地塞米松誘發(fā)的胸腺細胞凋亡激活NK細胞活性CFU的前體細胞數(shù)目免疫調節(jié)劑——胸腺肽a1抗腫瘤免疫機理骨髓造血祖細胞粒-巨噬細胞集落形成單位（CFU-GM）第7頁,共25頁，2024年2月25日，星期天一項納入40例不可手術的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC初治患者隨機、對照、前瞻性研究治療組：化療+Tα1，每個化療周期前4天起開始使用胸腺肽a1(1.6mg/次，每天一次x4天，隨后每周3次，共用3周對照組：化療（MVP或NIP方案）第8頁,共25頁，2024年2月25日，星期天胸腺肽A1在非小細胞肺癌治療中的應用《中國癌癥雜志》2005年第15卷第3期治療組化療前后免疫功能比較Tα1使CD4、NK,顯著升高

中性粒細胞吞噬指數(shù)提高

第9頁,共25頁，2024年2月25日，星期天生存比較隨訪率：92.5%。,隨訪1～3年生存情況比較中位生存期（MST）

Tα1組：22.1月對照組：12.0月1、2、3年生存率分別

Tα1組：84.21%、43.56%、27.72%,對照組：50.00%、28.57%、14.29%

(P=0.0235）Tα1在聯(lián)合化療治療肺癌中表現(xiàn)出積極、肯定的作用提高生活質量和生存率無明顯的毒副反應在腫瘤治療中可發(fā)揮重要作用第10頁,共25頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共25頁，2024年2月25日，星期天%*P<0.01**P<0.05***單純化療組n＝20日達仙組n＝29一、細胞免疫功能變化許哲、黎介壽等胸腺肽α1對結直腸癌術后化療患者免疫功能的影響《中華胃腸外科雜志》2004年1月第1期第12頁,共25頁，2024年2月25日，星期天二、淋巴細胞化學發(fā)光變化胸腺肽α1作為一種免疫增強劑與化療聯(lián)合應用可顯著改善被化療抑制的機體免疫功能加速T淋巴細胞的恢復放射治療和化療后淋巴細胞計數(shù)、特別是T淋巴細胞計數(shù)和功能的恢復，是復發(fā)或生存時間的預后指標第13頁,共25頁，2024年2月25日，星期天日達仙免疫調節(jié)治療，延緩復發(fā)Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機、雙盲、對照研究日達仙組：n=28，日達仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑第14頁,共25頁，2024年2月25日，星期天日達仙聯(lián)合放療：

顯著提高晚期NSCLC總生存率Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-15815一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機、雙盲、對照研究日達仙組：n=28，日達仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑第15頁,共25頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共25頁，2024年2月25日，星期天TACE+日達仙(每周5次)TACE有效57.1%（8/14)45.5%(5/11)可行肝移植病人數(shù)40并發(fā)細菌感染病人數(shù)04TACE+日達仙組：14例，日達仙1.6mgX5/周，共24周TACE組：11例；有效：72周時符合肝移植條件或疾病無進展17第17頁,共25頁，2024年2月25日，星期天TACE+日達仙組中位生存期：110.3周TACE組中位生存期：57周18P=0.449日達仙聯(lián)合TACE延長生存結論對于不可切除性肝癌患者，經(jīng)TACE聯(lián)合胸腺肽治療后生存率及腫瘤反應率均高于單純TACE治療，同時提高移植機會，降低細菌感染.第18頁,共25頁，2024年2月25日，星期天招募（571名轉移性黑色素瘤患者)隨機分組(n=488)DTIC+IFNα+Tα1(1.6mg)(DIT1.6)(n=97)DTIC+IFNα+Tα1(3.2mg)(DIT3.2)(n=97)DTIC+IFNα+Tα1(6.4mg)(DIT6.4)(n=98)DTIC+IFNα(DI)(n=97)DTIC+Tα1(3.2mg)(DT3.2)(n=99)DTIC:達卡巴嗪:IFNα:干擾素α；Tα1:日達仙這項研究于2002年8月-2006年1月在歐洲8個國家的64家中心進行。患者根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的分期標準進行分層Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787日達仙聯(lián)合化療治療晚期黑色素瘤II期臨床研究第19頁,共25頁，2024年2月25日，星期天日達仙的加入提示可以提高黑色素瘤治療的總有

效率，延長總生存，值得進一步研究Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787試驗終點DIT1.6DIT3.2DIT6.4DT3.2CombinedtotalDIP（與DI比較）(n=97)(n=97)(n=98)(n=99)(n=391)(N=97)主要終點：總治療有效n(%)7(7.2%)10#

(10.3%)6(6.1%)12#(12.1%)35(9.0%)4(4.1%)#P<0.05次要終點：MedianOS(月）9.38.610.39.39.4*6.6*P=0.08MedianPFS（月）1.91.81.82.0*1.9**1.8*P=0.04**P=0.06第20頁,共25頁，2024年2月25日，星期天P=0.08P=0.04(DTvsDI)Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787第21頁,共25頁，2024年2月25日，星期天放療造成腫瘤患者免疫損傷Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機、雙盲、對照研究日達仙組：n=28，日達仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑放療后使淋巴細胞大量減少，造成患者免疫功能損傷第22頁,共25頁，2024年2月25日，星期天日達仙增強放療后患者T細胞功能放療結束后一周開始日達仙治療1.6mg/次，2次/周或負荷劑量1.6mg/天X14天后改為1.6mg/次，2次/周治療Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158日達仙治療對T細胞功能影響T細胞活性變化%治療時間（周）一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機、雙盲、對照研究日達仙組：n=28，放療結束一周后給予日達仙治療(1.6mg2次/周或900μg/m2

/天x14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑放化療都對免疫功能有損傷免疫功能的恢復需要6-24個月腫瘤的復發(fā)多發(fā)生在2年內(nèi)第23頁,共25頁，2024年2月25日，星期天胸腺肽α1臨床研究-----小結

具有改善免疫功能、抑制腫瘤復發(fā)和轉移提高惡性腫瘤緩解率、減輕放、化療的不良反應增強抵御感染的能力等作用改善患者的生活質量第24頁,共25頁，2024年2月25日，星期