沙利度胺的臨床應(yīng)用

沙利度胺的臨床應(yīng)用張雁山MD201809182021/3/29星期一1沙利度胺治療腫瘤的應(yīng)用沙利度胺治療風(fēng)濕疾病的應(yīng)用2021/3/29星期一2沙利度胺的簡要回顧沙利度胺大事記沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺臨床用途沙利度胺治療狼瘡皮疹的臨床研究進(jìn)展2021/3/29星期一3“反應(yīng)停”事件沙利度胺（反應(yīng)停、酞胺哌啶酮）是德國制藥商格蘭泰公司二十世紀(jì)50年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，為谷氨酸衍生物于20世紀(jì)50年代最先在德國上市，作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐，因其療效顯著，不良反應(yīng)輕且少，而迅速在全球廣泛使用。但是在短短的幾年里，全球發(fā)生了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒，調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這些畸形兒的罪魁禍?zhǔn)拙褪钱?dāng)時(shí)風(fēng)靡全球的沙利度胺。剎時(shí)，沙利度胺由寵兒變成了棄兒，全球幾乎禁用沙利度胺。2021/3/29星期一42021/3/29星期一5“反應(yīng)?！笔录读~刀》澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生WilliamMichaelreed報(bào)告：

反應(yīng)停導(dǎo)致嬰兒畸形。接生的產(chǎn)婦中，許多人產(chǎn)下嬰兒患有罕見的畸形癥狀：四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足，命名為“海豹肢癥”。這些產(chǎn)婦有共同的妊娠期間服用“反應(yīng)?！苯?jīng)歷。(1961年，反應(yīng)停因此禁用),這時(shí)候歐洲和加拿大已發(fā)現(xiàn)8000多名海豹肢癥嬰兒。William第一次把海豹肢畸形與反應(yīng)停聯(lián)系起來2021/3/29星期一6“反應(yīng)?！笔录S后的毒理學(xué)研究：沙利度胺對靈長類動(dòng)物有強(qiáng)致畸性人體內(nèi)的一種酶把反應(yīng)停轉(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體而引起畸胎反應(yīng)停副作用發(fā)生于妊娠早期機(jī)制：抗血管生成更多的研究發(fā)現(xiàn)：抗腫瘤血管生成抑制炎性因子分泌與表達(dá)：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-κB針對惡性腫瘤細(xì)胞的抗增殖促凋亡及影響細(xì)胞遷徙效用2021/3/29星期一7沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程[1]

近150項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及50多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用——抗腫瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january20142021/3/29星期一8沙利度胺七大藥理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)凋亡抗纖維化抗增殖鎮(zhèn)靜2021/3/29星期一9沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺抗炎及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制漿細(xì)胞（效應(yīng)B細(xì)胞）類胰島素樣生長因子↑血管內(nèi)皮生長因子↑堿性成纖維細(xì)胞生長因子↑細(xì)胞間黏附分子血管細(xì)胞黏附分子白介素6

α腫瘤壞死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑釋放細(xì)胞毒介質(zhì)NK細(xì)胞3、抗腫瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B細(xì)胞激活抑制B細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡沙利度胺單核細(xì)胞CD8細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞123452021/3/29星期一10獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)谷氨酸衍生物

非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物分子式是C13H10N2O4S（–）和R（＋）兩種旋光異構(gòu)體生理?xiàng)l件下互相轉(zhuǎn)化而成R（＋）：鎮(zhèn)靜催眠，靶位：前腦睡眠感受器S（–）：抑外周血單核細(xì)胞釋放TNF-α，抑制血管生成和抗炎作用，系致畸之本2021/3/29星期一11作用機(jī)制IL-2↑Γ-IFN↑釋放細(xì)胞毒介質(zhì)NK細(xì)胞細(xì)胞毒作用抗血管生成抗炎血管12123

激活誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡單核細(xì)胞CD8細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞123453PaulRichardsonetal.JournalofClinicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.2021/3/29星期一12沙利度胺治療腫瘤的應(yīng)用內(nèi)容抗惡性腫瘤血管生成治療癌性惡病質(zhì)增敏化療、放療"多用途"輔助用藥2021/3/29星期一13抗惡性腫瘤血管生成抑制新生血管形成

佐證：治療麻風(fēng)節(jié)結(jié)狀紅斑效果良好導(dǎo)致新生兒先天畸形機(jī)制之一實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：抗腫瘤血管生成機(jī)制：

降低人胃癌、食管鱗癌裸鼠模型組織VEGF、降低微血管密度抑瘤效果與人惡性腫瘤模型組織bFGF表達(dá)呈正相關(guān)抑制COX-2活性，下調(diào)COX-2催化前列腺索PEG2表達(dá)間接抗血管生成通過合成整合素α

、

β調(diào)控血管生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)：可由惡性腫瘤組織分泌，與腫瘤血管生成密切相關(guān)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)：參與新生血管形成過程多環(huán)節(jié)，明顯促進(jìn)新生血管形成2021/3/29星期一14抗惡性腫瘤血管生成抗腫瘤血管生成臨床研究在進(jìn)行中多發(fā)性骨髓瘤：骨髓微血管密度(MVD）降低急性髓性白血?。篗VD、bFGF降低原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌VEGF、bFGF同步降低子宮內(nèi)膜癌：可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白c受體（sEPcR）降低前列腺癌：VEGF、bFGF同步降低子宮平滑肌瘤：bFGF、sEPcR降低腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤：bFGF降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)：可由惡性腫瘤組織分泌，與腫瘤血管生成密切相關(guān)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)：參與新生血管形成過程多環(huán)節(jié)，明顯促進(jìn)新生血管形成2021/3/29星期一15抗惡性腫瘤血管生成抗腫瘤血管生成治療已顯示極大潛力更廣泛更深入臨床研究：篩選適應(yīng)癥：疾病種類、分子分型、臨床分期確定最佳給藥劑量確定最佳治療療程確定聯(lián)合治療方案與化學(xué)治療、生物治療及放療等聯(lián)合篩選療效預(yù)測分子靶標(biāo)VEGF、bFGF、MVD等2021/3/29星期一16癌性惡病質(zhì)復(fù)雜的能量-營養(yǎng)素代謝障礙惡性腫瘤細(xì)胞分化迅速競爭攝取葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸機(jī)體三大營養(yǎng)素異常代謝熱量、氮的需求增大肌肉萎縮、厭食、貧血單純營養(yǎng)支持不能解決問題2021/3/29星期一17脂肪降解↑脂肪氧化↑機(jī)體體脂儲(chǔ)存↓脂肪酸利用↑蛋白質(zhì)合成和分解↑負(fù)氮平衡蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率↑骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗↑血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一能量來源Warburg效應(yīng)：糖異生作用增強(qiáng)胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、機(jī)體組織分解因子機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活減少炎性因子分泌/表達(dá)解除胰島素抵抗強(qiáng)化促合成代謝過程促能量/營養(yǎng)素吸收利用2021/3/29星期一18腫瘤病人蛋白質(zhì)降解至少三條獨(dú)立機(jī)制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑主要機(jī)制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質(zhì)代謝2021/3/29星期一19抑制癌性蛋白質(zhì)降解細(xì)胞毒作用同步存在2010年發(fā)現(xiàn)沙利度胺與CRBN(cereblon)直接結(jié)合CRBN則與另外三種小分子蛋白組成E3泛素連接酶復(fù)合物（CRL4）2014年發(fā)現(xiàn)（Nature）：結(jié)合CRBN后，阻止部分底物的結(jié)合，卻又促某些底物如IKZF1、IKZF3的結(jié)合既是激動(dòng)劑又是拮抗劑作為拮抗劑：抑制骨骼肌蛋白泛素化過程作為激動(dòng)劑：激發(fā)轉(zhuǎn)錄因子IKZF1、IKZF3的泛素化A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.

Science,343(6168):256-257.2021/3/29星期一20Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治療增加食管癌惡液質(zhì)患者體重11例患者，2周等熱量飲食，之后2周沙利度胺200mg/d2021/3/29星期一21Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治療增加惡液質(zhì)患者瘦體重單藥沙利度胺增加食管癌惡液質(zhì)患者體重和瘦體重2021/3/29星期一22治療晚期胰腺癌惡液質(zhì)單中心開放性研究Gut2005;54:540–545N=50治療組:Thalidomide,200mg/d對照組:安慰劑R改善惡液質(zhì)患者體重及臂肌體積體重改變4周8周臂肌改變4周8周握力改變4周8周2021/3/29星期一23APhaseIIDoseTitrationStudyofThalidomideforCancer-AssociatedAnorexia

MellarDavisetal.JPainSymptomManage2011單藥顯著改善腫瘤惡液質(zhì)多種不良癥狀：食欲、疼痛、失眠、煩躁改善生活質(zhì)量35個(gè)腫瘤惡液質(zhì)患者，給予沙利度胺50mg/d，治療2-3周癥狀食欲（NRS評分）食欲（CAT評分）其它癥狀出汗疼痛失眠嘔吐乏力煩躁生活質(zhì)量生活質(zhì)量（CAT評分）2021/3/29星期一24聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療癌性惡病質(zhì)溫宏升等《化療雜志》（瑞士）2013Feb7;58(6):461-467.N=102治療組(n=54):MA320mg/d+沙利度胺100100mg/dR顯著改善惡液質(zhì)患者多種不良癥狀主要終點(diǎn)事件乏力體重生活質(zhì)量次要終點(diǎn)事件食欲IL-6TNF-αGPSECOGPS握力GPS：格拉斯哥預(yù)后評分ECOG：體力狀態(tài)評分對照組（n=54）：MA320mg/d2021/3/29星期一25抗癌性惡病質(zhì)機(jī)制抑制促蛋白質(zhì)分解細(xì)胞因子：TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等的活性和表達(dá)細(xì)胞毒+抗血管生成=癌組織活性↓=促分解細(xì)胞因子↓改善患者失眠抗焦慮和抑郁止嘔吐2021/3/29星期一26增敏抗腫瘤化療臨床研究多，涉及疾病廣，證據(jù)力度漸強(qiáng)前列腺癌：臨床研究相對多，可見Ⅲ期資料原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌：臨床研究相對多，無Ⅲ期資料腎癌：臨床研究少，可見Ⅲ期大樣本研究報(bào)告胰腺癌：臨床研究少，無Ⅲ期資料非小細(xì)胞肺癌：臨床研究少，無Ⅲ期資料，存在不同聲音軟組織肉瘤：臨床研究少，無Ⅲ期資料其他：腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌、惡性胸腹水2021/3/29星期一27治療前列腺癌作者例數(shù)治療方案研究結(jié)果文獻(xiàn)出處WilliamD.FiggAIPC50LowTThal：200mg/dPSA↓50%:9例，18%ClinCancerRes.200113HighTThal：1200mg/dPSA↓50%:0MJDrakeAIPC20TThal：100mg/d*6mPSA↓50%:3例，15%PSA↓m48%:6例，37.5%BritishJournalofCancer.2003WilliamD.FiggAIPC

50DTdocetaxel：30mg/m2/w*3w/4wThal：200mg/d18m-OS：68.2%，p=0.11mOS：28.9m,p=0.040JClinOncol.200425Ddocetaxel：30mg/m2/w*3w/4w18m-OS：42.9%mOS：14.7mYang-minNingmCRPC1DBTPdocetaxel：75mg/m2

bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dPrednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓<50%:5.5mExtended7.3mtoPDClinGenitourinCancer.2009WilliamD.FiggADPC79Tafter/beforeGnRH-A6mThal:200mg/dPSAPDmTTP:15m,17.1mp=0.21p=0.0002JUrol.2009

80PlaPlacebo：200mg/dPSAPDmTTP:9.6m,6.6mWilliamD.FiggmCRPC60DBTPdocetaxel：75mg/m2

bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dprednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓50%:90%mPFS：18.3mmOS：28.2mHalabi-predictedOS:14.7mJClinOncol.2010HamidRezvaniHRmPC16DTPdocetaxel：75mg/m2

thalidomide：50mgdailyprednisone：10mgdailyPSA↓50%:94%mTTP：15mmOS：23mUROLOGICALONCOLOGY.20122021/3/29星期一28ADoubleBlindRandomizedCrossoverStudyofOralThalidomideversusPlaceboinPatientswithStageD0AndrogenDependentProstateCancerFollowingLimitedHormonalAblationWilliamD.Figgetal.JUrol.2009March;181(3):1104–1113.GnRH-A：促性腺激素釋放激素類似物T：睪酮DHT：二氫睪酮ADPCN=159RGnRH-A*6mThalidomide:200mg/dPlacebo：200mg/dPD后：GnRH-A*6mPlacebo：200mg/dThalidomide:200mg/d交叉用藥103例OPAGroupOPBGroup中位PSA進(jìn)展時(shí)間，血清T和DHT水平沙利度胺治療雄激素依賴性前列腺癌2021/3/29星期一29結(jié)果：中位PSA進(jìn)展時(shí)間JUrol.2009March;181(3):1104–1113.OPA階段，中位PSA進(jìn)展時(shí)間無差異。Thalidomide*Placebo中位PSA進(jìn)展時(shí)間PvalueThalidomide15mP=0.21Placebo9.6m47%患者減藥，但可耐受；OPA2021/3/29星期一30OPB階段結(jié)果：中位PSA進(jìn)展時(shí)間JUrol.2009March;181(3):1104–1113.OPB階段，顯著延緩PSA進(jìn)展。Thalidomide*Placebo中位PSA進(jìn)展時(shí)間PvalueThalidomide17.1mP=0.0002Placebo6.6m治療雄激素依賴性前列腺癌，有效控制PSA進(jìn)展，耐受性好血清T和DHT治療前后無顯著差異OPB2021/3/29星期一31治療原發(fā)性肝癌作者例數(shù)治療方案研究結(jié)果文獻(xiàn)出處Tsang-EnWangHCC99TThal：150~300mg/dT﹥5000mgMST:109dWorldJGastroenterol2004;10(5):649-653T﹤5000mgMST:25dAndrewX.ZhuHCC19T-EPBThal：200mg/d，每3周停一周，若耐受，增至800mg/dEPB：20mg/m2，I.V.SD:41%；MST:196dTheOncologist2005,10:392-398.Wei-ChungHsuHCC

121T-3DCRT3DCRT:1.5Gy(total:45~75Gy)Thal：200mg/d(109),300mg/d(8),400mg/d(4)OS6m84.8%總應(yīng)答率：61%JpnJClinOncol2006;36(2)93–9912m60%24m44.6%BENJAMINCHUAHHCC37Tthalidomide：100mg/d，每周增加100mg，最高增至800mg/dPR:3%SD:16%ActaOncologica,2007;46:234~238ThomasYauHCC45TThal:100mg/dPR:5%，SD:21%，OS:3.2mOncology2007;72(suppl1):67–71郝明志等HCC45T-TACEThal：200mg/d,1~6m吉西他濱0.4～1.6g、奧沙利鉑100～200mg、氟尿嘧啶脫氧核苷0.5～1.0gOS:18m/13mTTP:181d/97dChineseJournalofCancer,2007,26(8);861-86551TACETravisTaylor

HCC21TThal：200mg/d2-yDFS:65%vs33%Berlin,Germany,Saturday02April201121placebo杜江HCC23T-TACEThal：200mg/dPFS:6.5m/4.2m，OS:18.85m14.19m，GuideofChinaMedicine,2011,Vol.9,No.2921TACESoo-FanAngHCC42T-CThal:50~200mg/d，C:2000mg/m2/d，14d/3wOS:9.9m，PFS:5.1mAmJClinOncol2012;35:222–227Yang-YuanChenHCC53TThal:100or200mg/dmOS:33.3m，疾病控制率：28.3%1y-DFS:45%,2y-DFS:20%50%APF↓:30.2%W.J.G.2012,18(5):466-4712021/3/29星期一32聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療延長疾病進(jìn)展時(shí)間郝明志等。《癌癥》ChineseJournalofCancer,2007,26(8);861-865治療組對照組P值中位OS（月）1813>0.05中位TTP（天）18197<0.05N=96對照組（n=51）：TACETACE：吉西他濱0.4～1.6g、奧沙利鉑100～200mg、氟尿嘧啶脫氧核苷0.5～1.0gR治療組（n=45）：T+TACE，沙利度胺100mgqn,7天內(nèi)耐受增至200mg，持續(xù)1-6個(gè)月結(jié)論：明顯延長原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后疾病進(jìn)展時(shí)間治療組內(nèi)分層分析：服沙利度胺3個(gè)月以上者與不足3月病例相比，生存期差異有顯著性2021/3/29星期一33單藥術(shù)后輔助治療顯著延長DFSBerlin,Germany,Saturday02April2011,InternationalLiverCongress2011根治術(shù)后N=42A組（n=21）:Thalidomide200mg/dB組（n=21）:安慰劑RInthedouble-blind,placebocontrolled,randomized,comparativephase-IIstudy,42patientsweregiven200mgperdayoraldoseofthalidomide(ArmA,21patients)or200mgperdayoraldoseofplacebo(ArmB,21patients).Patientsstartedtreatmentwithin6weeksofcompletetumorresectionandcarriedontreatmentfor12months,oruntiltheyencountereddiseaserecurrence,intolerablytoxicity,orwithdrewconsent.Overall,thalidomideshowedagoodtolerabilityprofile.2021/3/29星期一34聯(lián)合卡培他濱解救化療Soo-FanAng,etal，AmJClinOncol2012;35:222–227.結(jié)論：無腹水及Child評級A者OS顯著延長42例晚期患者，卡培他濱（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d總體PFS腹水Child評級沙利度胺劑量2021/3/29星期一35單藥治療晚期患者（1）ThomasYau,etal.,Oncology2007;72(suppl1):67–71臨床獲益率：26%中位生存3.2月45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一線治療現(xiàn)有文獻(xiàn)：單藥阿霉素HCC臨床獲益率10%-15%臨床獲益率：26%（10/38）2021/3/29星期一36單藥治療晚期患者（2）Yang-YuanChenetal.WorldJGastroenterol2012February7;18(5):466-471療效顯著53例，100-200mg/d，中位療程6月獲益者者生存優(yōu)于進(jìn)展者AFP下降超過50%者存在生存優(yōu)勢2021/3/29星期一37Lowdoseinterferon-2b(IFN)+thalidomide(T)inpatients(pts)withpreviouslyuntreatedrenalcellcancer(RCC).Improvementinprogression-freesurvival(PFS)butnotqualityoflife(QoL)oroverallsurvival(OS).AphaseIIIstudyoftheEasternCooperativeOncologyGroup(E2898)2004ASCOAnnualMeetingAbstractNo:4516A組B組P值RR2.2%6.5%PFS2.8m3.8m0.04OS12.2m10.8m0.93N=353A組:lowdoseIFNB組:Thalidomide+IFNT:200-1000mg/dRConclusions:

TheadditionofTtothisIFNregimenmodestlyimprovesPFSbutnotOSandworsensQoLinRCCpatients.結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合干擾素提高患者PFS聯(lián)合低劑量IFN-α2b較單藥IFN治療進(jìn)展期腎癌，PFS優(yōu)勢顯著2021/3/29星期一382021/3/29星期一392021/3/29星期一40PhaseIItrialof

thalidomide,irinotecanandgemcitabineinchemonaivepatientswithadvanced

non-smallcell

lungcancer.CancerInvest.

2009Nov;27(9):932-6.

ThisstudyaimwastodeterminetheefficacyandsafetyofthecombinationofGemcitabine1000mg/m(2)day1&8andIrinotecan100mg/m(2)day1&8withescalatingdoseof

thalidomide

inchemonaivepatientswithadvanced

non-smallcell

lung

cancer.Amongthe20patientswhometeligibilitycriteriaandreceivedtreatment,twopatients(10%)experiencedpartialresponseand14(70%)experiencedstabledisease.Themediantimetodiseaseprogressionwas4months(95%CI:2.8-6.6).The1yearand2yearsurvivalrateswere36%and27%,respectively.Thiscombinationisactiveinadvanced

NSCLC

withmanageabletoxicityprofile.2021/3/29星期一412021/3/29星期一422021/3/29星期一43聯(lián)合替莫唑胺治療轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2021/3/29星期一44"多用途"輔助用藥藥典說明書：中樞神經(jīng)抑制作用(鎮(zhèn)靜作用)：催眠、鎮(zhèn)痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁不安。沙利度胺具有誘導(dǎo)睡眠的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)，故具有鎮(zhèn)靜止癢的作用?？赡芡ㄟ^位于前腦的睡眠中心來起作用。止嘔吐：化療/疾病致消化道功能障礙、抑郁癥軀體癥狀鎮(zhèn)靜催眠：臨床多見失眠

疾病致生理不適壓力大引起輔助治療抑郁癥：晚期患者發(fā)生率達(dá)60%口腔潰瘍：化療相關(guān)的真菌性口腔炎2021/3/29星期一45預(yù)防

化療引起

延遲性嘔吐2021/3/29星期一462021/3/29星期一47輔助治療抑郁癥臨床多見

因生理不適、壓力大引起抑郁癥晚期患者發(fā)生率達(dá)60%左右，伴病患、家屬間不良情緒“感染”抗腫瘤治療失敗、醫(yī)患糾紛的隱患首次發(fā)作的抑郁癥和復(fù)發(fā)的抑郁癥不包括雙向抑郁癥個(gè)人十多年臨床經(jīng)驗(yàn)2021/3/29星期一48輔助治療抑郁癥表現(xiàn)：心境低落、興趣和愉快感喪失、疲勞感集中注意和注意的能力降低無價(jià)值感（即使在輕度發(fā)作中也有）自傷或自殺的觀念或行為睡眠障礙食欲下降病程持續(xù)至少2周定位：輕中癥狀患者聯(lián)合?？朴盟幵黾悠浏熜?021/3/29星期一49小結(jié)特殊的手形結(jié)構(gòu)：兩種旋光異構(gòu)體靶向泛素-蛋白連接酶（E3s)：拮抗劑激發(fā)劑抗血管生成治療癌性惡病質(zhì)腫瘤細(xì)胞毒作用：多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、原發(fā)性肝癌、腎癌、軟組織肉瘤、胰腺癌等單藥/聯(lián)合化療輔助治療/解救治療“多用途”輔助用藥：止嘔、催眠、輔助治療抑郁癥、口腔潰瘍劑量限制性副反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎2021/3/29星期一50沙利度胺治療風(fēng)濕疾病的應(yīng)用2021/3/29星期一51沙利度胺臨床用途沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺強(qiáng)直性脊柱炎（AS）狼瘡皮疹（LN）白塞?。˙D）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）肺間質(zhì)纖維化（IPF）……2021/3/29星期一52沙利度胺：

治療狼瘡皮疹臨床研究進(jìn)展2021/3/29星期一53抑制單核細(xì)胞來源的TNF-α生成抑制炎性細(xì)胞因子的趨化作用光保護(hù)作用（UVB）沙利度胺作用機(jī)制中樞神經(jīng)抑制作用，減輕疼痛沙利度胺治療狼瘡皮疹的作用機(jī)制2021/3/29星期一542）沙利度胺治療狼瘡皮疹的多中心研究研究單位牽頭單位：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院孫凌云教授參與單位：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳志偉教授蘇北人民醫(yī)院張育教授無錫市第一人民醫(yī)院鄒耀紅

教授無錫市第二人民醫(yī)院任天麗教授常州市第一人民院潘鷦萍教授鎮(zhèn)江市江濱醫(yī)院李晶教授徐州市中心醫(yī)院王向黨教授孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期2021/3/29星期一55研究設(shè)計(jì)孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期研究目的：評價(jià)小劑量沙利度胺治療狼瘡皮疹的療效及安全性研究周期：8周研究對象：64例狼瘡皮疹患者，男性5例，女性59例

平均年齡35±12歲，19–60歲治療方案：起始劑量25mg/d1周后皮疹好轉(zhuǎn)，25mg/d維持無明顯改善，1周后增加至50mg/d，維持1周無改善或加重,1周后增加至75mg/d，維持1周如皮損改善則維持至消失無改善或加重，1周后增加至100mg/d,維持1周治療2周無效，則退出試驗(yàn)2021/3/29星期一561)Loe-DosethalidomidetherapyforrefactorycutaneouslesionsofLupusErythematosus.TamaraSalamHousman,etal.ArchDermatol.2003;139:50-5423例LE患者,給予沙利度胺100mg/d治療，50mg/d維持治療。沙利度胺治療皮損型紅斑狼瘡，

緩解率高結(jié)論：沙利度胺可作為治療皮損性紅斑狼瘡的首選用藥。2021/3/29星期一57結(jié)果：有效率孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹不同時(shí)期的累計(jì)有效率沙利度胺治療狼瘡皮疹100%有效2021/3/29星期一58結(jié)果：完全緩解率孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹，50mg/d為最佳劑量沙利度胺治療狼瘡皮疹50mg/d劑量的完全緩解率沙利度胺50mg/d維持治療，維持治療時(shí)間在3-4周時(shí)完全緩解率明顯升高。25、75、100mg/d維持治療的例數(shù)較少，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。沙利度胺治療狼瘡皮疹不同劑量的有效率2021/3/29星期一59典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹治療前治療后1w治療后2w治療前治療后6w治療后2w例1例22021/3/29星期一60結(jié)果：SLEDAI、ESR孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺改善狼瘡皮疹SLEDAI評分沙利度胺治療狼瘡皮疹，顯著改善LN活動(dòng)性指標(biāo)沙利度胺改善狼瘡皮疹ESR表現(xiàn)2021/3/29星期一61不良反應(yīng)孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹，安全可靠25mg/d50mg/d75mg/d100mg/d輕微困倦0302輕微頭昏0302便秘0311腹部隱痛0100白細(xì)胞減少0100神經(jīng)病變0000沙利度胺治療狼瘡皮疹的不良反應(yīng)大多數(shù)患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)后，均可耐受，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)2021/3/29星期一62孫凌云等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹安全有效，起效迅速，適宜劑量推薦為50—75mg／d，維持治療時(shí)間為3-4周。結(jié)論2021/3/29星期一63結(jié)論沙利度胺治療狼瘡皮疹安全可靠；患者耐受性好無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生安全有效小劑量沙利度胺50-75mg/d維持治療狼瘡皮疹有效顯著改善皮疹顯著降低狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)沙利度胺治療狼瘡皮疹，50-75mg/d為最佳劑量Thalidomide治療狼瘡皮疹2021/3/29星期一64沙利度胺：

治療血管炎臨床研究進(jìn)展2021/3/29星期一651）ACaseofRefractoryHenoch-Sch?nleinPurpuraTreatedwithThalidomideSooJeongChoi,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2002.17.4沙利度胺治療難治性Sch?nlein過敏性紫癜，療效顯著1例20歲女性，因踝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)痛和雙腿明顯紫癜入院，血象、生化檢查均正常，ANCA陰性，皮損組織病理學(xué)檢查顯示白細(xì)胞破碎性血管炎，診斷為過敏性Sch?nlein紫癜；給予潑尼松龍50mg/d治療1個(gè)月，紫癜加重，并出現(xiàn)胃腸道出血；給予血漿置換3天，環(huán)磷酰胺750mg，潑尼松龍30mg/d治療，短暫緩解后病情加重，發(fā)生神經(jīng)病變；給予潑尼松龍30mg/d，羥氯喹200mg/d，神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和胃腸道出血消失，但紫癜加重；最終，給予沙利度胺400mg/d治療，紫癜緩解；2個(gè)月后，紫癜消失，沙利度胺逐步減量直至停用。2021/3/29星期一662）Successfulmanagementofcryoglobulinemia-inducedleukocytoclasticvasculitiswiththalidomideinapatientwithmultiplemyelomaT.Soysaletal.AnnHematol(2005)84:609–613.沙利度胺治療白細(xì)胞破碎性血管炎，療效顯著1例51歲女性，游走性關(guān)節(jié)痛，雙腿和臀部呈對稱分布紫癜；皮膚的病變

組織學(xué)檢查顯示白細(xì)胞破碎性血管炎；

給予潑尼松龍15mg/d+羥氯喹400mg/d治療，病情短暫控制，腿部潰瘍，IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病變；診斷為不明原因單克隆丙種球

蛋白?。∕GUS）；繼續(xù)給予潑尼松龍10mg/d+羥氯喹400mg/d；患者再次皮膚壞死，IgG冷

蛋白水平高，溶血性貧血；多處枕骨裂解病變；診斷為Durie–SalmonstageIIAMM；

給予高劑量地塞米松（32mg）+低劑量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）；2個(gè)月后，患者完全緩解。2021/3/29星期一673）Propylthiouracil-inducedANCA-positiveerythemanodosumtreatedwiththalidomideJieZheng,etal,InternationalJournalofDermatology2012,51,345–348國際上首例沙利度胺治療PTU誘發(fā)ANCA陽性EN1例57歲甲亢女性，PTU治療11個(gè)月后，誘發(fā)ANCAEN曾使用強(qiáng)的松20mg/d，但停藥即復(fù)發(fā)，皮損增多沙利度胺75mg/d3w后，皮損大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA顯著降低14個(gè)月的隨訪，無皮膚癥狀，ANCA保持低水平PTU：丙基硫氧嘧啶ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體EN：結(jié)節(jié)性紅斑M(jìn)PO：髓過氧化物酶結(jié)論：PTU可誘發(fā)ANCA陽性的結(jié)節(jié)性紅斑，而沙利度胺對結(jié)節(jié)性紅斑具有顯著療效。2021/3/29星期一684）ThalidomideintheTreatmentoftheMucocutaneousLesionsoftheBehgetSyndromeVedatHamuryudanetal.AnnInternMed.1998;128:443-450.95例男性BD患者，分為三組，其中32例給予沙利度胺100mg/d；31例給予300mg/d；32例安慰劑，治療24周。P=0.024單藥沙利度胺治療BD有效2021/3/29星期一695）沙利度胺在白塞病治療中的應(yīng)用研究目的：觀察沙利度胺對白塞病，尤其是復(fù)發(fā)性口

腔潰瘍的治療效果研究對象：在瑞金醫(yī)院就診73例BD患者治療方案：起始劑量一般為75mg/d,個(gè)別癥狀嚴(yán)重者加量，一般不超過150mg/d。如伴有發(fā)熱，則予中小劑量潑尼松短期口服，在發(fā)熱控制后停用。口腔潰瘍愈合后沙利度胺減量至50mg/d，一般75mg/d口服1周（皮損較重者2周）減至50mg/d口服2~8周，繼續(xù)減至25mg/d維持4~12周，后減為每周25~50mg直至停藥，總服藥時(shí)間一般不超過半年。李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一70結(jié)果：愈合時(shí)間治療前與治療后口腔潰瘍愈合時(shí)間對比單藥沙利度胺治療BD后，第一、第二次潰瘍后的愈合時(shí)間顯著低于治療前的平均自愈時(shí)間P<0.001P<0.001P<0.926李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一71結(jié)果：最長緩解期治療前治療后P潰瘍數(shù)1.6±0.91.4±0.7P=0.067最長緩解期51.5±35.4144.4±93.6P<0.001單藥沙利度胺治療BD后，潰瘍數(shù)沒有明顯變化，但最長緩解期顯著延長治療前與治療后口腔潰瘍愈合時(shí)間對比李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一72結(jié)果：潰瘍復(fù)發(fā)率治療前后口腔潰瘍復(fù)發(fā)頻率-人數(shù)對比單藥沙利度胺治療BD后，潰瘍復(fù)發(fā)率均有降低李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一73結(jié)果：潰瘍愈合天數(shù)6名生殖器潰瘍者治療前后平均潰瘍愈合天數(shù)對比單藥沙利度胺治療BD后，生殖器潰瘍愈合天數(shù)顯著降低P=0.021李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一74不良反應(yīng)治療后不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)單藥沙利度胺治療BD無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受李琳，鄭捷等上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)報(bào)2021/3/29星期一75結(jié)論沙利度胺治療白塞病，安全有效，起效迅速，能有效延長緩解期，降低潰瘍復(fù)發(fā)率。2021/3/