胰島素口服降糖藥

胰島素口服降糖藥胰腺

pancreas第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天糖尿病

分類

Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–

細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天TypeIorinsulin-dependentdiabetesmellitus

istheresultofafrankdeficiencyofinsulin.Theonsetofthisdiseasetypicallyisinchildhood.ItisduetodestructionpancreaticBcells,mostlikelytheresultofautoimmunitytooneormorecomponentsofthosecells.Manyoftheacuteeffectsofthisdiseasecanbecontrolledbyinsulinreplacementtherapy.Maintainingtightcontrolofbloodglucoseconcentrationsbymonitoring,treatmentwithinsulinanddietarymanagementwillminimizethelong-termadverseeffectsofthisdisorderonbloodvessels,nervesandotherorgansystems,allowingahealthylife.第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天TypeIIornon-insulin-dependentdiabetesmellitus

beginsasasyndromeofinsulinresistance.Thatis,targettissuesfailtorespondappropriatelytoinsulin.Typically,theonsetofthisdiseaseisinadulthood.Despitemonumentalresearchefforts,thenatureofthedefecthasbeendifficulttoascertain-insomepatients,theinsulinreceptorisabnormal,inothers,oneormoreaspectsofinsulinsignallingisdefective,andinothers,nodefecthasbeenidentified.Becausethereisnot,atleastinitially,aninabilitytosecreteadequateamountsofinsulin,insulininjectionsarenotusefulfortherapy.Ratherthediseaseiscontrolledthroughdietarytherapyandhypoglycemicagents.第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)胰島素第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為58kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連A鏈有21個(gè)氨基酸殘基B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（1）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（Glut-4）轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2.促進(jìn)肝臟等器官對葡萄糖的氧化和酵解。3.促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。5.抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶[作用]第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Insulin-mediatedglucoseuptake-Insulinbindingtotheinsulinreceptorinducesasignaltransductioncascadewhichallowstheglucosetransporter(GLUT4)totransportglucoseintothecell.第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

糖酵解糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1己糖激酶第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（?。┨窃姿嵛焯峭緩降?/p>

其它糖脂類、氨基酸合成代謝

脂肪、氨基酸血糖來源和去路血液中的葡萄糖濃度：3.8-6.1mmol/L

第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（2）脂肪代謝脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+作用。（5）長時(shí)間作用在軀體和內(nèi)臟成長和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[作用機(jī)制]

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)

-亞單位兩個(gè)

-亞單位

-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位

-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

SSSSSS

PPPP

亞單位TPK激活I(lǐng)RSSH2域蛋白對激酶和磷酸酶的作用改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式補(bǔ)充葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白RasG攝取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于關(guān)鍵酶的合成生長和基因表達(dá)G血糖下降

第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[體內(nèi)過程]

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥靜注作用出現(xiàn)快，血漿t?僅為5-6分鐘。主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[臨床應(yīng)用]1.糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（1）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的NIDDM。（2）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿?。?）經(jīng)飲食及口服降糖藥無效的糖尿?。?）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖尿病第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天代謝定位：生成：肝細(xì)胞線粒體利用：肝外組織細(xì)胞線粒體酮體的生成和利用第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶HMGCoA

合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA

裂解酶酮體的生成第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH酮體的利用琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）乙酰乙酰CoA硫激酶（腎、心和腦的線粒體）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天酮體生成的生理意義*是肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長期饑餓時(shí)的腦組織的重要能源。*酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗。酮癥酸中毒酮尿第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2.其他（1）高鉀血癥

（2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀－極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，防治心律失常，減少死亡率。第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[不良反應(yīng)]

1.低血糖反應(yīng)：及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷和嚴(yán)重酮癥酸中毒昏迷

2.過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致

3.胰島素耐受性

4.局部反應(yīng)：紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天低血糖—癥狀發(fā)抖出虛汗心跳加快頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無力視覺模糊33第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[制劑]第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降糖藥常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天(一)藥理作用機(jī)制1.降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島

細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）

2.對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的降糖機(jī)制第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天(二)臨床應(yīng)用糖尿病胰島功能尚存的，飲食控制無效的非胰島素依賴型糖尿病。對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量。氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥。

第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二.雙胍類1.減慢葡萄糖在腸道的吸收2.使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加3.促進(jìn)肝對葡萄糖的攝取4.增加靶組織對胰島素的敏感性5.降低胰高血糖素(一)藥理作用機(jī)制第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用肥胖的Ⅱ型糖尿病或飲食控制未成功病人不良反應(yīng)可出現(xiàn)罕見的乳酸血癥及酮尿第41頁,共47頁，2024年2月