胰島素抵抗的病理生理機(jī)制和治療選擇

胰島素抵抗的病理生理機(jī)制和治療選擇

MetabolicSyndromeandInflammation:

ANewUnderstanding

ofIR、Hypertensive

CardiovascularDamage第2頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰島素抵抗的定義

insulinresistance（IR）胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機(jī)體對(duì)胰島素生理作用的反應(yīng)性降低，即胰島素敏感性降低。主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導(dǎo)致糖尿病。胰島素抵抗常集中了一系列心血管危險(xiǎn)因素—葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等，統(tǒng)稱(chēng)代謝綜合征。第3頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天代償性高胰島素血癥血脂代謝異常*高血壓葡萄糖耐受不良

PAI-1

tPA

尿酸微血管病變心絞痛胰島素抵抗遺傳向心性肥胖少動(dòng)的生活習(xí)慣

冠狀動(dòng)脈疾病胰島素抵抗是代謝綜合征的核心因素第5頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病糖尿病是一種心血管疾病，也是一種炎癥性疾病。

第6頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Itisonlyrecentlythatinflammationhasbeenacceptedgenericallyasthecentralmechanism,perhapsthefinalcommonpathwayleadingtotheatheroscleroticprocess.

第7頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Atherosclerosis:

AnInflammatoryDisease第11頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥性動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程sdLDLsdLDLox-LDL單核細(xì)胞化學(xué)趨化mfO2泡沫細(xì)胞

分化脂紋復(fù)合性(易受損的)斑塊血管腔動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子,IL-6,TNFa

ROS非特異性炎癥指標(biāo),CRPMMP-9-平滑肌細(xì)胞MCP-1斑塊破裂MMPmatrixmetalloproteinases.MCPmonocytechemoattractantprotein

巨噬細(xì)胞

第12頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天MCP-1Monocytechemoattractantprotein-1ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1

VCAM-1VascularcelladhesionmoleculeMMPsMatrixmetalloproteinases

第13頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天

VCAM-1MCP-1COX-2第14頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第16頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第25頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第27頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天AⅡ血管活性氧生成血管炎癥內(nèi)皮功能障礙（NO利用）

致炎癥基因表達(dá)（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展第28頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天RASandinsulinresistanceRASmustalsobeconsideredinthedevelopmentofinsulinresistance.TreatmentwithACEIandARBmayimproveinsulinsensitivityandpreventthedevelopmentoftype2diabetes.第29頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天LIFEPrimaryCompositeOutcomeDahlofetal,TheLancet,2002;359:995-1003PrimaryCompositeendpointsPrimaryendpoint

13%,p=0.02

Stroke

25%,(p=0.001)CVmortality

11%(p=ns)MI=nsProportionofpatientswithfirstevent(%)06121824303642485460668041216Time(months)AtenololAdjustedRR13.0%,p

=0.021LosartanUnadjustedRR14.6%,p=0.009Otherprespecifiedendpoints

New-onsetDiabetes

25%,p=0.02DecreaseinLVHTotalmortality,p=nsHeartfailure,p=ns第31頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天VALUE:IncidenceofNew-onsetDiabetesNew-OnsetDiabetes

(%ofpatientsin

treatmentgroup)JuliusS,KjeldsenSE,WeberMetal.Lancet.June2004;363.02468101214Valsartan-basedRegimen(n=5254)Amlodipine-basedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001第32頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天阻斷RAS系統(tǒng)改善胰島素抵抗的機(jī)理ATII增加IR、IRS-1、PI3K的絲氨酸磷酸化，影響胰島素的信號(hào)傳遞，因此降低ATII的作用可改善IR擴(kuò)張血管，改善骨骼肌的血流增加脂聯(lián)素的水平降低肌肉的TNFa水平第33頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管緊張素II與胰島素抵抗ANGII通過(guò)增加胰島素受體B亞單位和IRS-1的絲氨酸磷酸化，降低胰島素誘發(fā)的IRS-1的酪氨酸的磷酸化，使受體與受體底物的親和力下降，導(dǎo)致IR．第34頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天他汀類(lèi)藥臨床試驗(yàn)僅能降低心血管終點(diǎn)事件30％左右，冠心病絕不僅是膽固醇過(guò)多的疾病，尚有其他危險(xiǎn)因素.他汀類(lèi)具有調(diào)脂外作用:對(duì)LDL－C正常者，他汀類(lèi)藥物仍有心臟保護(hù)作用WOSCOP試驗(yàn)后分析發(fā)現(xiàn)，他汀除有心臟保護(hù)作用外，還使糖尿病的發(fā)病率較對(duì)照降低30％第35頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第37頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性炎癥可能是IR的啟動(dòng)因子

在炎癥與IR的病理生理過(guò)程中

脂源性因子的表達(dá)異常扮演了重要角色.

PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第38頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天AngiotensinogenLeptinAdipocytePlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6TNF-aAdiponectinAdiposeTissueasEndocrineCellsResistin第39頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天TheInsulinSignalingPathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynCskSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4vesiclePI3-KPKBbPKC

PKCGlucoseTransportFAKRacPDEFocalAdhesionMembraneRufflingAntilipolysisInsulinReceptorRasERKMAPKGrowthMigrationInsulin

eNOSNOVasodilation第40頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天IR的主要機(jī)制是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧和活性氮

通過(guò)NF-kB、P38、MAKP及PKC等系統(tǒng)活化，干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)GLUT4表達(dá)、轉(zhuǎn)位受抑制。PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第41頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天氧化應(yīng)激

引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的

“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello第42頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要針對(duì)胰島素抵抗的治療藥物生活方式的改變二甲雙胍PPARs激動(dòng)劑RAS系統(tǒng)抑制劑神經(jīng)肽Y拮抗劑β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑針對(duì)脂肪組織細(xì)胞的治療手段脂聯(lián)素類(lèi)似物和/或脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑抵抗素拮抗劑IL-6/IL-1拮抗劑TNF-α拮抗劑第44頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPARs激動(dòng)劑PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor過(guò)氧化物酶增殖子激活受體第47頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPARs的分類(lèi)PPARα：脂肪組織、肝臟和骨骼肌、腎臟、腸亦可見(jiàn)PPARβ/δ：體內(nèi)普遍存在PPARγPPARγ1：脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心臟、腸、腎臟、胰腺、脾可見(jiàn)PPARγ2：脂肪組織PPARγ3：脂肪組織，巨噬細(xì)胞和結(jié)腸上皮JMedChem2000;43:527-550第48頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第49頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPARgIncreasesGlucoseDisposal:

PotentialSiteofAction第50頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Co-repressors(SMRT,N-COR)etc.ActivationofPPAR

altersexpressionofspecificgenesencodingkeyproteinscontrollinglipidandglucosemetabolism

RXRPPRE(DR-1)LPL,PEPCK,aP2,PI3K,GLUT-4codingsequencesAGGTCAXAGGTCAPPAR

TZDretinoicCo-activators(SRC-1,PGC-1)etc.第51頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Whatisthesignalfromadiposetissuethatimprovesinsulinactioninliverandskeletalmuscle?Howdothiazolidinedionesregulateadiposetissuemetabolism?HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第52頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天PPAR

isthemasterregulatorofpre-adipocytedifferentiation

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesPPARgTZDPotentiatesinsulin-stimulateddifferentiationBlockslipolysis&inflammatorycytokinerelease.Pro-apoptotic第53頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesThiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

Insulinresistantstate第54頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Thiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytes+TZD

insulinsensitivestate第55頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天RosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofilesAdiponectin

Resistin

AngiotensinII

TNFa

PAI-1

Freefattyacids

Leptin

PPARg第56頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天pTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth&mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS

GS-PPP1-GGLUT-4PKC/PI3KSHIP-2PIP3PIP2TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

Sitesofrosiglitazoneactiononinsulinsignallingpathways第57頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天DifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmallAdipocyteLargeAdipocytePPARgOvernutritionInsulinResistance↓InsulinResistance↑TNF-a↑FFA↑TheRoleofPPARginthedifferentiationofAdipocytesKubotaN.etal.:MolecularCell,4,597,1999.Adiponectin↑TZD第58頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第59頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第60頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第61頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第62頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天HyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulinsecretion–+MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin:dualsitesofaction第63頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天第64頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9Rate(mmol/m2/min)Metforminreduceshepaticglucoseproduction第65頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天MetforminandlipidprofilesDeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019第66頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天1ChuNV,etal.DiabetesCare2002;25:542–549.

2KirpichnikovD,etal.AnnIntMed2002;137:25–33.3DeFronzoRA,etal.NewEng.JMed1995;333:541–549.Effectofmetforminoncardiovascularriskfactors-beyondglycemiccontrolDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReducesPAI-1levels2IncreasesHDL-clevelsDecreasesCRP1Reducesfreefattyacid,triglycerideandLDL-clevels2,3MetforminReducedCVriskfactors第67頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天Metformin:multiplemechanismsforreducingcardiovascularriskInsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103第68頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天RAS系統(tǒng)抑制劑目前ARB和ACEI已經(jīng)被證實(shí)可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰島素敏感性，因此可能用于糖尿病的治療目前在脂肪組織內(nèi)也有RAS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，RAS系統(tǒng)可能對(duì)脂肪細(xì)胞的分化、成熟等起作用，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)局部血流和脂肪細(xì)胞的體積和數(shù)量發(fā)揮作用；對(duì)脂肪細(xì)胞合成/釋放的細(xì)胞因子可能有直接作用，在脂肪細(xì)胞可能存在不依賴(lài)于ACE的ANGⅡ合成途徑第69頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天DREAM研究（RamiprilvsRosiglitazone）、NAVIGATOR研究（Valsartanvsnateglinide）將證實(shí)干預(yù)RAS系統(tǒng)是否能夠用于糖尿病和心血管事件的預(yù)防和治療藥物預(yù)防糖尿病的可能性第70頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑β-3腎上腺素能受體是G-蛋白偶聯(lián)的膜受體，主要分布在棕色脂肪組織，主要參與調(diào)節(jié)人體能量平衡β-3腎上腺素能受體的功能與肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病等密切相關(guān)β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑將具有改善胰島素抵抗、降低體重等作用第71頁(yè),共77頁(yè)，2024年2月25日，星期天IL6PAI-1TNF脂聯(lián)素Leptin胰島素敏感性胰島素抵抗血管炎癥內(nèi)皮功能異常血管緊張素原FFA脂肪組織脂肪組織因子與胰島素抵抗和炎癥第7