醌光譜及萜類

醌光譜及萜類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物。通常指其二聚物，少數(shù)為三聚物和四聚物。木脂素（lignans）：第2頁,共81頁，2024年2月25日，星期天醌類化合物Quinonoid第3頁,共81頁，2024年2月25日，星期天丹參中的醌類化合物多為橙色、紅色至棕紅色的結(jié)晶，少數(shù)為黃色。具有抗菌及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用。丹參酮IIA磺酸鈉注射液臨床上治療冠心病、心肌梗塞有效。二、結(jié)構(gòu)類型--菲醌

phenanthraquinone丹參酮ⅡA磺酸鈉SodiumTanshinonⅡAsilate丹參酮ⅡATanshinoneIIA第4頁,共81頁，2024年2月25日，星期天大黃酚大黃素大黃素甲醚蘆薈大黃素大黃酸二、結(jié)構(gòu)類型--蒽醌

(anthraquinones)大黃素型：羥基分布于兩側(cè)苯環(huán)上，多呈黃色。如大黃致瀉成分第5頁,共81頁，2024年2月25日，星期天茜草素羥基茜草素偽羥基茜草素

二、結(jié)構(gòu)類型

--蒽醌(anthraquinones)茜草素型：羥基分布于一側(cè)苯環(huán)上，橙黃至橙紅色。茜草根能止血、活血，主治咳嗽、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第6頁,共81頁，2024年2月25日，星期天游離蒽醌的酸性強(qiáng)弱順序?yàn)椋喝?、醌類化合物的理化性質(zhì)含COOH>含2個(gè)以上β-羥基

可溶于NaHCO3

含1個(gè)β-羥基>含2個(gè)以上α-羥基>含1個(gè)α-羥基可溶于Na2CO3

可溶于1%NaOH

可溶于5%NaOH第7頁,共81頁，2024年2月25日，星期天一、蒽醌類化合物的紫外光譜特征羥基蒽醌有五個(gè)吸收峰，分別由苯樣結(jié)構(gòu)和醌樣結(jié)構(gòu)引起

A部分有苯甲?；Y(jié)構(gòu)，出252及325nm的強(qiáng)峰和中強(qiáng)峰

B部分具有醌樣結(jié)構(gòu)，出272及405nm的吸收峰除此以外，在230nm處有一強(qiáng)吸收峰因此共有五峰峰1~230nm

峰2240~260nm(A)

峰3262~295nm(B)

峰4305~389nm(A)

峰5>400nm(B中的羰基引起）

五、醌類化合物的光譜特征第8頁,共81頁，2024年2月25日，星期天二、蒽醌衍生物的紅外光譜特征主要是苯環(huán)、羰基和羥基的特征。羥基νOH3600～3100cm-1

羰基νC＝O1675～1653cm-1

苯環(huán)νAr1600～1480cm-1五、醌類化合物的光譜特征第9頁,共81頁，2024年2月25日，星期天三、蒽醌類化合物的核磁共振譜特征1母核芳?xì)涞腘MR信號(hào)：α-芳?xì)涮幱隰驶娜テ帘螀^(qū)，處于較低磁場，δ8.07左右。而β-芳?xì)涫荇驶绊戄^小，在較高磁場，δ6.67左右。五、醌類化合物的光譜特征第10頁,共81頁，2024年2月25日，星期天羰基平面上下各有一個(gè)錐形的屏蔽區(qū)，其它方向（尤其是平面內(nèi)）為去屏蔽區(qū)。第11頁,共81頁，2024年2月25日，星期天在取代蒽醌中如有孤立芳?xì)洌瑒t應(yīng)出現(xiàn)單峰；如有鄰二芳?xì)?則出現(xiàn)相互偶合的兩個(gè)二重峰(J6~9Hz)；如有間二芳?xì)?則出現(xiàn)相互偶合的兩個(gè)二重峰(J1~3Hz)。大黃素蘆薈大黃素第12頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2取代基質(zhì)子信號(hào)：甲氧基：芳環(huán)上甲氧基質(zhì)子約3.5~4.5ppm，單峰。芳香甲基：蒽醌核上的-CH3約2.1~2.9ppm。五、醌類化合物的光譜特征大黃素甲醚第13頁,共81頁，2024年2月25日，星期天與苯環(huán)相連的-CH2OH,其CH2質(zhì)子化學(xué)位移約4.6ppm.

α-酚羥基與C＝O形成分子內(nèi)氫鍵，約11～12ppm,單峰。

β-酚羥基化學(xué)位移多小于11ppm，位于較高場。－COOH質(zhì)子的化學(xué)位移值范圍與β-酚羥基相同。五、醌類化合物的光譜特征蘆薈大黃素大黃酸第14頁,共81頁，2024年2月25日，星期天五、醌類化合物的光譜特征四、蒽醌類化合物的MS特征：相繼失去二分子CO碎片，形成m/z180(M-CO)及152(M-2CO)的強(qiáng)峰，并在m/z90及76出現(xiàn)較強(qiáng)的雙電荷離子第15頁,共81頁，2024年2月25日，星期天如單羥基蒽醌和二羥基蒽醌分別失去三個(gè)CO和四個(gè)CO碎片而具有m/z140與128的強(qiáng)峰。五、醌類化合物的光譜特征第16頁,共81頁，2024年2月25日，星期天五、醌類化合物衍生物的制備：1甲基化反應(yīng)：易順序：醇OH<α酚羥基<β酚羥基<-COOH(與酸性有關(guān)）

甲基化試劑：

CH2N2/Et2O<(CH3)2SO4+K2CO3+丙酮

<CH3I+Ag2O+CHCl3

第17頁,共81頁，2024年2月25日，星期天冷乙酸酐，長時(shí)加熱乙酸酐+硼酸冷置

2.乙?；磻?yīng)：

(乙?；噭?，與反應(yīng)條件及作用位置)

常用乙?；噭┑膹?qiáng)弱次序：乙酰氯>乙酸酐>乙酸酯>乙酸

ex.曲菌素的乙?；?8頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

硼酸能與α-酚羥基形成硼酸酯，保護(hù)了α-酚羥基不參與乙?；磻?yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水解后，α-酚羥基的硼酸酯被水解，又恢復(fù)了游離的α-酚羥基，這樣就可以得到β-酚羥基的乙酰化產(chǎn)物。五、醌類化合物的光譜特征第19頁,共81頁，2024年2月25日，星期天醋酐/濃硫酸或醋酐/吡啶是作用很強(qiáng)的乙?；噭?可使各種羥基乙酰化。后者作用更強(qiáng)，能使烯醇（與酮式互變）羥基也乙酰化。例如，番瀉苷元A，用硫酸作催化劑時(shí)生成四乙酰化物，而用吡啶催化則生成六乙?；铩Ｎ濉Ⅴ惢衔锏墓庾V特征第20頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

從具有清熱利濕、消腫止痛作用的黃花（又名金針菜）中分得多種蒽醌，其中一化合物（黃花蒽醌）的理化數(shù)據(jù)和波譜數(shù)據(jù)如下：黃花蒽醌：黃色結(jié)晶，mp243~244C。

EIMS給出分子離子峰為m/z300,示分子式為C16H12O6。在5％NaOH水溶液中呈深紅色不溶于水，溶于5％Na2CO3水溶液，呈橙紅色與乙酸鎂甲醇液反應(yīng)呈橙紅色五、醌類化合物的光譜特征結(jié)構(gòu)鑒定舉例第21頁,共81頁，2024年2月25日，星期天對(duì)該化合物進(jìn)行全乙?；?其產(chǎn)物的氫譜示有三個(gè)乙?；盘?hào):δ2.10,2.36,2.43(each3H,s)。且原有的δ4.55(2H,s)信號(hào)明顯向低場移至δ5.18。IR譜：3320，1655，1634,840,860cm-1.1HNMR(inDMSO-d6,ppm):12.85(1H,s),10.50(1H,s)8.15(1H,s)7.75(1H)7.61(1H)7.22(1H)4.55(2H,s)3.76(3H,s)五、醌類化合物的光譜特征第22頁,共81頁，2024年2月25日，星期天C16H12O6第23頁,共81頁，2024年2月25日，星期天因此，該化合物可能有以下幾種結(jié)構(gòu)．五、醌類化合物的光譜特征第24頁,共81頁，2024年2月25日，星期天五、醌類化合物的光譜特征用已知化合物做化學(xué)溝通合成產(chǎn)物與該化合物三乙酰化物的TLC行為及IR譜完全一致，混合熔點(diǎn)也不下降，所以：第25頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

故黃花蒽醌的結(jié)構(gòu)為2,8-二羥基-1-甲氧基-3-羥甲基-9,10-蒽醌。五、醌類化合物的光譜特征第26頁,共81頁，2024年2月25日，星期天萜類和揮發(fā)油Terpenoidsandvolatileoils第27頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述

一、萜的含義和分類

1、定義：由異戊二烯單位組成、分子式符合(C5H8)n通式的衍生物統(tǒng)稱為萜類。

2、分類：依據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯單位的數(shù)目多少分為單萜、倍半萜、二萜、三萜與四萜等等。第28頁,共81頁，2024年2月25日，星期天一、萜類的生源學(xué)說經(jīng)驗(yàn)的異戊二烯法則第29頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

單萜類（monoterpenoids）是由2個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含10個(gè)碳原子，廣泛分布于高等植物的腺體、油室和樹脂道等分泌組織中，是植物揮發(fā)油的主要組成成分，在昆蟲激素及海洋生物中也有存在。它們的含氧衍生物多具有較強(qiáng)的生物活性和香氣，是醫(yī)藥、化妝品和食品工業(yè)的重要原料。單萜以苷的形式存在時(shí)，不具有揮發(fā)性，不能隨水蒸氣蒸餾出來。

單萜類化合物可分為鏈狀型和單環(huán)、雙環(huán)等環(huán)狀型兩大類，其中以單環(huán)和雙環(huán)型兩種結(jié)構(gòu)類型的單萜化合物最多。構(gòu)成的碳環(huán)多為六元環(huán)，也有五元環(huán)、四元環(huán)和七元環(huán)。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第31頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)萜類的結(jié)構(gòu)類型及其重要代表物一、單萜無環(huán)蒈烷莰烷蒎烷第32頁,共81頁，2024年2月25日，星期天鏈狀單萜1、香葉醇2、橙花醇3、香茅醇4、芳樟醇第33頁,共81頁，2024年2月25日，星期天薄荷醇薄荷酮龍腦樟腦清涼油：薄荷腦（薄荷醇）、薄荷油（總揮發(fā)油）、樟腦油、樟腦、桉油、丁香油、桂皮油、氨水.環(huán)狀單萜第34頁,共81頁，2024年2月25日，星期天C2H5ONaH2SO4檸檬醛呈濃郁檸檬香味

檸檬果皮含

偽紫羅蘭酮α-紫羅蘭酮用于香料β-紫羅蘭酮用于合成維生素A

加熱第35頁,共81頁，2024年2月25日，星期天樟腦（作強(qiáng)心劑）體內(nèi)氧化產(chǎn)物第36頁,共81頁，2024年2月25日，星期天卓酚酮類1、變形單萜2、有芳香性（非苯型）、具酚的通性，顯酸性其酸性介于酚類與羧酸之間。即：酚<卓酚酮<羧酸3、分子中的酚羥基易于甲基化，難于?；?、羰基類似于羧酸中羰基的性質(zhì)；5、能與多種金屬離子形成絡(luò)合物。α-崖柏素（抗菌，有毒）第37頁,共81頁，2024年2月25日，星期天α-崖柏素（具有抗菌活性，但有毒）酚羥基羧基羰基芳香性：4n+2個(gè)p電子，單環(huán)，平面，封閉的共軛多烯第38頁,共81頁，2024年2月25日，星期天芍藥（Paeonialactiflora）根供藥用

：鎮(zhèn)痙、鎮(zhèn)痛、通經(jīng)。

主治月經(jīng)不調(diào)、痰滯腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、胸痛、肋痛等

婦科良藥

當(dāng)歸芍藥散：用于婦女功能性水腫、慢性盆腔炎、功能性子宮出血、痛經(jīng)

第39頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共81頁，2024年2月25日，星期天芍藥苷（paeoniflorin）是芍藥根中的單萜苦味苷。對(duì)小鼠顯示有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗炎等藥理作用。近年報(bào)道芍藥苷有防治老年癡呆及調(diào)節(jié)免疫等活性。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物調(diào)節(jié)免疫，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎第41頁,共81頁，2024年2月25日，星期天HattoriM.,ShuY.Z.,ShimizuM.,HayashiT.,MoritaN.,KobashiK.,XuG.J.andNambaT.

Chem.Pharm.Bull.

33(3838-3846).1985.ShuY.Z.,HattoriM.,AkaoT.,KobashiK.,KakeiK.,FukuyamaK.,TsukiharaT.andNambaT.Chem.Pharm.Bull.35(3726-3733)。1987芍藥苷被腸內(nèi)細(xì)菌代謝的可能途徑第42頁,共81頁，2024年2月25日，星期天環(huán)烯醚萜（iridoids），包括環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜（iridoids）和裂環(huán)環(huán)烯醚萜（secoiridoids）兩種基本碳架。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第43頁,共81頁，2024年2月25日，星期天梓zi醇（又稱梓醇苷catalpol）和梓苷（catalposide）是地黃降血糖主要有效成分。熟地中環(huán)烯醚萜類成分減少。桃葉珊瑚苷（aucubin）是車前草清濕熱、利尿的有效成分。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物環(huán)烯醚萜類成分多以苷的形式存在，其結(jié)構(gòu)上C1羥基多與葡萄糖形成苷，且大多為單糖苷；C11有的氧化成羧酸，并可形成酯。第44頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

2、倍半萜

倍半萜類（sesquiterpenoids）是由3個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含15個(gè)碳原子的化合物。主要分布在植物界和微生物界，多以揮發(fā)油的形式存在，在植物中多以醇、酮、內(nèi)酯或苷的形式存在，亦有以生物堿形式存在。

倍半萜類化合物按其結(jié)構(gòu)碳環(huán)數(shù)分為無環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)型倍半萜；按構(gòu)成環(huán)的碳原子數(shù)分為五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)等；也有按含氧官能團(tuán)分為倍半萜醇、醛、酮、內(nèi)酯等。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第45頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（1）無環(huán)倍半萜金合歡烯，存在于枇杷葉、生姜等的揮發(fā)油中，β構(gòu)型體存在于藿香、啤酒花和生姜揮發(fā)油中。金合歡醇在橙花油、香茅中含量較多，為重要的高級(jí)香料原料。橙花醇具有蘋果香，是橙花油中的主要成分之一。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第46頁,共81頁，2024年2月25日，星期天二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物（2）環(huán)狀倍半萜

青蒿素（qinghaosu,artemisinin）：倍半萜過氧化物，原植物為青蒿（黃花蒿ArtemisiaannuaL.），抗惡性瘧疾有效成分。對(duì)它的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，得到抗瘧效價(jià)高、速效、低毒的雙氫青蒿素(dihydroqinghaosu),及脂溶性的蒿甲醚（artemether），水溶性的青蒿琥珀酸單酯（artesunate），用于臨床。第47頁,共81頁，2024年2月25日，星期天鷹爪甲素（yingzhaosu）是從草藥鷹爪根中分離出的具有過氧基團(tuán)的倍半萜化合物，對(duì)鼠瘧原蟲的生長有強(qiáng)的抑制作用。

第48頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（三）奧類衍生物1、概念：由五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的芳環(huán)骨架都稱為奧類化合物。2、溶解性：①不溶于水，溶于強(qiáng)酸（H2SO4

或H3PO4）②可溶于石油醚、乙醚、乙醇等有機(jī)溶劑。3、沸點(diǎn)高（250~300℃）4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：屬于非苯芳香烴第49頁,共81頁，2024年2月25日，星期天5、檢驗(yàn)方法

①

Sabety（溴化）反應(yīng)：1d揮發(fā)油→溶于1ml氯仿→5%Br2/CCl4→藍(lán)紫色或綠色

6、愈創(chuàng)木醇：存在于愈創(chuàng)木木材的揮發(fā)油中，屬于奧類化合物的還原產(chǎn)物。第50頁,共81頁，2024年2月25日，星期天愈創(chuàng)木奧愈創(chuàng)木醇2，4-二甲基-7-異丙基奧12345678123456787、愈創(chuàng)木烷型：具有五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的結(jié)構(gòu)骨架第51頁,共81頁，2024年2月25日，星期天青蒿素的發(fā)現(xiàn)第52頁,共81頁，2024年2月25日，星期天60年代中期，除了提供大批物質(zhì)金錢支援越南北方政府以外，中國政府派遣中國人民解放軍6886部隊(duì)秘密入越參戰(zhàn)。身上沒有任何中國人民解放軍的標(biāo)志，解放軍戰(zhàn)士身著越南人民軍的黃綠色軍裝，頭戴胡志明帽，在越南的叢林中周旋。戰(zhàn)士們紛紛感染瘧疾，其中惡性瘧疾死亡率極高，極大地影響戰(zhàn)斗力。但是當(dāng)時(shí)抗瘧特效藥氯喹已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性，醫(yī)護(hù)人員對(duì)戰(zhàn)斗人員大量減員一籌莫展，毛澤東主席和中央軍委對(duì)此十分關(guān)注。與此同時(shí)，越共軍隊(duì)也因患瘧疾大量減員，越共中央胡志明主席請求中國政府代為研究尋找能替代氯喹治療瘧疾的新藥。第53頁,共81頁，2024年2月25日，星期天1967年5月23日，毛澤東下令在全國范圍內(nèi)開展研究工作，尋找治療瘧疾的新藥。周恩來總理直接參與，國務(wù)院專門成立“5.23”辦公室。衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等數(shù)十家國家級(jí)和省市級(jí)的研究機(jī)構(gòu)在各大軍區(qū)所屬的“5.23”辦公室領(lǐng)導(dǎo)下，承擔(dān)了這項(xiàng)當(dāng)時(shí)較為秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承擔(dān)523項(xiàng)目的科研人員把中醫(yī)藥老祖宗幾千年留下來的瓶瓶罐罐翻了個(gè)底朝天，檢驗(yàn)了無數(shù)的中草藥治療瘧疾的成方、單方、驗(yàn)方、秘方。第54頁,共81頁，2024年2月25日，星期天衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦課題組首先系統(tǒng)地整理歷代醫(yī)籍，走訪老中醫(yī)，就連單位的群眾來信也仔細(xì)地翻閱了一遍，整理出了一本《抗瘧單驗(yàn)方集》，包含640多種草藥，其中就有后來提煉出青蒿素的青蒿。不過，在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿提取物對(duì)瘧疾的抑制率只有68%，還不及胡椒的效果好。在其它科研單位匯集到“五二三”辦公室的資料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿的抗瘧效果一度甚至只有12%。因此，在相當(dāng)長的一段時(shí)間里，青蒿并沒有引起大家的重視。第55頁,共81頁，2024年2月25日，星期天為什么在實(shí)驗(yàn)室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾呢？是提取方法有問題？還是做實(shí)驗(yàn)的老鼠有問題？屠呦呦心有不甘。她重新把古代文獻(xiàn)搬了出來，一本一本地細(xì)細(xì)翻查。有一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話吸引住了屠呦呦的目光：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”為什么這和中藥常用的高溫煎熬法不同？原來古人用的是青蒿鮮汁！

“溫度！這兩者的差別是溫度！很有可能在高溫的情況下，青蒿的有效成分就被破壞掉了。如此說來，以前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的方法都錯(cuò)了?！蓖肋线狭⒓锤挠梅悬c(diǎn)較低的乙醚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，她在60攝氏度下制取青蒿提取物。在實(shí)驗(yàn)室里，她觀察到青蒿提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%！第56頁,共81頁，2024年2月25日，星期天衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所在臨床證實(shí)青蒿抗瘧有效的基礎(chǔ)上，從中性部分進(jìn)一步分離提純青蒿有效單體。這種新型化合物被命名為“青蒿素”，經(jīng)大量化學(xué)工作、衍生物制備結(jié)合四大光譜研究，確定為倍半萜類成分。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，后又在中國科學(xué)院生物物理研究所和有機(jī)化學(xué)研究所等單位的支持協(xié)助下，用X-衍射方法最終確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。青蒿素為一具過氧基團(tuán)的“倍半萜內(nèi)酯”，該結(jié)構(gòu)僅含有碳、氫、氧3種元素，從而突破了抗瘧藥必須具有含氮雜環(huán)的理論“禁區(qū)”。結(jié)果還揭示，青蒿素的抗瘧活性與“倍半萜內(nèi)酯”結(jié)構(gòu)中的過氧基團(tuán)相關(guān)，為結(jié)構(gòu)改造工作打下了理論基礎(chǔ)。第57頁,共81頁，2024年2月25日，星期天全球每年3.5-5億人感染瘧疾，110萬人死于瘧疾。每半分鐘就有1人死于瘧疾。許多國家將青蒿素作為抗瘧首選藥。聯(lián)合國信息：2010-2011年青蒿素國際市場總銷售額將達(dá)20億美元。屠呦呦2011年9月獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由:“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素—一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命第58頁,共81頁，2024年2月25日，星期天3、二萜

二萜類（diterpenoids）是由4個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含20個(gè)碳原子的化合物類群。二萜廣泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普遍。

許多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯、關(guān)附甲素、雷公藤內(nèi)酯、甜菊苷等都具有較強(qiáng)的生物活性。除植物外，菌類代謝產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)有二萜，從海洋生物中也有為數(shù)較多的二萜衍生物。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第59頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

（1）鏈狀二萜鏈狀二萜類化合物在自然界存在較少，常見的只有廣泛存在于葉綠素的植物醇(phytol)，與葉綠素分子中的卟啉（porphyrin）結(jié)合成酯的形式存在于植物中，曾作為合成維生素E、K1的原料。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第60頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（2）環(huán)狀二萜

維生素A(vitaminA)是一種重要的脂溶性維生素，主要存在于動(dòng)物肝中，特別是魚肝中含量較豐富，如鯊魚和鱈魚的肝油中富含維生素A。維生素A與眼睛的視網(wǎng)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成光敏感色素，是保持正常夜間視力的必需物質(zhì)，而且維生素A也是哺乳動(dòng)物生長必不可缺少的物質(zhì)。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物第61頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關(guān)附甲素是中藥關(guān)白附中的具抗心律失常的活性成分。二、萜類的結(jié)構(gòu)類型及代表性化合物關(guān)附甲素第62頁,共81頁，2024年2月25日，星期天穿心蓮內(nèi)酯為穿心蓮Andrographispaniculata中抗菌消炎活性成分，用于治療急性菌痢、胃腸炎、咽喉炎等，與亞硫酸鈉在酸性條件下可制成穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉，制備水溶性注射劑。第63頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Standardizedextracts:

24-26%flavonoidglycosides8-10%terpenelactonesGinkgobilobaFlavonoidscontained:

mono-,di-,andtriglycosidesofkaemperolandquercetintogetherwithsomebiflavonoidsandproanthocyanidinsMarketedfor:

cerebralvascular腦血管diseaseseniledementia老年癡呆銀杏葉提取物第64頁,共81頁，2024年2月25日，星期天銀杏內(nèi)酯銀杏內(nèi)酯AOHHH銀杏內(nèi)酯BOHOHH銀杏內(nèi)酯COHOHOH銀杏內(nèi)酯MHOHOH銀杏內(nèi)酯JOHHOHR1R2R3第65頁,共81頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇是紅豆杉Taxusspp中活性成分，已成新型天然抗腫瘤藥物，對(duì)于卵巢癌、乳腺癌和肺癌療效好。第66頁,共81頁，2024年2月25日，星期天TheDiscoveryofTaxol（紫杉醇）2012年6月補(bǔ)考學(xué)生李加林加的內(nèi)容第67頁,共81頁，2024年2月25日，星期天太平洋紫杉1962年8月炎熱一天，ArthurBarclay站在華盛頓州的GiffordPinchot國家森林里凝視者一群蓬亂的針葉樹。Barclay是一位在哈佛大學(xué)受過訓(xùn)練的植物學(xué)家，在農(nóng)業(yè)研究機(jī)構(gòu)的新農(nóng)作物研究分支工作，該機(jī)構(gòu)是美國農(nóng)業(yè)部的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。在海拔1,500英尺的地方，Barclay看到一棵25英尺高的太平洋紫杉樹，他將該樹編號(hào)為B-1645.Barclay和他的三個(gè)研究生助理收集了2個(gè)樣品：PR-4959是樹干和果實(shí);PR-4960是樹干和樹皮。ThePacificyewOnahotAugustdayin1962ArthurBarclaystoodinWashingtonState’sGiffordPinchotNationalForeststaringatasmallstandofscragglyconifertrees.AHarvard-trainedbotanist,BarclayworkedfortheNewCropsResearchBranchoftheAgriculturalResearchService,anarmoftheUSDA.Inthestand,atanelevationof1,500feet,Barclayspottedatwenty-fivefoottallPacificyewtree,Taxusbrevifolia,whichhedesignatedB-1645.1Barclayandhisthreegraduatestudentassistantscollectedtwosamples:PR-4959,stemandfruit;andPR-4960,stemandbark.第68頁,共81頁，2024年2月25日，星期天BarclaycollectedT.brevifolia,anevergreen,apparentlybecausethestrategywastocollectatrandom.Notmuchwasknownaboutthetree.ItbelongedtothegenusTaxus,theyew,oneoffivegeneraintheTaxaceaefamily.TheyewisnativetotheAmericas,Europe,andAsia.ThePacificyew,T.brevifolia,isatreeofmediumheightwithreddishbarkandflat,slightlycurvedneedlesaboutaninchlong.Itlivesintheshadeofgiantconifersonthebanksofstreams,deepgorges,anddampravines.Ithashardwoodthatisoflimiteduse.Ithasfewnaturalpestsbecausemostofitispoisonous.And,significantlyforthefuture,thePacificyewgrowsveryslowly.Barclay采集了紅豆杉，一種常青樹，顯然是因?yàn)樗扇〉膽?zhàn)略是隨機(jī)收集植物樣品。當(dāng)時(shí)人們對(duì)于這種樹知道的不多。它屬于類羅汗松屬，也就是紫杉屬，是紫杉植物科的五屬之一。紫杉的原產(chǎn)地是美洲、歐洲和亞洲。太平洋紫杉即紅豆杉，是中等高度樹皮帶紅色，約一英寸長的松針扁平并有點(diǎn)彎曲。它長在河岸、峽谷和潮濕的山溝的巨型針葉樹的樹蔭下。它的木質(zhì)堅(jiān)硬用途有限。因?yàn)橛卸舅运苌侔l(fā)生蟲害。并且，對(duì)以后影響很大的是這種太平洋紫杉長的非常慢。第69頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Humanshavemadeuseoftheyewsincethedawnofhistory.AspearpointmadeofyewfoundinEnglandisthoughttobe50,000yearsold.IntheAlps,anunfinishedsix-footyewbowwasfoundalongsidethemummifiedremainsofamanwhodied5300yearsago.TheancientEgyptiansmadehouseholdimplementsandweaponsofyew.HomerdescribedarchersbesiegingthewallsofTroywithyewbows.Romearmeditslegionswithyewlances,pikes,andbows.TheCeltsusedyewfortoolsandweapons.TheyewinfluencedEnglishhistory;KingsHarold,WilliamII,andRichardLion-Heartwerekilledwithyewbows.人類對(duì)紫杉的利用可以追溯到歷史初期。在英國找到的一個(gè)由紫杉制成矛點(diǎn)被認(rèn)為有50,000年老。在阿爾卑斯，人們發(fā)現(xiàn)一把未完成的六英尺的紫杉弓和5300年前的一個(gè)人的干尸在一起。古埃及人用紫杉做家庭日用器具和武器。荷馬描述了圍攻Troy墻的戰(zhàn)士拿有紫杉做的弓。羅馬用紫杉長矛、矛和弓武裝它的軍隊(duì)。凱爾特人用紫杉做工具和武器。紫杉影響了英國歷史;其歷史上有三個(gè)國王是被紫杉做成的弓殺害的。第70頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Becauseitispoisonousandbecauseitwaslongusedtomakeweapons,theyewhasmythologicalassociationswithdeath.TheGreeksbelievedtheyewsacredtoHecate,goddessoftheunderworld.Thescientificnamefortheyew,taxus,iseerilysimilartotheGreekwordforbowandpoison,toxonandtoxicon.TheRomansalsoassociatedtheyewwithdeath,usingyewboughsinfuneralceremonies.由于它有毒并且長期用來做武器，紫杉常常被神秘的和死亡聯(lián)系起來。希臘人相信紫杉是地獄女神Hecate的圣物。紫杉的學(xué)名令人毛骨悚然的和希臘詞的弓和毒物-toxon和toxicon相似。羅馬人也將它和死亡聯(lián)系在一起，他們在葬禮上用紫杉樹枝。第71頁,共81頁，2024年2月25日，星期天這個(gè)集中于歐洲紫杉的神話，無疑造成了對(duì)該植物的科學(xué)興趣。1856年，從該樹中分離到一種叫做taxine的生物堿成分，并且發(fā)現(xiàn)該生物堿是引起歐洲紫杉毒性的成分。但對(duì)太平洋紫杉以前卻很少有科學(xué)家感興趣。在20世紀(jì)60年代當(dāng)Barclay把收集到的植物樣品送到研究三角學(xué)院時(shí)，這一狀況將要改變。Thismythology,whichfocusedontheEuropeanyew,Taxusbaccata,undoubtedlycontributedtothescientificinterestinthetree.Analkaloid,taxine,wasisolatedin1856andfoundresponsiblefortheEuropeanyew’spoisonousnature.ButtherehadbeenlittlescientificinterestinthePacificyew,T.brevifolia.Thatwouldchangeinthe1960swhenArthurBarclay’scollectionsreachedtheResearchTriangleInstitute.第72頁,共81頁，2024年2月25日，星期天BothofArthurBarclay’ssamplesofTaxusbrevifoliaweresenttotheWisconsinAlumniResearchFoundationforextraction.Oneofthesamples,PR-4960,thebark,showedcytotoxicityagainstKB.ThoughtheinvivotestsonL1210leukemiayieldedmixedresults,furtherKBtestsconfirmedanticanceractivity.Accordingly,thecrudeplantextractwasdesignatedNSC670549toconformtoCCNSCprotocols.AndJonathanHartwelloftheCenterinstructedhiscounterpartattheUSDA,RobertPerdue,totakestepstocollectlargerquantitiesofthebarkofT.brevifoliaforfurtherevaluation.ArthurBarclay收集到的兩個(gè)紫杉樣品都送到了威斯康辛校友研究基金會(huì)制備提取物。其中一個(gè)樣品，即PR-4960（樹皮）對(duì)人口腔上皮癌KB細(xì)胞顯示出毒性。雖然活體內(nèi)測試對(duì)L1210白血病的結(jié)果不明確，然而對(duì)KB的進(jìn)一步測試證實(shí)了其抗癌活性。因此，該粗植物提取物依照(全美癌化療服務(wù)中心CancerChemotherapyNationalServiceCenter)CCNSC規(guī)則編號(hào)為NSC670549。并且中心的Hartwell指示他在美國農(nóng)業(yè)部的合作者，羅伯特Perdue收集大量的該植物樹皮作進(jìn)一步評(píng)估。第73頁,共81頁，2024年2月25日，星期天OnSeptember8,1964BarclayreturnedtothespotwherehehadoriginallycollectedPR-4960andbaggedthirtypoundsofbarkfromT.brevifolia,whichwasshippedtoMonroeWallattheResearchTriangleInstituteafterotherlaboratoriesturneditdown.Theselaboratorieswerereluctantbecauseplantsthatexhibitedhighcytotoxicityturnedouttobepoordrugcandidatessincetheyaretoxictoeverything,killinghealthycellsaswellascancerousones.ButWallwasinterestedbecauseofhisexperiencewithCamptothecaacuminata,whichwashighlycytotoxicbutfromwhichhisgrouphadisolatedacompoundthatshowedgreatpromise.11964年9月8日Barclay回到他最初收集PR-4960的地方并且裝了了三十磅的T.brevifolia樹皮，運(yùn)輸?shù)皆谘芯咳菍W(xué)院Wall的實(shí)驗(yàn)室。在這之前，一些其他實(shí)驗(yàn)室拒絕了研究該植物。這些實(shí)驗(yàn)室不愿意做，因?yàn)橛懈呒?xì)胞毒性的植物通常難以成為候選藥物，因?yàn)樗鼈儗?duì)所有東西都有毒性，既殺死癌細(xì)胞又殺死健康細(xì)胞。但是Wall對(duì)它感興趣，因?yàn)樗蠧amptothecaacuminata的研究經(jīng)驗(yàn)，那個(gè)植物有高細(xì)胞毒性，但是他的小組從那個(gè)植物中分離到一個(gè)很有希望的化合物。第74頁,共81頁，2024年2月25日，星期天WhenitreceivedBarclay’sshipmentofbark,RTIbeganabioassay-directedfractionationtoisolatethepurecompoundinT.brevifoliaresponsibleforitsanticanceractivity.InSeptember1966theresearchersisolatedfromoneofthefractionsacrystallinesubstancetheydesignatedK172(afterNCIpracticeinwhichpurecompoundswereidentifiedwitha“K”prefix).Sinceitwascommonpracticeforalaboratorytonamecompoundsextractedfrommaterialassignedtoit,Walldecidedtonamethesubstance“taxol.”Hecameupwiththenamefortworeasons.First,whiletheRTIscientistsdidnotyetknowthecompound’scompletestructure,theyweresureitcontainedsomehydroxylgroups,signifyingitwasanalcohol.Andsecond,itwascommontonameamoleculeafterthegenusoftheplantfromwhichitcame.Accordingly,themoleculebecameknownasTaxol?–“tax”forTaxusand“ol”foralcohol.接到Barclay寄來樹皮后，RTI開始了生物活性指導(dǎo)下抗癌純化合物的分離。在1966年9月研究者們從一個(gè)組分中分得到一個(gè)結(jié)晶狀物質(zhì)命名為K172(用NCI的習(xí)慣，加前綴“K”表示是純化合物)。因?yàn)橐话闶怯煞值玫教烊划a(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)室來給該化合物起名，Wall決定把這個(gè)物質(zhì)命名為“taxol”。他從兩個(gè)原因考慮取了這個(gè)名字

。首先，雖然RTI科學(xué)家不知道化合物的整個(gè)結(jié)構(gòu)，但他們肯定結(jié)構(gòu)中含有羥基，所以加了一個(gè)表示它是醇類的詞綴。再者，通常從來源植物得屬名來命名成分，

因此，將給化合物命名為Taxol?-“tax”表示Taxus紫杉，“ol”表示alcohol醇。第75頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Initially,MansukhWanireportedsomesuccessincharacterizingtheisolatedcompound.Butbyearly1967Wanihadtoadmitfailureinhisattemptstocharacterizetheactivecompound,unableeventodetermineitsmolecularweight.ThisinitialworkonthePacificyewcoincidedwiththeisolationofcamptothecin,whichwas“l(fā)ookingveryhot”andonwhichNCIwasreadytobeginclinicaltrials.3Moreover,RTIhadmanyotherplantextractstoevaluate.最初，MansukhWani報(bào)告了一些關(guān)于鑒定這個(gè)單體化合物結(jié)構(gòu)的一些成績。但是在1967年初Wani不得不承認(rèn)他的嘗試無法確定該活性化合物的結(jié)構(gòu)，甚至無法確定它的分子量。太平洋紫杉這一初期工作和喜樹堿的單離正好處在同一時(shí)期，而喜樹堿“看起來非?；稹?，NCI也準(zhǔn)備開始臨床試驗(yàn)，并且，

RTI還有許多其他植物的提取物需要評(píng)價(jià)。第76頁,共81頁，2024年2月25日，星期天AtthatpointWalltoldWani“toforgetabout”Taxusbrevifolia.ButWanipersisted.Herefusedtogiveupontheyewcompletely,continuingtoworkonit“onalowprioritybasis.”Eventhisproveddifficultbecause,asWallwrotethirtyyearslater,“thebasicproblemwasthatNCIhadatthattime(1966-1973)aratherrigidprotocolwhichhadtobemetinordertoobtainlargerquantitiesofanaturalproduct,andforcarryingoutexpensiveantitumorassays,toxicologyassays,etc.”4在這種情況下，Wall告訴Wani“忘掉”太平洋紫杉。但是Wani堅(jiān)持要做。他不愿完全放棄紫杉，繼續(xù)把它放在一個(gè)次要位置上進(jìn)行研究。既是這樣也是困難的，因?yàn)?，正如Wall三十年后寫的，“基本問題是NCI那時(shí)(1966-1973)有一個(gè)相當(dāng)剛性的協(xié)議，必須遵守該協(xié)議以獲得大量的天然產(chǎn)物來完成抗腫瘤評(píng)價(jià)，毒性評(píng)價(jià)等。第77頁,共81頁，2024年2月25日，星期天TheneedformoreandmorebarkwascompoundedbythefactthattheyieldofTaxol?fromcollectedbarkwasverylow.Thisslowedtheprocesstodeterminethemolecule’sstructure.TodefinitivelylearnthestructureofTaxol?,WallandWaniusedmassspectrometry,X-raycrystallography,andNMRspectroscopy,atechniquetheninitsinfancy.ThesevarioustoolsproducedthemolecularstructurewithaformulaofC47H51NO14.WallandWanialsodiscoveredthatTaxol?wastwomoleculesinone–alargemoleculeconnectedtoasmalltailorsidechain.In1971Wall,Wani,andco-workerspublishedtheresultsoftheirworkonTaxol?intheJournaloftheAmericanChemicalSocietyasacommunicationtotheeditorinwhichtheystressedtheantileukemicandantitumoractivityofthenewlyisolatedandelucidatedmolecule.5Interestingly,thestructur