脂肪胰島軸與腸胰島軸的對(duì)話(huà)

脂肪胰島軸與腸胰島軸的對(duì)話(huà)

【摘要】胰高血糖素樣肽1(Glucagon-likepeptidel，GLP-1)是一種腸促胰島素，具有促進(jìn)胰島素分泌等生理作用，胰島素可刺激脂肪組織產(chǎn)生和分泌瘦素，而瘦素又可抑制胰島素分泌，“脂肪-胰島素內(nèi)分泌軸”失調(diào)參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)的研究揭示雖然瘦素和胰高血糖素樣肽-1在不同系統(tǒng)中起不同作用，但它們之間存在著廣泛的聯(lián)系和相互作用，探討腸胰島軸和脂肪胰島軸之間的相互作用從而了解2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。【關(guān)鍵詞】瘦素胰高血糖素樣肽-12型糖尿病職稱(chēng)論文【abstract】Glucagon-likepeptidel(GLP-1)isakindofincretin.Itstimulatesinsulinsecretion，insulincanstimulatesleptinsecretedbyadiposetissue，conversely，leptincaninhibiteinsulinsecretion.adipoinsularaxistakespartinthediabetesdevelopment.AlargenumberofstudiesshowthatleptinandGLP-1playdifferentrolesindifferentsystems，butthereisagenerallyconnectionbetweenthem，wecouldstudytheinteractionofenteroinsularaxisandadipoinsularaxisinordertounderstandpathogenesisofthetype2diabetesmellitus.【keywords】leptinglucagon-likepeptide1Type2DiabetesMellitus幾年來(lái)隨著脂肪-胰島和腸-細(xì)胞分泌胰島內(nèi)分泌軸的發(fā)現(xiàn)，使其相互作用倍受關(guān)注。對(duì)于為了更好地了解糖尿病的發(fā)病機(jī)制，本文主要以瘦素和胰高血糖樣肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)為例闡述脂肪胰島和腸胰島的相互作用。1GLP-1與瘦素概述早在1902年，Baylis和starling通過(guò)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答反應(yīng)明顯強(qiáng)于靜脈注射推測(cè)腸道可能存在某種因子[1]，后來(lái)命名為腸促胰素。腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(GIP)組成，GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島α細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1[2][3]。GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用，具有促進(jìn)胰島素分泌、胰島細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化并抑制胰島β細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)攝食等多種作用。瘦素是1994年zhang[4]等年通過(guò)定位克隆技術(shù)識(shí)別出ob(肥胖)基因編碼的167個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，定名為瘦素。瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生和分泌。瘦素血濃度與身體白色脂肪量呈正相關(guān)。瘦素最主要的功能是:①抑制食欲，減少能量攝??；②增加能量消耗；③通過(guò)脂肪組織的obRb直接抑制脂類(lèi)的合成。肥胖的患者血清瘦素含量反而很高可能存在瘦素抵抗，而瘦素抵抗在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[5]2GLP-1和瘦素對(duì)胰島素分泌合成的調(diào)節(jié)GLP-1結(jié)合到胰島β細(xì)胞的GLP-1特異性受體，G蛋白偶聯(lián)受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使β細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A，鉀通道關(guān)閉，使細(xì)胞去極化，誘發(fā)電壓依賴(lài)性Ca2+通道開(kāi)放，細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，使β細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素小泡轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜出胞，最終誘發(fā)胰島素分泌[2]。Skoglund等研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可劑量依賴(lài)性地活化胰島素基因啟動(dòng)子1上cAMP反應(yīng)元件（CRE），通過(guò)cAMP介導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子活性，增加胰島素mRNA水平[6]。不過(guò)這個(gè)特點(diǎn)不是維持正常前胰島素基因表達(dá)所必需的，因?yàn)橐葝u素mRNA在健康鼠和GLP-l受體雙缺陷鼠中的轉(zhuǎn)錄量差異不大[7]。腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenalhomeobox-1，PDX-1)對(duì)胰腺發(fā)育和胰島素轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)具有重要作用，其借助N端與胰島素基因啟動(dòng)子A1和A3／A4結(jié)結(jié)合，調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)PDX-1也與人胰島素基因的CG2元件結(jié)合，此元件對(duì)胰島素基因的激活很關(guān)鍵[8]。GLP-l能夠激活反式激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，EGFR激活磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，P13K）及其下游的PKB／Akt和絲裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，被激活的Akt可以阻止轉(zhuǎn)錄因子Fox01進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而解除Fox01對(duì)PDX-1啟動(dòng)子的活性的抑制作用，增加胰島素基因的表達(dá)[8][9]。Moritz等發(fā)現(xiàn)，GLP-1能增強(qiáng)組成ATP敏感性鉀通道（K+ATP）的Kir6.2基因啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄子活性，增加K+ATP通道表達(dá)，改變Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)胰島素分泌。GLP-1又可使GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表達(dá)增加，使機(jī)體對(duì)葡萄糖敏感性亦隨之增強(qiáng)［10］。因此，很明顯GLP-1促胰島素分泌作用不僅加強(qiáng)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的急性效應(yīng)胞吐作用，而且激發(fā)了胰島素的轉(zhuǎn)錄水平。許多研究顯示，瘦素通過(guò)(1)自主神經(jīng)介導(dǎo)作用；(2)生理濃度的瘦素直接作用于β細(xì)胞上的瘦素受體，激活K+通道，導(dǎo)致β細(xì)胞膜超極化，使胰島素分泌減少，進(jìn)而減少脂肪合成。(3)生理濃度的瘦素通過(guò)激活PI3K依賴(lài)性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，降低CAMP，抑制胰島素基因的表達(dá)。瘦素引導(dǎo)超極化作用在空腹時(shí)明顯，此時(shí)胰島素水平是低的，進(jìn)食后，胰島素分泌增加，可抵消瘦素導(dǎo)致的細(xì)胞膜超極化，肥胖的T2DM患者由于空腹時(shí)仍有高胰島素水平，抑制了瘦素開(kāi)放K+通道的作用，導(dǎo)致瘦素不能使胰島素分泌減少，持續(xù)的高胰島素血癥使下丘腦的瘦素受體解離，使瘦素應(yīng)產(chǎn)生的飽感及能量消耗的信號(hào)傳導(dǎo)作用減弱，更加不能抑制胰島素分泌。同時(shí)瘦素抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣內(nèi)流，慢性作用時(shí)還可抑制GKmRNA表達(dá)，提示瘦素可通過(guò)抑制胰島β細(xì)胞葡萄糖信號(hào)傳遞，抑制胰島素分泌。胰島素對(duì)瘦素分泌起慢性調(diào)節(jié)作用，胰島素直接作用于脂肪細(xì)胞水平調(diào)控瘦素分泌，高胰島素血癥在數(shù)小時(shí)之后出現(xiàn)白色脂肪組織中瘦素表達(dá)及分泌增高[11][12]。可見(jiàn)，脂肪胰島軸在瘦素的介導(dǎo)下取得動(dòng)態(tài)平衡。瘦素抑制胰島素分泌與血糖濃度及GLP-1有關(guān)。將瘦素與大鼠分離出來(lái)的β細(xì)胞培養(yǎng)1-2小時(shí)后，胰島素分泌減少13%-80％，而在存在高血糖時(shí)，瘦素的抑制作用明顯下降，在同時(shí)存在腸促胰島素時(shí)，瘦素抑制胰島素分泌的作用完全被阻斷。提示瘦素主要在空腹時(shí)抑制胰島素分泌，而進(jìn)食后血糖增高，GLP-1亦增高，消除了瘦素對(duì)胰島素分泌的抑制作用。3GLP-1和瘦素對(duì)β細(xì)胞的作用。餐后GLP-1分泌，一方面可以作用于β細(xì)胞，增加對(duì)葡萄糖敏感的β細(xì)胞的數(shù)量，還可使具有葡萄糖敏感性的β細(xì)胞的親糖能力顯著增強(qiáng)，另外還可以作用于α細(xì)胞，減少餐后胰高血糖素分泌，作用于中樞激發(fā)飽食感，減少進(jìn)食，從而減輕β細(xì)胞工作負(fù)荷，達(dá)到保護(hù)β細(xì)胞的作用。GLP-1通過(guò)抑制β細(xì)胞凋亡作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制保護(hù)β細(xì)胞，抑制凋亡?？赡苤饕峭ㄟ^(guò)PI3K-PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activatedproteinkinaseMAPK)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2，Bcl-xl)活性，從而抑制β細(xì)胞凋亡。GLP-1活化的PI3K激活A(yù)kt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時(shí)GLP-1也可促進(jìn)cAMP激活cAMP反應(yīng)元件(CREB)，其通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活作用提高胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白-2（IRS-2）的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)IRS-2-生長(zhǎng)因子途徑，激活A(yù)kt[13]?；罨腁kt介導(dǎo)的GLP-1抗β細(xì)胞凋亡可能涉及以下兩種機(jī)制:(1)調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員的活性[14]，(2)使NF-κB磷酸化而被激活，隨后轉(zhuǎn)移入核作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bcl-xL基因的轉(zhuǎn)錄[15]。GLP-1與受體結(jié)合后可通過(guò)cAMP水平的增加來(lái)激活Epac，從而激活Ras家族中的Rap1蛋白，活化型Rap1蛋白進(jìn)一步激活Raf，后者激活MAPK/ERK[16]，活化的ERK二聚體可在胞漿內(nèi)或轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)使一系列的細(xì)胞因子(Bcl-2，NF-κB)發(fā)生磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。GLP-1激活EGFR-PI3K-Pdxl通路可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖和存活[17]，p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶（P13K）以及糖代謝信號(hào)等又可加強(qiáng)PDX-1反應(yīng)性，使GLP-1促增殖作用進(jìn)一步增強(qiáng)[15][18]。GLP-1不影響胰島基礎(chǔ)微循環(huán)，但阻斷了高血糖誘導(dǎo)的胰腺血流向胰島內(nèi)重分布，GLP-1降低GK大鼠的基礎(chǔ)胰島高灌注和糖負(fù)荷后IBF，從而逆轉(zhuǎn)毛細(xì)血管內(nèi)高壓，可能是其除了促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抑制凋亡以外另一個(gè)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制[19]。活化的PKB能抑制油酸對(duì)β細(xì)胞的脂毒性作用[20]。GLP-1通過(guò)增加胰島素樣的生長(zhǎng)因子Igf-2/Igf-1受體自分泌環(huán)的活性保護(hù)β細(xì)胞免遭凋亡[21]。Ling等提出，GLP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)β細(xì)胞分化至關(guān)重要。PDX-1對(duì)胰腺形成與發(fā)育也具有重要作用，GLP-1可通過(guò)增強(qiáng)PDX1基因表達(dá)誘導(dǎo)胰島和胰管內(nèi)前體細(xì)胞或干細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞[18][22][23]。PDX-1缺陷的人或動(dòng)物，可引起胰腺功能全面衰竭[24][25][26]。人胰島長(zhǎng)期暴露于瘦素中可以導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡。瘦素誘導(dǎo)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞釋放IL-1β，使β細(xì)胞表達(dá)IL-1Rα減少，IL-1β/IL-1Rα比值增加，從而損傷β細(xì)胞的功能，并促進(jìn)β細(xì)胞的凋亡[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能對(duì)抗β細(xì)胞的凋亡，瘦素可以完全阻止正常胰島細(xì)胞中的脂肪酸引起對(duì)Bcl-2的抑制；降低胰腺乙酸輔酶A活化酶活性及脂肪酸合成酶的表達(dá)，減少胰島細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，防止其功能受損。目前不知是否是由于不同劑量的瘦素產(chǎn)生的對(duì)β細(xì)胞的不同的影響。4GLP和瘦素對(duì)攝食的調(diào)節(jié)作用研究者認(rèn)為，GLP-1是通過(guò)多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空[28]。GLP-1致厭食作用與下丘腦的攝食中樞的關(guān)系：GLP-1至少有兩種途徑進(jìn)入下丘腦食欲控制中心[29]。腦中產(chǎn)生的GLP-1和來(lái)自腸道的血液中的GLP-1。這兩種途徑相互沒(méi)有沖突。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦干、弓狀核、室旁核中都存在GLP-1受體，GLP-1在下丘腦作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接刺激飽食中樞。PG在延髓孤束核中表達(dá)并進(jìn)一步剪切成胰高血糖素樣肽，但是這種途徑恐怕不能在進(jìn)餐后20-30分鐘內(nèi)產(chǎn)生飽足感。所以更有可能是腸道產(chǎn)生