中醫(yī)臨床療效評價標準研究

中醫(yī)臨床療效評價標準研究匯報提綱研究目的研究思路研究進展面臨的主要問題下一步工作計劃研究目的為建立符合中醫(yī)自身規(guī)律的臨床療效評價標準奠定基礎—“標準”的標準建立基于病人報告的臨床結局測量系統(tǒng)；研究思路辨證論治是以狀態(tài)調整為導向的過程，對人體狀態(tài)、自覺癥狀、功能變化、生存質量等判斷是建立中醫(yī)臨床評價標準的關鍵。使這些軟指標量化以及公認度是其難點。本研究針對這一難點從制定“標準”的標準開始，盡量采用國際通行的方法，規(guī)范這些研究中的技術操作，為從根本上提高研究的水平，提高學術界和社會的公認度奠定基礎；本研究利用現(xiàn)代“項目反應理論（IRT）”、“計算機適應性測試（CAT）”等方法，通過慢性疾病基于病人報告臨床結局的研究，建立能夠符合中醫(yī)對人體狀態(tài)調整的量化測量指標體系與方法學，有望從根本上解決中醫(yī)臨床狀態(tài)測量問題。研究內容臨床療效評價標準評價指標選擇質量控制規(guī)范醫(yī)生患者看護者社會硬指標軟指標量化量表PRO臨床觀察表規(guī)范標準的規(guī)范研究進展建立研究“標準”的規(guī)范—基本完成量表在中醫(yī)臨床評價中應用的技術規(guī)范臨床評價指標研究的技術規(guī)范規(guī)范臨床觀察表（CRF）的研究基于病人報告的臨床結局（PRO）測量系統(tǒng)研究—12月初步完成條目池建立條目庫建立測量系統(tǒng)建立研究的主要技術路線項目專家委員會同行專家委員會核心小組起草小組提出總體思路、研究主要內容、研究主要技術路線；參與內容的研討負責證據的收集、整理與合成；負責規(guī)范的起草、修訂為起草小組提供咨詢、技術支持對規(guī)范進行審定、咨詢項目專家委員會徐德忠教授第四軍醫(yī)大學許青峰教授國家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心姚晨教授北京大學詹思延教授北京大學醫(yī)學部趙一鳴教授北京大學醫(yī)學部熊寧寧教授南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院劉建平教授北京中醫(yī)藥大學呂愛平教授中國中醫(yī)科學院基礎理論研究所王階主任醫(yī)師中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院唐旭東主任醫(yī)師中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院謝雁鳴研究員中國中醫(yī)科學院（兼辦公室負責人）辦公室何麗云博士、李平博士、劉為民博士、文天才碩士、白文靜碩士王永炎院士中國中醫(yī)科學院曹洪欣教授中國中醫(yī)科學院王吉耀教授復旦大學劉保延教授中國中醫(yī)科學院王家良教授四川大學賴世隆教授廣州中醫(yī)藥大學方積乾教授中山醫(yī)科大學鄒健強教授科技部農社司高思華教授國家中醫(yī)藥管理科教司劉鳳斌教授廣州中醫(yī)藥大學郝元濤教授中山醫(yī)科大學李靜教授四川大學姜琳娣教授復旦大學張振馨教授中國協(xié)和醫(yī)科大學趙水平教授中南大學陳坤教授浙江大學李定國教授上海第二醫(yī)科大學

中醫(yī)臨床評價指標研究的技術規(guī)范研究目的圍繞臨床研究中“干預措施”—”臨床結局”—測量指標這些關鍵環(huán)節(jié)，建立臨床結局測量指標的選擇、測量以及控制臨床結局指標質量的技術規(guī)范。一則有效的保證臨床研究目的的實現(xiàn)，一則可以解決目前臨床設計方案中，臨床針對性差等問題，為臨床療效評價奠定基礎。確定中醫(yī)臨床干預目的確定中醫(yī)臨床干預結局篩選臨床結局測量指標

確定影響測量質量的因素

控制測量影響因素的措施

研究的內容與過程確定中醫(yī)臨床干預研究目的

臨床干預研究目的主要分為三類:有效性（efficacy）安全性(safety)衛(wèi)生經濟學(healtheconomics)臨床干預研究目的組成的五個要素：設計類型對象干預措施對照結局中醫(yī)臨床干預結局評估指標的范圍

疾病—生物學指標醫(yī)生患者個體患者家庭、陪護人員

臨床干預結局評估指標的主要類型終點結局指標替代指標癥狀與體征生存質量安全性指標衛(wèi)生經濟學指標自我定義結局指標（或探索性指標）患者報告的結局選擇臨床干預結局評估指標的途徑

參考以往相關文獻中類似研究所采用的評估指標，這也便于進行研究間的相互比較。咨詢本領域內的有關專家，聽取同行的建議。參考有關的行業(yè)標準、研究規(guī)范和指南等。選擇臨床干預結局評估指標需要考慮的因素疾病的臨床醫(yī)學意義患者的個人意愿社會價值取向有關衛(wèi)生經濟學的社會資源合理化配置等多個方面臨床干預結局評估指標的收集方法頭腦風暴法德爾菲法哥頓法臨床干預結局評估指標的優(yōu)選方法

系統(tǒng)評價（systematicreview）系統(tǒng)分析法文獻資料分析法

模型方法

臨床干預結局評估指標的測量終點指標：率（隨訪）替代指標：生物生化指標等癥狀與體征：定性、量表、問卷等生存質量：量表（普適性、疾病專用、領域專用）安全性指標：不良反應、副作用、不良事件衛(wèi)生經濟學指標：最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析臨床干預結局評估指標的檢驗效度檢驗信度檢驗反應度檢驗確定影響指標測量的因素

影響主觀指標測量的因素

（測量偏倚、霍桑效應）影響實驗室檢測的因素

（儀器、試劑、操作規(guī)程）影響終點指標測量的因素（依從性、隨訪率）控制指標測量影響因素的措施盲法

隨機化

培訓研究人員調查方法，癥狀問卷的信度、效度的測量

建立實驗操作規(guī)程

購買合格的實驗檢測試劑，進行統(tǒng)一測量

測量的重復性退出與失訪病例的資料處理臨床干預結局指標的效應表達

相對效應指標

相對危險度(relativerisk,RR)比值比(oddsratio,OR)

均數差(meandifference)95%的可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)。

絕對效應指標絕對危險度降低(absoluteriskreduction,ARR)

需要治療的病例數(numberneededtotreat,NNT)其它效應指標

附錄:問卷調查的設計與方法盲法的設計與實施

隨機化的實施方案

相對效應指標的計算

量表在中醫(yī)臨床評價中應用的技術規(guī)范研究目的軟指標在中醫(yī)臨床評價中的應用，越來越受到人們的重視，而量表作為軟指標量化的一種工具已經被廣泛應用。本研究將建立量表在引進、改進與自制中的技術規(guī)范，幫助和指導量表在中醫(yī)臨床評價中的應用。研究內容國際上量表的收集、整理與介紹研究引進與改進量表與等價性評價的技術規(guī)范研究自制量表的技術規(guī)范研究研究進展已經收集各種量表1000余種，目前正在準備中文的簡介，籌建量表介紹的網站量表引進、自制的技術規(guī)范的起草工作已經基本結束；預計所有工作6月份可以完成量表引進的技術規(guī)范量表的引進即量表從一種語言文化版本轉換成中文版本的過程。量表不同語言版本的等價性是國際合作研究中不同地區(qū)和國家的結果具有可比性的前提條件。量表等價性的評價是量表引進中的主要方法技術。

1.

翻譯前的準備工作確定翻譯引進量表的必要性、可行性；獲得授權；組成專家組；制定計劃…

2.

翻譯兩個翻譯者合作翻譯；專家、核心討論組討論修改；獨立地逆向翻譯；雙語專家比較、修改…

如有必要，重復進行，直至獲得滿意的結果。

3.量表的信度、效度考察

采用量表進行預調查；根據數據分析量表的信度、效度；根據分析結果對量表進行必要的修改。

量表翻譯改造過程量表引進的研究方法

1）序列（sequential）研究方法；例如，各個國家對量表SF-36的翻譯改造。2）平行（parallel）研究方法；例如，EORTC生存質量研究小組研制量表QLQ-C36和QLQ-C30時采用的方法。3）同步（simultaneous）研究方法；世界衛(wèi)生組織生存質量測定量表（WHOQOL-100）和老年人模塊（WHOQOL-OLD）的研制就是采用同步研究方法。量表等價性的定義及其評價方法

概念的等價性；條目等價性；語義等價性；操作的等價性；測量的等價性；功能的等價性。

1.概念的等價性

Conceptualequivalence評價概念的等價性主要包括探索不同語言、文化背景下人們對健康和生存質量的定義和理解，以及對健康和生存質量的不同領域的重視程度。評價方法：認真復習不同國家或地區(qū)的相關文獻，了解不同語言文化背景下健康和生存質量的定義、人們對之的理解以及它們所包含的內容是否相同，從而評價概念的等價性;也可以通過咨詢專家、組織核心討論組進行調查的方法評價概念的等價性。評價的結果:生存質量的概念及其所包的領域和方面在不同文化間是相同的或近似的、各個領域和方面的重要性程度也相同或近似；概念及其所包的領域和方面在不同文化間是相同的或近似的，但是各個領域和方面的重要性程度不同；概念和它所包含的領域和方面在不同的文化間部分相同、部分不同；概念和它所包含的領域和方面在不同的文化間完全不同。2.條目等價性

Itemequivalence領域與生存質量概念的關系在不同文化背景下可能不同。同樣地，對特定領域進行測量的條目的有效性在不同的文化背景下也可能存在差異。例如：詢問人們照顧自家花園的能力來測量健康狀況和活動能力.評價方法：復習地方文獻、德爾菲評價法、組織核心討論組等。從統(tǒng)計學的角度看，條目的等價性是指條目測量了相同的潛在因子，而且條目之間的相關性在不同文化之間是相同的。評價的結果:條目具有較好的等價性，條目可以從一種語言翻譯成另一種語言直接使用；條目基本具有等價性，只是需要從一種語言翻譯成另一種語言時做細小的調整；條目不具有等價性，需要用其它的條目替換；條目不具有等價性，而且條目被認為是不禮貌的或禁忌的。

3.語義等價性

Semanticequivalence語義等價性關心的是不同語言之間語義的傳遞，追求在不同的語言環(huán)境下對應答者有同等的效果。這需要考慮許多不同類型的含義。評價方法：通過考察量表的翻譯改造過程是否嚴格遵循翻譯-逆向翻譯的程序，從而評價語義的等價性。4.操作的等價性

Operationalequivalence操作的等價性指使用相似的問卷格式、說明、調查模式和測量方法。另外需要考慮的重要因素包括問卷調查的時間框架。評價方法:常用的方法包括組織核心工作組進行調查和專家咨詢等。評價的結果：提示量表的操作方法可以在不同的語言文化版本間使用；提示某些操作方法需要修改，例如將病人自填方式改為在調查員幫助下填寫的方式、將電話訪問的方式改為郵寄訪問的方式等。這時需要有證據說明不同的調查方式得到的結果具有可比性。

5.測量的等價性

Measurementequivalence調查測量的等價性的目的是保證不同的語言版本的計量心理學特征達到可接受的水平，特別是量表的信度、效度和反應性。評價方法:常用的評價信度的方法包括考察Cronbach

信度系數和重復測量信度系數；評價反應度的方法包括配對t檢驗和效應大小統(tǒng)計量等；效度的評價包括區(qū)分效度、聚合效度和結構效度等；多組證實性因子分析(Confirmatoryfactoranalysis,CFA)可以用來評價測量的等價性。評價結果：第一水平的等價指不同語言版本之間具有相似的因子結構；第二水平的等價指在第一水平等價的基礎上，相應的因子負荷相等；第三水平的等價指在第二水平等價的基礎上，各個因子的平均水平相等。三個水平的等價的強度是逐級遞增的。6.功能的等價性

Functionalequivalence功能的等價性目的是突出上述的各種等價性在獲得具有跨文化等價性的量表的過程中的重要性。功能的等價性可以定義為量表在兩種或多種語言文化中達到上述各種等價性的程度。評價功能的等價性就歸結為評價其它各種等價性達到的程度。評價結果：第一類是各種等價性都達到較好的程度，量表測量的結果是可比的和可合并的；第二類是具有概念的等價性，但是其它方面的等價性較差。這時應該對結果進行適當的轉換以便比較；第三類結果是不具備概念的等價性。這時結果不具有可比性，而且對概念的測量是失敗的。功能等價性概念等價性條目等價性語義等價性操作等價性測量等價性1.相同的概念和內容；2.領域和方面相同但是重要性不同；3.部分領域和方面相同；4.概念及內容均不同。1.條目完全等價；2.條目需作細小修改；3.條目應該被替換；4.條目不具等價性，刪除。1.條目容易翻譯；2.條目較難翻譯，需作修改；3.條目無法翻譯，需替換或刪除。1.操作方式完全等價；2.操作方式需要作調整，使用另外的方法。注意結果的可比性。1.測量特征的強等價；2.測量特征的等價；3.測量特征的弱等價；4.測量特征的不等價。圖2-2量表等價性評價的模型量表研制技術規(guī)范2、概念操作化1、明確主題3、建立條目池4、選擇答案5確定問卷類型6、形成初稿7、預調查8信度效度檢驗9量表形成目前已經形成了初稿標準臨床觀察表（CRF）研究進展研究目的

標準化CRF的結構、格式、字段等，為臨床試驗數據共享奠定基礎；開發(fā)CRF編輯器，使得臨床CRF表格制作更加方便快捷；開發(fā)數據邏輯核查軟件，以加強數據質量，減少數據核查相關繁重工作。

研究思路在大量現(xiàn)有中藥臨床試驗CRF設計經驗的基礎上，充分考慮臨床試驗國際化和規(guī)范化的發(fā)展趨勢，通過CRF標準化系列研究，建立能夠反映中醫(yī)藥臨床特點、符合GCP原則、易于操作、提高數據管理質量、有利于數據共享的標準化CRF制作和后臺數據核查平臺。

研究內容標準CRF指標體系標準CRF格式內容標準CRF設計手冊標準CRF詞典標準CRF編碼表標準CRF編輯器數據邏輯核查軟件研究進展12005年2月1日-7月8日，湖北中醫(yī)學院附屬醫(yī)院和國家藥品臨床研究基地，標準CRF指標體系、標準CRF格式內容；11月1日-11月8日，廣安門醫(yī)院，CRF指標體系討論稿；11月9日-11月11日CRF格式第一稿

研究進展211月12日-11月18日

CRF格式第二稿（格式終稿）

11月21日標準CRF設計手冊討論稿

12月1日標準CRF設計手冊修訂稿

12月9日標準CRF電子化需求報告

12月21日標準CRF詞典

12月26日標準CRF編碼表

研究進展412月28日，中國中醫(yī)科學院，標準CRF專家研討會

2006年3月16日完成標準CRF軟件開發(fā)需求報告

下一步打算標準CRF編輯器開發(fā)

數據邏輯核查軟件開發(fā)

計劃06年10月完成病人自覺癥狀量化測量系統(tǒng)研究1、臨床療效評價的內容國際藥物經濟與療效研究協(xié)會（ISPOR）、歐洲生存質量評估協(xié)調處（ERIQA）、FDA與健康相關QOL工作組（HRQLWG）國際生存質量研究協(xié)會（ISOQOL）提出:臨床(醫(yī)務)人員報告資料、生理報告資料（實驗室指標）、照顧者報告資料和患者報告資料（PRO）。參考中山大學衛(wèi)生學院

方積乾臨床療效評估臨床人員報告生理報告照顧者報告病人報告整體印象觀察功能評估

FEV1HbA1c腫瘤體積依賴程度功能狀況功能狀況癥狀與健康相關生存質量（HRQOL）

臨床療效評估指標因此:一個合理、全面的臨床評價方案應是：醫(yī)生的功能性評估

+實驗室檢測指標

+PRO(HSandQOL)

2、PRO的評價方法

廣泛被接受的方法：

經過信度、效度和反應度考核的量表。

MAPI研究所的1千多個量表即是很好的例證。二、中醫(yī)臨床療效評價法回顧傳統(tǒng)中醫(yī)臨床評價方法大致有以下幾種情況:

1、傳統(tǒng)的“證”療效。

醫(yī)生的口頭詢問和病人的口頭回答等，治療后再考察。判斷：痊愈、好轉、有效、無效。

優(yōu)點：有助于醫(yī)患的交流，進一步消除患者的心理負擔。個體化診斷和治療注重患者的PRO（痛苦與不適）缺點：主觀因素太多，結果不夠真實描述太模糊，科學性不夠結果的可重復性和可信性較差不利于多中心、大樣本的研究不利于經驗的交流和現(xiàn)代化發(fā)展2、半定量衛(wèi)生部藥政司：《中藥新藥臨床研究指導原則》對癥狀進行了半定量(4級或5級)。如：痞滿整日(++++)、每日6小時以上(+++)食后痞滿1h左右(++)、食后1/2h或偶有(+)代表癥狀的重或輕,可根據癥狀的多少計分,如+計1分,++計2分。缺點1:

癥狀的半定量化是由觀察者填寫的,在臨床實施過程中難免滲入了觀察者主觀的內容。研究證實：代理者所填寫的資料不能代表或反映患者的實際感受。缺點2：

《原則》中半定量的方法多是人為制定的，很多內容很難量化。缺點3：

量化的內容沒有經過信度、效度和反應度的測定，其科學性和結果的可信性值得懷疑。

故其實用性和可操作性受到限制。3、“證”本質

過去四十年的“證”本質研究，用現(xiàn)代醫(yī)學的研究方法來研究“證”，試圖找出客觀化指標，便于診斷和療效評價。但是：這些指標尚不是特異性指標，在“證”診斷和療效評價中的意義不大，應用價值值得懷疑?，F(xiàn)代中醫(yī)4、完全用西醫(yī)的指標體系長期以來，大部分人為了表明中醫(yī)臨床或研究的有效性和科學性，多習慣于沿用西醫(yī)的指標體系來衡量中醫(yī)中藥的療效。不重視“證”療效的評價或缺如。誤區(qū)：中醫(yī)根據望、聞、問、切收集到的資料，進行辨證論治，并不是根據一些實驗室指標進行辨證的。

中醫(yī)藥的優(yōu)勢通過整體調節(jié)，來改善臨床癥狀，提高人們的生存質量。用西醫(yī)的指標評價中醫(yī)的療效，則無異于本末倒置，拿自己的弱勢與西醫(yī)的優(yōu)勢去比。

這樣：對中醫(yī)藥很不公平?；诓∪藞蟾娴?/p>

辨證論治臨床結局

測量信息系統(tǒng)的研究

1、研究目標建立針對慢性疾病基于病人報告的臨床結局量化測量系統(tǒng)，提供計算機適應性測試。彌補中醫(yī)臨床評價中對患者狀態(tài)變化的測量方法。提高中醫(yī)臨床評價的公認度和接受程度。2、研究思路借鑒中醫(yī)在臨床診療過程中，關注病人自我評價結果、逐步調整治療方案的成功經驗，利用“項目反應理論（IRT）”的原理，以問卷為工具，建立能夠涵蓋大多數慢性疾病的基于病人報告的臨床結局條目庫，以及相關的數學模型和計算方法，形成敏感性較好、具有普適性、能夠進行計算機適應性測試（CAT）的辨證論治