高血壓固定復(fù)方制劑新進(jìn)展

高血壓固定復(fù)方制劑新進(jìn)展研究歷程國內(nèi)起源：20世紀(jì)60年代多選擇中樞作用藥或利尿藥作為搭配藥國外起步比我國晚藥物成分較新且通常是2種或3種藥物的聯(lián)合應(yīng)用第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天新概念不再是單純幾種降壓藥物的合理搭配整個(gè)心腦血管疾病的綜合防治第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天組方原則增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)同類藥物不合用相同作用的藥物不合用其他因素同控第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)增強(qiáng)療效尤其針對降收縮壓達(dá)標(biāo)困難的患者服用方便提高依從性增加患者用藥安全性、順應(yīng)性減少不良反應(yīng)的發(fā)生及治療費(fèi)用第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)勢起始應(yīng)用固定復(fù)方制劑顯著提高達(dá)標(biāo)率降壓療效增強(qiáng)，顯著保護(hù)靶器官，減少并發(fā)癥，降低心血管事件發(fā)生率簡化治療方案，改善用藥依從性和安全性，降低醫(yī)療成本，減輕社會負(fù)擔(dān)延長品牌藥物的生命周期第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天起始應(yīng)用固定復(fù)方制劑顯著提高達(dá)標(biāo)率ACCELERATE研究主要研究結(jié)果：起始聯(lián)合治療組8-24周降壓幅度比單藥治療組大6.5mmHg,p<0.0001起始固定復(fù)方制劑治療降壓效果優(yōu)于單藥加倍或后期聯(lián)合第一個(gè)評價(jià)起始固定復(fù)方制劑治療與同樣成分階梯治療相比對中長期血壓影響的研究08162432

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天起始應(yīng)用固定復(fù)方制劑顯著提高達(dá)標(biāo)率

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天起始應(yīng)用固定復(fù)方制劑顯著提高達(dá)標(biāo)率ChangJ,etal.CurrMedResOpin.2010;26(9):2203-2210.第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓固定復(fù)方制劑依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓固定復(fù)方制劑依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓固定復(fù)方制劑依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

固定復(fù)方制劑較2片藥物同服依從性高第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天分類治療劑量單藥組成的復(fù)方制劑具有相同比例和劑量不用于高血壓的初始治療低于最低治療劑量單藥組成的復(fù)方制劑降低劑量依賴性不良反應(yīng)在小于各自單藥最低有效劑量下聯(lián)合發(fā)揮降壓效果可作為高血壓治療的初始和一線用藥第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天固定復(fù)方制劑臨床應(yīng)用氯沙坦/氫氯噻嗪（海捷亞）纈沙坦/氫氯噻嗪（復(fù)代文）厄貝沙坦/氫氯噻嗪（安博諾、依倫平）氨氯地平/纈沙坦（倍博特）氨氯地平/奧美沙坦/氫氯噻嗪（Tribenzor）復(fù)方依普羅沙坦/氫氯噻嗪（TevetenHCT）復(fù)方奧美沙坦/氫氯噻嗪（BenicarHCT）第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦/氫氯噻嗪強(qiáng)效快速控制血壓提高降壓達(dá)標(biāo)率平穩(wěn)降壓更適合鹽敏感人群降低不良事件發(fā)生率第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天使用第一周即可降低SBP16mmHg降壓更快速-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)VolpeM,etal.ClinTher.2003;25(5):1469-89第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天提高血壓控制率對已用纈沙坦單藥失敗者，血壓控制率（SiDBP≤90mmHg）高達(dá)72％！第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天提高達(dá)標(biāo)率PetrellaRJ,etal.PresentedattheISPOR12thAnnualEuropeanCongress,2009,posterPCV17第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天平穩(wěn)降壓Minami,etal.,IntHeartJ2009;50:85-93.第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天平穩(wěn)降壓Fukutomi

M,etal.,JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2011

inpress.24小時(shí)ABPM日間ABPM夜間ABPM第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天更適合鹽敏感人群NaRASNaRAS利尿劑ARB低高牟建軍等,中華高血壓雜志2010;18(3):201-202.第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天更適合鹽敏感人群a與相同治療的高鹽組相比P<0.05b與相同飲食組的安慰劑治療相比P<0.05d與相同飲食組的氯沙坦治療相比P<0.05VogtL,etal.,JAmSocNephrol2008;19:999-1007.第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天LIFE研究糖尿病亞組顯示：

氯沙坦/氫氯噻嗪不影響患者血清葡萄糖水平LindholmLH,etal.Lancet2002;359:1004-10.第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦/氫氯噻嗪不影響血鉀水平

與基線相比，血鉀水平無顯著性差異SarutaT,etal.HypertensRes2007;30:729-39.第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦/氫氯噻嗪不影響尿酸水平Hamadaetal.Arzneimittelfarechung201060:71-75第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦/氫氯噻嗪不增加患者夜尿頻率KojimaT.et.al.JAmGeriatrSoc2008;56(11):2155-2156.第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天纈沙坦/氫氯噻嗪降壓療效顯著長期服用，降壓療效穩(wěn)定對AT1/AT2受體選擇性高，更好保護(hù)靶器官全面干預(yù)心腦血管、腎臟及糖代謝事件鏈第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天降壓療效顯著JRBenz,HRBlack,AGraff,etal，JHumHypertens,Dec1998;12(12):861-6.第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天降壓療效顯著Schmidt,etal.BloodPress2001;10:230第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天降壓療效穩(wěn)定Chrysant對73例服用纈沙坦/氫氯噻嗪的原發(fā)性高血壓患者（33-77歲）進(jìn)行的3年降壓療效研究，無患者因藥物相關(guān)副作用退出研究SGChrysant,DGWombolt,etal.CurrentTherapeuticResearch.1998(59):762-772第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天更好保護(hù)靶器官300001000085003000100005000100001500020000250003000035000對AT1/AT2受體的選擇性纈沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦

更有效阻斷AT1受體介導(dǎo)的不良作用更有效促進(jìn)AT2受體介導(dǎo)的保護(hù)作用降低動脈粥樣硬化危險(xiǎn)防止心肌重塑降壓之上的腎保護(hù)作用增加神經(jīng)元存活,減少梗塞范圍AJH2002;15:1006–1014HypertensionResearch2009;32：229–237第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天全面干預(yù)心腦血管、腎臟及糖代謝事件鏈循證證據(jù)：源于＞90個(gè)研究＞70000例患者＞40個(gè)國家＞30個(gè)終點(diǎn)＞7千萬病人年的使用經(jīng)驗(yàn)VALIANT：降低心梗后死亡率JIKEIHEART：降低卒中/TIAVALUE：降低新發(fā)DMNAVIGATOR：降低IGT人群新發(fā)DMMARAVAL：降低微量白蛋白尿DROP：降低蛋白尿Val-HeFT：降低心衰患者發(fā)病及死亡第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天厄貝沙坦/氫氯噻嗪配伍優(yōu)良，協(xié)同增效平穩(wěn)降壓，提高達(dá)標(biāo)率顯著提高高血壓伴糖尿病患者達(dá)標(biāo)率提高安全性，降低不良事件發(fā)生率第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天配伍優(yōu)良協(xié)同增效厄貝沙坦氫氯噻嗪強(qiáng)效降壓擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張外周血管降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量抑制醛固酮釋放促進(jìn)排Na+促進(jìn)水、Na+排泄降低血容量抑制水、Na+重吸收阻斷AT1受體配伍第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第1周可降低收縮壓達(dá)12-18mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療8周可顯著降低收縮壓達(dá)29-31mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天治療各期高血壓療效顯著SchraderJ,etal.ClinDrugInvestig.2007;27(11):783-96第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天平穩(wěn)降壓提高達(dá)標(biāo)率180180160140120100806001234567891011121314151617181920212223(服藥后小時(shí))所有活性藥物在所有時(shí)間點(diǎn)上與安慰劑相比P<0.01安慰劑厄貝沙坦300mg/氫氯噻嗪12.5mg收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)SBPT/P=0.97SI=7.8DBPT/P=0.89SI=6.4CocaAetal.ClinTher2003;25:2849–2864第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天谷峰比值高谷峰比值(T/P比值)：是指藥物降壓的谷效應(yīng)值與峰效應(yīng)值之間的比值，是長效降壓的判斷指標(biāo)。谷峰比值大于50%的藥物才能在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)作用。美國FDA要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的給藥方式。CocaA.etalClinTher.2003;25(11):2849–2864第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天中國人群治療后降壓達(dá)標(biāo)率達(dá)94%以上孫寧玲,等.中華心血管病雜志,2005,33(7):618-621.

第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天顯著提高高血壓伴糖尿病患者達(dá)標(biāo)率2型糖尿病N=79肥胖N=187達(dá)標(biāo)率(％)SowersJR,etalJofClinHyper2006;8(7):470-480第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天INCLUSIVE研究

糖尿病是安博諾降壓治療的獲益優(yōu)勢人群收縮壓反應(yīng)的預(yù)測因子(n=728)顯著變量 p值

非顯著變量SBP基線水平更高 0.0001 種族男性的效應(yīng)大于女性 0.01 年齡(連續(xù)變量)女性 0.002 老年(≥65歲)2型糖尿病 0.0001 冠心病史糖尿病男性的效應(yīng)大于糖尿病女性 0.04 心血管病史應(yīng)用他汀 0.03 脂質(zhì)水平療程 0.0001 血糖水平

代謝綜合征

抗血小板治療

腰圍 BMI基線值

INCLUSIVE：厄貝沙坦/氫氯噻嗪在不同患者人群中的降壓作用基線SBP每增加1mmHg，SBP下降幅度增加0.9±0.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者SBP下降多5.0±1.2mmHg治療時(shí)間增加10天，血壓下降增加0.6±0.1mmHgSaundersE,etalJofClinHyper2008;10(1):27-33第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天降低不良事件發(fā)生率不良事件全部(n=796)年齡肥胖程度2型糖尿病≥65歲(n=121)<65歲(n=675)BMI<30(n=414)BMI≥30(n=378)是(n=99)否(n=697)全部294(36.9)46(38.0)248(36.7)144(34.8)148(39.2)37(37.4)257(36.9)治療相關(guān)100(12.6)16(13.2)84(12.4)51(12.3)48(12.7)14(14.1)86(12.3)頭痛33(4.1)4(3.3)29(4.3)12(2.9)21(5.6)4(4.0)29(4.2)眩暈26(3.3)3(2.5)23(3.4)12(2.9)14(3.7)2(2.0)24(3.4)血清鉀>6mmol/L7(0.9)1(0.8)6(0.9)5(1.2)2(0.5)07(1.0)高鉀血癥/血清鉀升高3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)03(0.4)低鉀血癥/血清鉀降低3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)1(1.0)2(0.3)低血壓3(0.4)03(0.4)3(0.7)003(0.4)暈厥0000000治療高血壓伴糖尿病患者安全性良好低血鉀發(fā)生率低

MatthewR,etalJournalofClinicalHypertension2007,Supply5,9(12):23-30第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天大規(guī)模臨床門診治療隨訪顯示

不良事件發(fā)生率僅0.66%不良反應(yīng)發(fā)生率(％)0.66%0.15%0.27%不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)因不良反應(yīng)停藥SchmiederRE,etalVascularHealthandRiskManagement2009:5991–1000第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平/纈沙坦全球第一個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑/鈣通道阻滯劑單片復(fù)方制劑（ARB/CCBSPC）對各級高血壓患者均有顯著降壓療效廣泛適用于各類高血壓人群顯著提高中國高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率安全性出眾第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天對各級高血壓患者均有顯著降壓療效1級高血壓n=692級高血壓n=1403級高血壓n=46纈沙坦/氨氯地平160/10mg收縮壓自基線降低均值(mmHg)-201mmHg-301mmHg-402mmHg1.Smithetal.JClinHypertens2007;9:355–642.

Destroetal.JAmSocHypertens2008;2:294–302第47頁,共52頁，2024年2