抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件

此ppt下載后可自行編輯抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展1抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾病的介紹抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程結(jié)語目錄2抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾Q:什么是瘧疾—血液中的暴亂？3抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾（malaria）是由一種單細(xì)胞寄生蟲——瘧原蟲直接導(dǎo)瘧疾致的，一般通過蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲以及卵形瘧原蟲，其中危害最大的是由惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的惡性瘧和問日瘧。瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，每年全球發(fā)病人數(shù)達(dá)3～5億，年平均死亡人數(shù)高達(dá)100～200萬。該病主要分為4個(gè)時(shí)期潛伏期，發(fā)冷期，發(fā)熱期和出汗期，因此臨床上主要表現(xiàn)為周期性規(guī)律發(fā)作，全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗，長期多次發(fā)作后，可引起貧血和脾腫大等危害人體健康。4抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾5抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾6抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024瘧疾7抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)8抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程喹啉類藥物9抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------10抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預(yù)防瘧疾的藥物，19世紀(jì)末到20世紀(jì)中期從天然藥物向人工合成藥物轉(zhuǎn)變。1891年德國科學(xué)家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)從亞甲藍(lán)具有一定抗瘧活性出發(fā)，用一個(gè)長鏈的堿性基團(tuán)去取代亞甲藍(lán)分子中的一個(gè)甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強(qiáng)，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明堿性側(cè)鏈對抗瘧活性產(chǎn)生積極影響。11抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------12抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------在此基礎(chǔ)之上，德國人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當(dāng)高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個(gè)抗瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開辟了新紀(jì)元。N喹啉撲瘧喹啉13抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------1934年，德國人安德撒(Andersag)合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹14抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------15抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------由于瘧原蟲對氯喹抗藥性的產(chǎn)生，促使對氯喹構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點(diǎn)滴,抗瘧療效顯著?？┹拎?6抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------通過不同結(jié)構(gòu)的連接子將兩個(gè)4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服CQ耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲中CQ耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)子（PfCRT）結(jié)合域契合，而其中4個(gè)堿性基團(tuán)使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（piperaquine),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加，如對瘧原蟲的IC50為240~320nmol/L。但在未使用過哌喹的非洲地區(qū)，對已經(jīng)產(chǎn)生了氯喹耐藥性的瘧原蟲仍舊保持較高的敏感性，其IC50分別為36nmol/L。17抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------在第二次世界大戰(zhàn)期間，由于金雞納樹皮供應(yīng)被干擾的情況下，1950年美國合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹18抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------PQ的過氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物，對約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內(nèi)保護(hù)療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如Jain等報(bào)道了具有潛在抗瘧活性的化合物A（R=OC5H11,R1=C2H5,R2=H）和B（R=OC8H17,R1=C2H5,R2=H）。氧化產(chǎn)物化合物AB和19抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------由于撲瘧喹啉毒性較大，在20世紀(jì)20-50年代，伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥，其中8-氨基喹啉類抗瘧藥（除了伯氨喹，還有撲瘧喹、戊烷喹等）用于治療繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效，4-氨基喹啉類抗瘧藥（除了氯喹，還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）對紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有殺滅作用。20抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------確定奎寧結(jié)構(gòu)，人工合成奎寧1907年，在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，德國化學(xué)家拉貝(Rabe)報(bào)道了奎寧的結(jié)構(gòu)。1945年，美國化學(xué)家伍德沃德(R.B.Woodward)和多林(Doering)以7-羥基異喹啉為原料經(jīng)過還原、重氮化、縮合等十六個(gè)步驟合成奎寧，該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的里程碑，該合成主要路線如下。21抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------22抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成奎寧碳酸乙酯，稱為優(yōu)奎寧，其苦味消失，故又稱無味奎寧。口服后，在消化道內(nèi)水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。23抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧喹藥啉類的藥發(fā)物展歷程------通過對奎寧體內(nèi)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)2'位易被氧化生成2，2'-二羥奎寧，抗瘧作用大大減弱。因此封閉2'位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（mefloquine)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（benflumetlo)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性，而且在臨床上對惡性瘧疾具有良好的治療。24抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧嘧藥啶類的藥發(fā)物展歷程------瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用?？茖W(xué)家們利用瘧原蟲的這一特點(diǎn)，選擇二氫葉酸還原酶（DHFR）抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲在人體內(nèi)的原發(fā)性紅細(xì)胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶，此外還有甲氧芐氨嘧啶，這類藥物多用于預(yù)防瘧疾。乙胺嘧啶25抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------20世紀(jì)60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬計(jì)的瘧疾患者的治療面臨嚴(yán)重的困難，促使各國積極研究新的抗瘧藥物。26抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年，屠呦呦及其科研團(tuán)隊(duì)查閱古文獻(xiàn)，受東晉名醫(yī)葛洪(公元283～343年)的著作《肘后備急方》一書中記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”的影響，采用低沸點(diǎn)溶劑乙醚對青蒿進(jìn)行分離，在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過元素分析、質(zhì)譜測定及核磁共振譜測定等確定青蒿素的相對分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。在1976年中國科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。27抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------28抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾由于青蒿素對瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有較好的殺滅作用，目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種，但該藥物口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高，須以青蒿素為先導(dǎo)化合物通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾來改變藥物活性。29抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------1978年中國科學(xué)院上海藥物研究所李英等用Pd、CaCO3。作催化劑通過催化加氫的方式合成了氫化青蒿素，經(jīng)NaBH，還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素?zé)o抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說明青蒿素的過氧基團(tuán)可能具有抗瘧活性。后經(jīng)研究，其抗瘧性的存在歸于過氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步研究認(rèn)為疏水基團(tuán)的存在和過氧化物的位臵對其活性至關(guān)重要。氫化青蒿素還原青蒿素30抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------根據(jù)上述理論，李英等設(shè)計(jì)、合成了幾類衍生物，其中一種蒿甲醚，抗瘧活性是青蒿素的6倍，且與氯喹幾乎無交叉藥性。蒿甲醚31抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素9位結(jié)構(gòu)修飾Avery等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a～1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。Liao等通過制得青蒿烯關(guān)鍵中間體，然后經(jīng)Michael加成反應(yīng)，制備了9位取代青蒿素衍生物2a～2c，所有的化合物對伯氏瘧原蟲有活性，且2a活性比青蒿素強(qiáng)9倍?；衔?化合物232抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------青蒿素10位結(jié)構(gòu)修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性，但體內(nèi)生物利用度卻較差，究其原因主要是其在體內(nèi)經(jīng)羥基化迅速代謝，并且產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在10位引入苯基可以增強(qiáng)青蒿素衍生物的代謝穩(wěn)定性。O‘Neill等報(bào)道了具有抗瘧活性的10位芳香醚衍生物3a～3g，并且分別得到了α、β兩種異構(gòu)體，其中以β異構(gòu)體居多，在對抗氯喹蟲株及氯喹敏感型蟲株的體外實(shí)驗(yàn)中，上述化合物的活性均優(yōu)于青蒿素及蒿甲醚。化合物333抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------李英等以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成了一系列具有抗瘧活性的10位羧酸酯衍生物4a～4d，所有化合物均為α-異構(gòu)體，經(jīng)鼠瘧抗氯喹瘧原蟲株篩選發(fā)現(xiàn)，部分化合物活性比青蒿素高10倍以上，表明酯類衍生物中的大體積基團(tuán)有利于該類化合物的穩(wěn)定?；衔?34抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------郭春等將二氫青蒿素結(jié)構(gòu)與縮氨基(硫)脲的結(jié)構(gòu)片段拼合起來，以青蒿素為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原、三氟乙?；擅押虳MAP/DCC催化成酯等反應(yīng)制得5a~5r,這些化合物對瘧原蟲都有較好的抑制活性(IC50=0.22～10.63μmol/L）。化合物535抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)Walsh等根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，將二氫青蒿素與奎寧通代過酯鍵拼合得到以下化合物，其抗惡性瘧原蟲和氯喹耐藥株的活抗性(IC=8.95nmol/L)比青蒿素(IC=49.4nmol/L)和奎寧(IC=瘧青149nmol/L)顯著增強(qiáng)。藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------50505036抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024現(xiàn)代抗瘧青藥蒿素的類發(fā)藥展物歷程------蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物生物利用度較差，進(jìn)入體內(nèi)后被快速清除，并且伴隨著毒副作用。研究表明，青蒿素10位取代基用碳原子替代氧原子，不僅可以增強(qiáng)水解穩(wěn)定性，而且可以延長半衰期和降低毒副作用。37抗瘧疾類藥物研究進(jìn)展課件5/8/2024結(jié)語瘧疾是一種影響范圍大且致命的傳染病，自從有了合成藥物瘧疾的危害日益減少，但瘧疾藥物的開發(fā)仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。第一，由于瘧疾對奎寧的抗藥性和奎寧合成的艱難等，奎寧已經(jīng)退出抗瘧的舞臺。第二，氯喹因其安全性好、特異性強(qiáng)，且經(jīng)濟(jì)，從20世紀(jì)30年代起就一直被用于治療瘧疾，但瘧原蟲對它的抗藥性也顯現(xiàn)出來，因而研究者致力于從氯喹的構(gòu)效關(guān)系及藥物代謝等方面研制起效快、價(jià)格便宜、療程短的新藥。如