有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展

有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展第一頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。1有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024主要內(nèi)容?有機(jī)酸血癥概述?有機(jī)酸血癥檢測技術(shù)?有機(jī)酸血癥新生兒篩查?有機(jī)酸血癥臨床患者檢測?幾種常見有機(jī)酸血癥的診治（甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥I型、多種羧化酶缺乏癥）第二頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。2有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024有機(jī)酸血癥概述?定義：有機(jī)酸是氨基酸、脂肪和糖在代謝過程中所產(chǎn)生的羧基酸，有機(jī)酸代謝障礙是由于某種酶的缺乏，導(dǎo)致相關(guān)羧基酸及代謝產(chǎn)物的蓄積，稱為“有機(jī)酸血癥”或“有機(jī)酸尿癥”?患病率：意大利:：1:21422；美國：1:21488；中國：1:19442（31/60萬）第三頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。3有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024有機(jī)酸血癥病因及發(fā)病機(jī)制氨基酸、有機(jī)酸、糖等代謝途徑特異酶基因突變酸中毒全血細(xì)胞減少高乳酸高血氨尿酮體陽性血?；鈮A增高有機(jī)酸增高氨基酸增高尿相應(yīng)有機(jī)酸增高有機(jī)酸血癥嘔吐，嗜睡，喂養(yǎng)困難，抽搐，智力、語言、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，精神及心理異常，腦MRI異常等第四頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。4有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024有機(jī)酸血癥種類?支鏈氨基酸：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥?其他氨基酸：戊二酸血癥I型?脂肪酸β氧化障礙：二羧酸尿癥?丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥、丙酮酸激酶缺乏癥?三羧酸循環(huán)：延胡索酸尿癥?酮體：β-酮硫解酶缺乏癥?多種酶缺陷：多種羧化酶缺乏癥?其他：甘油酸、2-羥基戊二酸尿癥、4-羥丁酸尿癥第五頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。5有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024有機(jī)酸血癥的檢測技術(shù)?串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)：檢測血?；鈮A及氨基酸?氣相質(zhì)譜技術(shù)：檢測尿有機(jī)酸?基因檢測：檢測基因突變位點(diǎn)?二代測序：一次實(shí)驗(yàn)，檢測數(shù)十種級(jí)基因突變?酶活性檢測：相關(guān)酶活性測定第六頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。6有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024常見有機(jī)酸血癥的診治?甲基丙二酸血癥（MMA）?丙酸血癥?異戊酸血癥?戊二酸血癥I型（GA-I）?多種羧化酶缺乏癥（MCD）第七頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。7有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024發(fā)病機(jī)制亮氨酸2-氧代異乙酸有機(jī)酸血癥異亮氨酸2-氧代-3-甲基戊酸纈氨酸2-氧代異戊酸X異戊酰CoAX2-甲基丁酰CoA甲基巴豆酰CoAX異丁酰CoA甲丙烯酰CoA3-羥異丁酰CoA楓糖尿病X3-甲基巴豆酰CoAX同型胱氨酸鈷胺素3-甲基戊烯二酰CoA2-甲基-3-羥基丁酰CoAX蛋氨酸3-羥-3-甲基戊二酰CoA2-甲基-3-氧代丁酰CoAX丙酰CoAX乙酰乙酸X乙酰CoAX甲基丙二酸CoAX琥珀酰CoA生物胞素X生物素丙酮酸X草酰乙酸第八頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。8有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024甲基丙二酸血癥（MethylmalonicAcidemia，MMA）?定義：甲基丙二酸血癥（MMA）是由于甲基丙二酰變位酶（酶自身或輔酶VitB12缺乏）活性降低導(dǎo)致MMA在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致機(jī)體有機(jī)酸代謝紊亂的一種有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，于1967年首次報(bào)道。?患病率國際：1:50000-1:127000國內(nèi)：串聯(lián)質(zhì)譜篩查新生兒54萬例，診斷MMA15例，患病率：1/36078第九頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。9有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024甲基丙二酸血癥發(fā)病機(jī)制甲基丙二酰CoA變位酶X甲基丙二酰輔酶A腺苷鈷胺素cblB琥珀酰輔酶A鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶CbIⅠ線粒體cblA，cblH鈷胺素還原酶溶酶體cblC,cbIDCbIⅠCbIⅢcblF蛋氨酸合成酶，cbIE甲基鈷胺素同型半胱氨酸X蛋氨酸合成酶，cbIG蛋氨酸第十頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。10有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA分型根據(jù)酶缺陷的類型分為：?甲基丙二酰輔酶變位酶缺陷：無活性者為mut0型；有殘余活性者為mut-型?輔酶鈷胺素代謝障礙（6個(gè)亞型）：cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH根據(jù)VitB12療效分為：VitB12有效型與VitB12無效型?根據(jù)血或尿同型半胱氨酸濃度分為：單純MMA:MUT、cblA、cblB和cblHMMA合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD、cblF??第十一頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。11有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA發(fā)病機(jī)制繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥?胃腸道手術(shù)?慢性胃腸與肝膽疾病?長期素食?多內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病?內(nèi)因子缺乏?鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-II缺乏第十二頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。12有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA臨床表現(xiàn)?急性期表現(xiàn)?新生兒期發(fā)?。荷髷?shù)小時(shí)至一周內(nèi)發(fā)病，急性腦病樣癥狀，拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降低、昏迷和抽搐，肝腫大，嚴(yán)重時(shí)腦水腫、腦出血，甚至死亡?晚期發(fā)?。荷髷?shù)月發(fā)病，平素厭食，對蛋白質(zhì)不耐受，易興奮，易疲勞。發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可誘發(fā)急性發(fā)作：拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降低、昏迷和抽搐?間歇性發(fā)作：臨床常誤診為急慢性腦病、腦發(fā)育不良第十三頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。13有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA臨床表現(xiàn)?穩(wěn)定期表現(xiàn)?運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后：腦損傷所致?智力障礙：有報(bào)道約50%mut0型、25?lA及cblB型患者的IQ<80?手足徐動(dòng)癥、抽搐?生長發(fā)育障礙：大多患兒體格發(fā)育落后，可見小頭畸形?肝腎損傷：部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大、腎小管、腎病?血液系統(tǒng)異常：巨幼紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少第十四頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。14有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024實(shí)驗(yàn)室檢查?常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查?血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少，尿常規(guī)：尿酮體陽性?血?dú)夥治觯篜H、HCO2-下降?血乳酸、血氨升高?特殊實(shí)驗(yàn)室檢查????血MS/MS：丙酰肉堿（C3）及C3/C2（乙酰肉堿）增高尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸櫞酸顯著增高血同型半胱氨酸增高基因檢測第十五頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。15有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA治療?急性期急救治療?糾正酸中毒，糾正水、電解質(zhì)紊亂?限制天然蛋白質(zhì)飲食及靜滴氨基酸?保證熱量供給以減少機(jī)體蛋白分解，可給予10%GS150-200ml/Kg?左旋肉堿：200-300mg/Kg.d，靜滴或口服?嚴(yán)重者腹透或血透第十六頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。16有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA治療?VitB12?VitB12負(fù)荷試驗(yàn)，1mg，肌注/d，3-5天，對照治療前后尿甲基丙二酸濃度及血?；鈮A變化，判斷對維生素B12治療是否有效，降低30%為有效?有效者每周肌注1-2次VitB12，每次1mg（羥鈷銨優(yōu)于氰鈷銨）?飲食治療?總蛋白：嬰兒每天2.5-3.5g/Kg；兒童每天30-40g；成人每天50-65g?特殊奶粉和蛋白粉（不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和蘇氨酸）占30-50%?左旋肉堿：50-100mg/kg，急性期可達(dá)200-300mg/kg第十七頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。17有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MMA治療?甜菜堿：250-500mg/次，每日3次，用于合并同型半胱氨酸血癥患者?葉酸:5-10mg/次，每日3次?VitB6：5-10mg/次，每日3次?降低血氨：苯丙酸鈉，負(fù)荷量250mg/Kg/2h，維持量250mg/Kg/d?康復(fù)訓(xùn)練?肝移植、干細(xì)胞移植？第十八頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。18有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024丙酸血癥?丙酸血癥（PA）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低導(dǎo)致體內(nèi)大量的丙酰輔酶A蓄積，丙酰肉堿（C3）、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害。?新生兒期：喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、肌張力低下、驚厥和呼吸困難，如治療不當(dāng)，則進(jìn)行性加重，出現(xiàn)酮癥、代謝性酸中毒、高氨血癥，死亡率極高?？稍斐晒撬枰种?，引起貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少。第十九頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。19有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024實(shí)驗(yàn)室檢查?常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查?血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少，尿常規(guī):尿酮體陽性?血?dú)夥治觯篜H、HCO3-下降?血乳酸、血氨升高?特殊實(shí)驗(yàn)室檢查?血MS/MS：丙酰肉堿（c3）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高?尿GC-MS：3-羥基丙酸，甲基枸櫞酸顯著增高第二十頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。20有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024治療?限制蛋白飲食及靜滴氨基酸?飲食治療：總蛋白：嬰兒每天2.5-3.5g/kg；兒童每天30-40g；成人每天50-65g，其中不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白質(zhì)（特殊奶粉和蛋白粉）占30-50%。?左旋肉堿：50-100mg/Kg，急性期可達(dá)200-300mg/kg?降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d第二十一頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。21有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024異戊酸血癥亮氨酸支鏈a-酮酸脫氫酶（BCKD）復(fù)合體2-氧代異已酸異戊酰CoA楓糖尿病異戊酸血癥異戊酰CoA脫氫酶3-甲基巴豆酰CoA3-甲基巴豆酰CoA羧化酶3-甲基戊烯二酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA水解酶3-羥-3-甲基戊二酰CoA3-羥-3-甲基戊二酰CoA裂解酶乙酰乙酸乙酰CoA3-MCC3-MCH3-HMG第二十二頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。22有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024異戊酸血癥臨床表現(xiàn)?新生兒期：嘔吐、嗜睡、昏迷，低體溫，抽搐?特征性氣味：汗腳臭味?嬰幼兒期：應(yīng)激時(shí)誘發(fā)，如感染或手術(shù)，出現(xiàn)酸中毒、酮癥和昏迷。少數(shù)并發(fā)高血糖癥，易誤診為糖尿病?？刹l(fā)胰腺炎?發(fā)育遲緩，小兒畸形運(yùn)動(dòng)失調(diào)、震顫、錐體外系癥狀第二十三頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。23有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024IVA實(shí)驗(yàn)室檢查?常規(guī)：血常規(guī)、代酸、高血氨（+-）,低血糖（+-），尿酮（+）?血串聯(lián)質(zhì)譜檢測：異戊酸肉堿（C5）增高?尿氣相質(zhì)譜檢測：3-羥基異戊酸，異戊酰甘氨酸增高第二十四頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。24有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024IVA治療?限制蛋白質(zhì)飲食（天然蛋白質(zhì)：1.5-2.0g/Kg.d）?異戊酸血癥奶粉：不含亮氨酸?甘氨酸：250mg/Kg.d，維持量：800mg/d?左旋肉堿：100-300mg/Kg.d第二十五頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。25有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024多種羧化酶缺乏癥?定義多種羧化酶缺乏癥（MCD）是由于丙酰輔酶A羧化酶，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷導(dǎo)致的有機(jī)酸血癥?分型?全羧化酶合成缺乏癥（HOSD）?生物素酶缺乏癥（BTD）第二十六頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。26有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024多種羧化酶缺乏癥發(fā)病機(jī)制生物胞素X生物素全羧化酶合成酶XD-生物酰-腺苷酸生物素酶X脫羧化酶蛋白（丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）第二十七頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。27有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024臨床表現(xiàn)?急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、嚴(yán)重肌張力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡?皮疹：紅斑性皮疹，可出現(xiàn)口周炎、眼角炎、結(jié)膜炎及肛周炎?神經(jīng)系統(tǒng)損害：肌張力低下、肌張力過高、手足徐動(dòng)和角弓反張，運(yùn)動(dòng)失調(diào)?視神經(jīng)和聽神經(jīng)損害：視力下降和聽力障礙?脫發(fā)癥：睫毛、眉毛、頭發(fā)稀少和缺失第二十八頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。28有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MCD實(shí)驗(yàn)室檢查?血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少?血?dú)夥治觯篜H、HCO2-、BE下降?血串聯(lián)質(zhì)譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿（C5-OH），可伴丙酰肉堿（C3）增高，C3/C2增高?尿氣相質(zhì)譜檢測：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、乳酸顯著增高第二十九頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。29有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024MCD治療?急性期：?生物素：10-15mg/次，每日3次?左旋肉堿：100-300mg/kg.d?穩(wěn)定期?生物素：5-10mg/d第三十頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。30有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024戊二酸血癥-I型（glutaricacidemiatypeI,GA-I）色氨酸賴氨酸酵母氨酸2-氨基已二烯半醛2-氧代已二酸X戊二酰CoAX2-氨基已二半醛戊二酸GA-I戊二酰肉堿3-羥戊烯二酰COA3-羥戊烯二酸戊二酰COA脫氫酶戊烯二酰CoA巴豆酰COA第三十一頁，編輯于星期一：二十三點(diǎn)二十三分。31有機(jī)酸血癥診治進(jìn)展5/8/2024戊二酸血癥I型臨床表現(xiàn)?大頭畸形，急性發(fā)作時(shí)肌張力低下、易怒或嘔吐，肌張力障礙或手足徐動(dòng)和僵硬，拳頭緊握或舌頭伸出，易誤診為腦炎，腦病發(fā)作的平均年齡為14個(gè)月?一些患者沒有急性發(fā)作，呈慢性