二甲雙胍何以傲視群雄

二甲雙胍何以傲視群雄？海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王新newman@163.com昨天···今天···明天全球范圍內(nèi)曾經(jīng)用約400多種草藥或植物源性物質(zhì)來治療糖尿病TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh,35,258-260TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(vol.XX1,published1772)4山羊豆（galega

officinalis）山羊豆（galega

officinalis）山羊豆是一種夏季開花的多年生草本植物。山羊豆有引起哮喘、肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痹甚至死亡。在美國，山羊豆被當(dāng)作為一種毒草而鏟除。二甲雙胍的發(fā)展史在歐洲，山羊豆從中世紀(jì)起就被用于治療糖尿病所致的多尿。1922年Werner和Bell首次合成了二甲雙胍。1957年，二甲雙胍應(yīng)用于臨床。1995年，美國FDA批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療糖尿病。Fromdarknesstolight磺酰脲類的“意外低血糖事件”二戰(zhàn)時期，MarcelJanbon在臨床使用磺胺類藥物2254RP時，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)“意外的低血糖事件”。雙胍類藥物的“降糖副作用”同時，一種具有雙胍結(jié)構(gòu)的抗瘧疾藥物，而其衍生物——二甲雙胍也在南非有效地用于治療流感。1918年發(fā)現(xiàn)，雙胍類可以影響血糖但不會引起嚴(yán)重的毒副作用尋覓降糖藥：偶然性和必然性(1942)Accedents

hypoglycemiquesgravesparunsulfamidothiodiazol(leVK57ou2254RP).MontpellierMedical,441,21-22(1950)N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyldiguanide,aderivativeofproguanilhighlyactiveinavianmalaria.BritishJournalofPharmacologyandChemotherapy,5,438-4449JeanSterneAron

實驗室寄給內(nèi)科醫(yī)師的第一份促銷信二甲雙胍的歷史二甲雙胍（格華止）的成功要?dú)w功50年前巴黎Aron實驗室的工作人員“所有類型糖尿病有效”“長期使用無副作用”“非常安全”“無血管損傷的危險11

二甲雙胍：三起三落1950196019701980199020002010醫(yī)生支持率50年期臨床首次使用1957糖尿病預(yù)防計劃（DPP）2002二甲雙胍在美國批準(zhǔn)上市1995乳酸性酸中毒美國停用苯乙雙胍1978美國“UGDP”關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果

1968糖尿病指南：二甲雙胍為一線藥2000UKPDS：二甲雙胍治療后死亡率/致殘率1998廉頗老矣，尚能飯否?二甲雙胍是2型糖尿病治療的基石降糖藥物二甲雙胍磺脲類：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲胰島素：動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物吡格列酮DPP-4抑制劑：西格列汀、沙格列汀GLP-1激動劑：艾塞那肽、利拉魯肽格列奈類：瑞格列奈α糖苷酶抑制劑：阿卡波糖膽汁酸螯合劑：考來維綸多巴胺2激動劑：溴隱亭胰淀素類似物：普蘭林肽SGLT2抑制劑：canagliflozin、dapagliflozin

眾多降糖藥物，如何選擇？（合）二甲雙胍片0.5g*20片29.20（國）二甲雙胍片0.25g*48片9.00（進(jìn)）格列美脲片2mg*15片77.90（國）格列美脲片2mg*20片32.40格列齊特緩釋片30mg*30片23.50（國）格列吡嗪緩釋片5mg*24片21.28吡格列酮片30mg*7片35.65鹽酸吡格列酮片15mg*14片35.19磷酸西格列汀片0.1g*14片135.8（進(jìn)）阿卡波糖片50mg*30片74.20（國）阿卡波糖膠囊50mg*30粒54.30（進(jìn)）瑞格列奈片2mg*30片87.70（國）瑞格列奈片0.5mg*30片24.60（合）那格列奈片120mg*12片36.10效果安全性價格二甲雙胍金標(biāo)準(zhǔn)效果糖尿病的預(yù)防降糖效果對心血管的保護(hù)作用對血壓的影響對體重的影響對血脂的作用對腎臟的影響對腫瘤的影響對全因死亡率的影響對于IGT（A）、IFG（E）或A1C在5.7～6.4%之間（E），特別是那些BMI＞35kg/m2，年齡<60歲和有GDM病史的婦女（A），可以考慮使用二甲雙胍治療預(yù)防2型糖尿病。ADA2013：預(yù)防和延緩糖尿病DPP:Reductionintheincidenceoftype2diabeteswithlifestyleinterventionormetformin.

NEnglJMed.2002February7;346(6):393–403.預(yù)防糖尿病試驗大慶研究：生活方式減少新發(fā)糖尿病51%DPP：二甲雙胍減少新發(fā)糖尿病31%STOP-NIDDM：阿卡波糖減少新發(fā)糖尿病25%DREAM：羅格列酮減少新發(fā)糖尿病60%ACTNOW：吡格列酮減少新發(fā)糖尿病72%XENDOS：奧力司他減少新發(fā)糖尿病37%NN8022：利拉魯肽減少糖尿病前期84%Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.

二甲雙胍2000mg/天療效最顯著

*P=0.054；P<0.01;***P<0.001GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7血糖UKPDS34研究：超重亞組研究4209(82%)17042505非超重組氯磺丙脲n=265胰島素n=409傳統(tǒng)治療n=411二甲雙胍強(qiáng)化治療n=342體重指數(shù)25-3046%體重指數(shù)>3054%其它強(qiáng)化治療n=951格列本脲n=409UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:二甲雙胍和終點(diǎn)事件糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關(guān)死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中風(fēng) 41% NS 14% NS微血管病變 29% NS 16% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值危險變化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:

二甲雙胍顯著降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的風(fēng)險UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.

終點(diǎn)事件患者百分比傳統(tǒng)治療(C)時間（年）其它強(qiáng)化治療(I)二甲雙胍(M)020406003691216Mvs.C：p=0.0023Mvs.I：p=0.0034二甲雙胍對血脂的影響(1995)Efficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Themulticentermetforminstudygroup.TheNewEnglandJournalofMedicine,

353,541-549二甲雙胍對體重的影響薈萃分析中二甲雙胍與安慰劑或磺脲類相比對體重和體重指數(shù)的影響(2005)Metformin

monotherapyfortype2diabetesmellitus.CochraneDatabaseofSystematicReviews,CD002966對腎功能的影響：二甲雙胍VS磺脲類METHODS:Weidentified13?238veteranswhoinitiatedsulfonylureaormetformintreatment(2000-2007)withabaselineeGFR>60?mL/minute.RESULTS:Comparedtosulfonylureause,metforminusewasassociatedwithalowerriskforrenalfunctiondeclineordeath[adjustedhazardratio(aHR)0.82,95%confidenceinterval0.70,0.97].CONCLUSION:Metformininitiationwasassociatedwithalowerriskofkidneyfunctiondeclineordeathcomparedtosulfonylureas.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Apr17.doi:10.1002/pds.3432.二甲雙胍對腫瘤的影響二甲雙胍可減少哪些腫瘤的發(fā)生？PLoSOne.2012;7(3):e33411.

中國SPREAD-DIMCAD研究在2型糖尿病伴冠心病患者中，二甲雙胍和格列吡嗪對心血管結(jié)局的影響方法：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗DiabetesCare.2012Dec10.[Epubaheadofprint]與格列吡嗪相比，二甲雙胍復(fù)合心血管事件風(fēng)險比為0.54。與格列吡嗪相比，用二甲雙胍治療可明顯減少主要心血管事件。REACH:二甲雙胍組較非雙胍組2年死亡率下降24%RousselR.etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-93535REACH注冊研究:年齡、心衰、腎??？二甲雙胍的安全性乳酸酸中毒心衰腎功異常

Pooleddatafrom194studiesshowednocasesoflacticacidosisinover35,000patientyearsofmetforminuse

Conclusion:Thereisnoevidencetodatethatmetformintherapyisassociatedwithanincreasedriskoflacticacidosisorwithincreasedlevelsoflactatecomparedwithotherantihyperglycemictreatmentsifthedrugsareprescribedunderstudyconditions,takingintoaccountcontraindications

RiskofFatalandNonfatalLacticAcidosisWithMetforminUseinType2DiabetesMellitusArchIntMed2003;163:2595-2602“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)”二甲雙胍增加乳酸酸中毒？BMJ.2007September8;335(7618):508–512.2012EASD/ADA：

Metformin,previouslycontraindicatedinheartfailure,cannowbeusediftheventriculardysfunctionisnotsevere,ifpatient’scardiovascularstatusisstable.在心衰患者中應(yīng)用是否安全？Nephron

Clin

Pract2011;118:c380–c383

Theevidencesupportsthesafeuseofappropriatedosesofmetformininpatientswithchronicstablerenalimpairment,andhighlightstheimportantpossiblegreaterrisksofthealternatives,mostnotablyseverehypoglycaemiainpatientstakingsulphonylu