HPV疫苗課件講座

HPV

疫苗·HPV

病毒是人類乳頭瘤病毒的縮寫，是一種乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病

毒A屬，是球形DNA

病毒感染引起的

一種性傳播疾病。其分為高危型和低

危型，高危型HPV中的某些HPV

基因

型在宮頸癌中很少出現(xiàn)，但在鱗狀上

皮內(nèi)病變中較為常見。低危型HPV也

可偶然見于宮頸癌PART.01HPV

病毒病

毒

DNA主要衣殼蛋白次要衣殼蛋白55nm·成熟的病毒顆粒直徑55nm,

無

包

膜

。72個殼粒組成20

面體立體對稱的蛋白質(zhì)衣殼。衣殼蛋白至少包括2種蛋白質(zhì)，主要衣殼蛋白L1和次要

衣殼蛋白L2PART.01HPV

病毒結(jié)構(gòu)功能可以把HPV基因組分為3個區(qū)：(1)非編碼區(qū)，包括啟動子、增強(qiáng)子、沉默子序列，在病毒DNA

復(fù)制及開放閱讀框(open

reading

frame,ORF)轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面起重要作用。(2)早期基因區(qū)，包括E1

、E2

、E4

、E5、E6、E7

共6個基因，其中包括了病毒復(fù)制過

程中需要的一些蛋白和致癌基因。(3)晚期基因區(qū)，包括L1、L2

基因，編碼組成病毒衣殼的結(jié)構(gòu)蛋白。Simplifiedorganioation(inearised)ofhumanpapllomaviruotype16(HPV-16)genomeExpertReveasinMuealarMedkine病毒PART

.01HPV(2)皮膚高危型HPV-5

、8

、14、17、20、36、38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV

感染有關(guān)

的惡性腫瘤包括：外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌(3)粘膜低危型HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等與感染生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等。HPV-1

、2

、3

、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相

關(guān)HPV

病毒(4)粘膜高危型(1)皮膚低危型PART

.01在女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，大多數(shù)宮頸癌是由HPV

感染所致。目前已分離出的HPV

達(dá)100多型，其

中至少14型可導(dǎo)致宮頸癌或其他惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)，大多數(shù)

的宮頸癌中可測出高危型HPVI6和18亞型，其中HPV16

亞型誘發(fā)

癌變的潛力最大。低危型HPV6

和11亞型則與絕大多數(shù)生殖器尖

銳濕疣和幾乎所有復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤相關(guān)。盡管外陰、陰道、陰莖和肛門的癌癥和癌前期病變相對罕見，但至少80%肛門癌和至少40%～60%外陰癌、陰道癌和陰莖癌是由HPV

誘發(fā)的。HPV

基因型的分布因地理區(qū)域而不同，但在所有區(qū)域中占主導(dǎo)地位的致癌基因型均為HPV16

亞型。世界上第一個可預(yù)防由6型、11型、16型和18型人乳頭狀瘤病毒(HPV)

引起的宮頸癌及癌前病變、生殖器疣的疫苗已獲批準(zhǔn)。人乳頭瘤病毒疫苗半年內(nèi)接種三劑液體注射非處方藥預(yù)防子宮頸癌，生

殖器疣，肛門癌PART.02中文名用法用量

劑型是否處方

主要適用HPV疫苗商品名Cervarix(2vHPV)Gardasil(4vHPV)Gardasil

9(9wHPV)研發(fā)企業(yè)GSKMerkMerk價位二價四價九價靶向HPV類型HPV

16,18HPV

6,11,16,18HPV11,16,18,31,33,45,5

2,58蛋白類型主要衣殼蛋白(L1)主要衣殼蛋白(L1)主要衣殼蛋白(l1)疫苗構(gòu)成20

mg

HPV1620

mg

HPV18VLPs(VLP:純化病毒樣粒子)20

mg

HPV640

mg

HPV1140

mg

HPV1620mg

HPV18

VLPs30μg

HPV6,40μg

HPV1160μgHPV16,40

μg

HPV1820μgHPV31,20

μg

HPV3320μgHPV45,20

μg

HPV5220

μg

HPV58

VLPsPART.02HPV疫苗HPV

疫苗

功效

對比注射年齡注射

時間

有效

預(yù)防

HPV

型號預(yù)防

功效九

價

加

衛(wèi)

苗GARDA5LFS四價加衛(wèi)苗GARDASILRA二

價

棄

妍

康Cervarix九歲以上男性和女性九歲以上男性和女性九歲以上艾性0、2、6(三針)0、2、6(三針)0、1、6(三針)HPV6、11、16、18、31、33、45、

52和58型號HPV6、11、16、18型號HPV16、18型號90%宮頸癌85%陰道癌80%宮頸癌病變50%低級宮頸癌病變90%尖銳濕疣95%肛門癌70%宮頸癌90%尖銳濕疣70%宮頸癌PART.02HPV疫苗吞

噬

細(xì)

度T細(xì)淋巴因子B

細(xì)度效

應(yīng)B

細(xì)

胞抗體抗原(細(xì)菌)吞噬細(xì)胞(識別、處理、呈遞)T細(xì)胞(識別、呈遞),釋放淋巴因子B細(xì)胞

(識別)增殖、分化PART.03

工作基理體液免疫過程抗原抗體結(jié)合吞噬型

院子細(xì)胞預(yù)防性疫苗效應(yīng)B

細(xì)胞,合成分泌抗體記憶細(xì)胞增殖，

分化三次免疫抗照《細(xì)的)直接刺激二

次

免

疫治療性疫苗病原體吞噬吞噬細(xì)胞再感染一呈遞分

泌T細(xì)胞淋巴因子

敬

活一增殖分化記憶Tc淋巴因子特異結(jié)合特異結(jié)合靶細(xì)胞殘條小體工作基理圖解特異性免疫：體液免疫與細(xì)胞免疫”胞

內(nèi)

寄

生

感染細(xì)胞漿細(xì)胞分泌4

激活-…----…細(xì)肥裂片

4裂解-B細(xì)胞增殖沉淀物或

細(xì)業(yè)案團(tuán)PART

.03香吡細(xì)胞內(nèi)消任記憶B細(xì)胞效應(yīng)Tc再感染抗體抗原抗原分化處理分化分化分泌公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14

歲HPV疫苗接種的最佳時機(jī)是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染

之前。因此，青少年是接種HPV疫

苗的最佳年齡段。PART.04國內(nèi)外HPV

疫苗對比國外HPV

疫苗GSK采用3個臨床試驗，在1275名女孩中驗證了二價HPV

疫

苗(

2vHPV)對9-14

歲年齡組的保護(hù)效力，證實其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護(hù)水平是后者的2

倍以上[1]。同樣，默沙東也驗證了四價HPV疫

苗(

4vHPV)

和九價HPV

疫

苗(

9vHPV)對9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍[2]

。國內(nèi)外HPV

疫苗對比美國HPV

疫苗因此，美國疾控中心

(

CDC)推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開始，并由醫(yī)保和兒童疫苗項目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO

也做出推薦，

HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過性行為的9-14歲青春期前女性，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應(yīng)考慮為15

歲及以上女性和男性接種。對于這一群體的優(yōu)先免疫，能夠帶來良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù)，社會效益最大。國內(nèi)外HPV

疫苗對比國HPV

疫苗PART.04美

美

國HPV疫苗●

未知：26

歲以上保護(hù)效力存在差異各個國家和機(jī)構(gòu)對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因為兩家疫苗生產(chǎn)企業(yè)在全球各國開展的臨床試驗所針對的年齡組并不相同。三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲。GSK

的2vHPV

全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3]

。同樣，在美國說明書中，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對HPV16/18

導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見

圖

1

);9vHPV沒有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗[2]。截至目前，美國FDA沒

有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26

歲以上女性中的使用。國內(nèi)外HPV

疫苗對比PART

.04Women

27

through

45

Years

of

AgeA

clinical

trial

evaluated

efficacy

of

GARDASIL

in

3,253

women

27

through

45

years

of

age,based

on

a

combined

endpoint

of

HPV

6-,11-,16-or18-relatedpersistentinfection,genitalwarts,vulvarandvaginaldysplasticlesionsofany

grade,CIN

of

any

grade,AlS,and

cervical

cancer.These

women

wererandomized1:1toreceiveeitherGARDASILorAAHScontrol.

The

efficacy

estimate

for

the

combined

endpoint

was

driven

primarily

by

prevention

of

persistent

infection.No

statistically

significant

efficacy

wasdemonstrated

forGARDASILinpreventionofcervicalintraepithelialneoplasiagrades2and3(CiN2/3),

adenocarcinomain

situ

(AiS)

or

cervical

cancer

related

to

HPV

types

16

and

18.圖

1

4vHPV

在27-45歲女性中的保護(hù)效力[2PART.04國內(nèi)外HPV

疫苗對比美國HPV疫苗HPV6、11、16或18相關(guān)的終點(diǎn)本品A

AHS對照保護(hù)效力，%(95%置信區(qū)間)N病例數(shù)N病例數(shù)持續(xù)感染155020154710080.5(68.3,88.6)CIN(任何分級)1555315512185.8(52.4,97.3)CIN2/3、原位腺癌或言頸癌155531551757,4(-86.9,92.9)生殖器疣157111565887.6

(7.3,99.7)陰性)的受試者。在第1劑接種后1個月開始病例計數(shù)。N=第1天后至少有1次隨訪的受試者數(shù)量AAHS

對照=無定型羥基磷酸硫酸鋁鹽。目前尚未證實本品在27～45歲的女性中預(yù)防HPV16

和18相關(guān)的CIN2/3、AIS

或?qū)m頸癌的有效性。未證實本品在27～45歲的女性中對非疫苗包含HPV型

別相關(guān)CIN

2/3

、AIS或?qū)m頸癌的有效性。相反地，在中國進(jìn)行的4vHPV

臨床試驗結(jié)果

證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)

的保護(hù)效力達(dá)到100%[4]

。PART.04國內(nèi)外HPV

疫苗對比疫苗相關(guān)HPV型別陰性人群：至少接種1劑、在第1天未感染疫苗相關(guān)HPV型別(即血清學(xué)陰性和PCR國

內(nèi)HPV

疫苗國家年砼(歲)910111213141517181926272960261魔地利HPVHPV比利時HPV保加利亞HPV克羅地亞HPV塞浦路斯HPV捷亮HFVHPVPV丹妻HPV

HPV囊沙尼亞HPV9芬蘭HPV法國HPNHPV德國HPVHPV常臘HPV

HPV

HPV句牙利HPV2冰島HPV2重爾蘭HPV意大利HPV拉脫堆亞HPV列支教土登HPV

HPV立陶宛APV盧森堡HpVHPV馬耳他HPV荷蘭HPV郵濺HPV波蘭HFV商萄牙HPV9羅馬尼亞HPV斯海伐霓HPV斯洛文尼亞HPV西班牙HPV瑞典HPV英國HPV總體推薦特殊群體推薦補(bǔ)

到(

之

前

末

城

正

復(fù)

魚

貨

碼

學(xué)

境●截止目前，歐盟絕大多數(shù)

國家將15

歲以下群體納入

了國家免疫規(guī)劃，僅有奧地利和捷克推薦了30

歲以

上的特定免疫群體的補(bǔ)種

(表1)。這很可能是基

于HPV

疫苗對于26

歲以上

人群保護(hù)效力的不確定性。

歐盟部分國家HPV

疫

苗國內(nèi)外HPV

疫苗對比PART

.04同樣的疫苗，接種人群不同目前的三種疫苗均被美國FDA

批準(zhǔn)用于15歲以下青少年，這有賴于良好的臨床試驗結(jié)果。在全球來看，青少年也是

各國接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO

推薦。然而，在中國已經(jīng)獲批

的三支進(jìn)口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種

疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗。GARDASIL.9[HumanPapillomavirus

9-valentVaccine,Recombinant]Suspension

for

injectionEach0.SmLdosecontains30140/60140/20/20/20/20/20mcgofHPVTypes6/11/16/18/31/33/45/52/58L1proteins.部分問題1×05mL

Single-Dose

Syringe

DIN

02437058PART

.04icnatn

dw

n

f

i.

weMERCK中國臨床試驗結(jié)果證明，

GSK的2vHPV

在9-17

歲女性中的抗體水平是18-2

6歲中的2倍，默沙東的4vHPV

在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26

歲中的2倍，均與全球試驗結(jié)果一致。默沙東并未在中國開展驗證對

20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗，其4vHPV

免疫范圍為20-45歲女

性(其在中國人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限，針對9-19

歲女孩的中國臨床

數(shù)據(jù)有限),9vHPV適用于16-26

歲女性(無中國臨床數(shù)據(jù))。部分問題1

dcse

wesofieetSherva

『wueanPeyiamuwrunwwonepees16d18acendirunt.AStsdosartsdVaumwwsAusslwrundeipepsarehunotipouttyeSwpemontueisertbarSingesaeninyeutersuaperidnteti

(1.5m)yrnge(1dde)·I

nedtpetemp1dou),1eguPART

.04wonscdusesa

laursssudere中國三個大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：1.中國女性HPV

感染高發(fā)年齡為15

-25歲[6-8]。這與WHO

的立場文件所述一致：

HPV

感染高流行年齡組為25

歲以下(24.0%)[9]

。2.HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國30-44

歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%)

[10]。部分問題Study,vaccine

typeHPV

06Mexaco24-valenCanada1.4-xalentSuubt

taationalf

-9s

d=922%,p=0.000JHPV

11Meice34-vatentCanada1.4-xalent

uubi

io

ta-

'dent

80.2%.p=0.006HPV

16canada/

Germany1.2yalentMuitinationai22vaientMexicot.2valentHexaco24-valentCanadal,4xalent1Aultinationa3.9valentSuotota(-sqvared=961%,p=0.000HPV

18

a

ia

a

entMexico13valemMexice?,4vaemCanada1,4yalentSu

i(ol-nsaq3

l

nuarn.9xaonsquarel3.9vaotainsttrentaeualqv2doses

in

girlsRotioofGMTs(95%Ch

Mean3

doses

inwomenNean

N強(qiáng)

問題二：同樣的疫苗，接種程序不同TWO

DOSES

SUFFICIENT

AMONG

GIRLS

AGED

9-14YEARSPART.04一101Age

vaccine9-10.s14

vVsvs14

Vs$s部分問題14

Vw

14VsVS

Vs

wvsVSvs5441GSK沒有在中國開展2劑次的臨床試驗，而默沙東的兩支疫苗，沒有在中國覆蓋青少年群體。

問題二：同樣的疫苗，接種程序不同部分問題PART

.04Hnag■

SsseeseetrPRESG

展望科學(xué)滿足需求需求贏得市場[1]FDA.https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.

pdf[2]FDA.https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.

pdf[3]Efficacy,safety,and

immunogenicity

of

the

human

papillomavirus16/18AS04-adjuvanted

vaccine

inwomen

older

than25years:7-year

follow-up

of

the

phase

3,double-blind,randomised

controlled

VIVIANEstudy.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27373900?dopt=Abstract[4]佳達(dá)修中國說明書。[5]宮頸癌九價疫苗在我國有條件批準(zhǔn)上市

.http://www.xinhuanet.com/fortune/2018-05/01/c_1122767402.htm[6]Nationwide

prevalence

of

human

papillomavirus

infection

and

viral

genotype

distribution

in37cities

in

China.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4491249/pdf/12879_2015_Article_998.pdf[7]Prevalence

of

type-specific

human

papillomavirus

and

pap

results

in

Chinese

women:a

multi-center,population-based

cross-sectional

study.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23397310參考文獻(xiàn)[8]A

crosssectional

study

on

HPV

testing

with

type16/18

genotyping

for

cervical

cancer

screening

in11,064Chinese

women.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430103/[9]WHO

HPV

Vaccine

Position

Paper.http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255353/WER9219.pdf?sequence=1[10]Cancer

statistics

in

China,2015.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.3322/caac.21338

[11]Peter

Dull.Current

Status