華夏基石：2018中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)

華夏基石：2018中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)2018中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)！隨著醫(yī)改向縱深的推進(jìn)，“兩票制”，“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”，“醫(yī)?？刭M(fèi)”，“限制輔助性用藥”等影響醫(yī)藥行業(yè)的重磅政策不斷出臺(tái)。特別是近期開(kāi)展的“帶量采購(gòu)”政策，使傳統(tǒng)營(yíng)銷驅(qū)動(dòng)的仿制藥企業(yè)面臨巨大的生存壓力，過(guò)去醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)粗放式發(fā)展的紅利期已基本結(jié)束，創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的“產(chǎn)品為王”時(shí)代即將到來(lái)，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)成為必然趨勢(shì)。華夏基石在通過(guò)深入的行業(yè)研究，我們發(fā)布了《2018中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)》。白皮書(shū)分為創(chuàng)新藥概況篇，化學(xué)創(chuàng)新藥篇，抗體創(chuàng)新藥篇，細(xì)胞治療創(chuàng)新藥篇，中藥創(chuàng)新藥篇5個(gè)部分。對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的最主要和最受關(guān)注的化學(xué)藥，抗體藥，細(xì)胞治療藥和中藥這四個(gè)細(xì)分板塊分別進(jìn)行了研究，內(nèi)容包括：（1）、注冊(cè)情況（申報(bào)臨床，生產(chǎn)，獲批情況，國(guó)際化申報(bào)情況）（2）、代表性藥物情況（研發(fā)成本和市場(chǎng)銷售情況）（3）、重點(diǎn)企業(yè)研發(fā)情況（研發(fā)費(fèi)用和產(chǎn)品管線分布）（4）、發(fā)展的市場(chǎng)環(huán)境和政策環(huán)境（5）、發(fā)展面臨的機(jī)遇，挑戰(zhàn)和未來(lái)趨勢(shì)一、概況篇根據(jù)國(guó)家工信部消費(fèi)品工業(yè)司和發(fā)改委產(chǎn)業(yè)協(xié)調(diào)司近年公布的數(shù)據(jù)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)板塊細(xì)分領(lǐng)域中，最大占比為化學(xué)藥品制劑，其次為中成藥制造和生物藥品。其細(xì)分板塊中增速較快的為中藥飲片和化學(xué)藥原料制造。受監(jiān)管政策收緊，中藥注射劑下滑嚴(yán)重，中成藥制造增速較慢。目前中國(guó)藥品市場(chǎng)格局中，中國(guó)特色的中成藥和仿制藥占比近90%。未來(lái)創(chuàng)新藥的整體市場(chǎng)份額會(huì)逐漸提升，中短期內(nèi)仿制和仿創(chuàng)仍是主流。長(zhǎng)期來(lái)看，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)伴隨國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)，原創(chuàng)藥所占比重將會(huì)最大。未來(lái)中藥注射劑和輔助用藥市場(chǎng)份額將逐漸降低。近年來(lái)，我國(guó)1類化學(xué)藥和和生物藥領(lǐng)域創(chuàng)新藥數(shù)量呈井噴式增長(zhǎng)，從2012年的29和19個(gè)增長(zhǎng)到2017年的100和62個(gè)。相比較而言，中藥創(chuàng)新藥申報(bào)處于基本停滯的狀態(tài)。中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)創(chuàng)新投入方面近年有大幅度增長(zhǎng)，但對(duì)比于國(guó)際上領(lǐng)先的醫(yī)藥創(chuàng)新巨頭企業(yè)，我國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新無(wú)論在資源的積累上，還是在具體投入上，仍處于初級(jí)階段。按照wind數(shù)據(jù)庫(kù)申萬(wàn)行業(yè)分類，2017年A股所有醫(yī)藥生物類公司的研發(fā)投入總和為320億元人民幣，不及1家跨國(guó)公司投入。這還與我國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量分散，規(guī)模不夠的行業(yè)特征有關(guān)（我國(guó)有5000余家規(guī)模企業(yè)，美國(guó)200多家）。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)主體可以分為4個(gè)類別：大企業(yè)集群，創(chuàng)新型小公司集群，專業(yè)研發(fā)公司集群和科研院所集群。二、化學(xué)創(chuàng)新藥篇我國(guó)1.1類化學(xué)藥注冊(cè)申報(bào)數(shù)量從2011-2016年保持高速增長(zhǎng)，為1類新藥申報(bào)臨床的主要類別，2017年化學(xué)藥1類新藥申報(bào)量占全部1類新藥比例為61.3%。截止2018年10月，國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床的1類化學(xué)藥共計(jì)610項(xiàng)目，目前57%的項(xiàng)目正處于臨床一期，獲批21個(gè)新藥，占比4%。國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的1類化學(xué)新藥逐漸進(jìn)入收獲期，31項(xiàng)在NDA階段，46項(xiàng)在臨床3期。國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的1類化學(xué)新藥中，82%項(xiàng)目在臨床進(jìn)行中，5%左右已終止。1類化學(xué)新藥治療領(lǐng)域占比較高的為抗腫瘤，抗感染疾病，內(nèi)分泌疾病，心血管疾病，這與目前我國(guó)發(fā)病率最高的幾種疾病相對(duì)應(yīng)。2002年至今，國(guó)內(nèi)本土批準(zhǔn)上市的21個(gè)1.1類化學(xué)創(chuàng)新藥。從這些藥品特征來(lái)看，早期多為me-too型創(chuàng)新藥物，基礎(chǔ)研究相對(duì)完善，臨床試驗(yàn)進(jìn)展快，成功率較高，研發(fā)投入成本較少。近年批準(zhǔn)的安羅替尼，艾博衛(wèi)泰已向me-better升級(jí)，也出現(xiàn)了阿帕替尼，吡咯替尼和西達(dá)本胺這種best-in-class類的新藥，但缺乏突破性的first-in-class品種。從1.1類化學(xué)創(chuàng)新藥品種數(shù)量來(lái)看，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品布局?jǐn)?shù)量最多的前三強(qiáng)企業(yè)是恒瑞醫(yī)藥，豪森藥業(yè)和正大天晴，此外東陽(yáng)光藥業(yè)，百濟(jì)神州，軒竹醫(yī)藥和上海醫(yī)藥數(shù)量也超10個(gè)。三、抗體創(chuàng)新藥篇自2015年以后，我國(guó)抗體藥物申報(bào)開(kāi)始出現(xiàn)爆發(fā)性增長(zhǎng)。2017年CDE新受理42個(gè)1類抗體新藥（按品種計(jì)），2018年1-10月已有42個(gè)新品種受理，將超越2017年創(chuàng)下新高。自2007年后，進(jìn)行抗體藥物研發(fā)的企業(yè)數(shù)量也持續(xù)增長(zhǎng)，2017上半年止，已有277家企業(yè)。雖然許多產(chǎn)品以1類新藥申報(bào)，但國(guó)外已有類似產(chǎn)品上市，真正創(chuàng)新性的產(chǎn)品占比不高。國(guó)內(nèi)的單抗研發(fā)尚在起步階段，截止2018年10月，國(guó)內(nèi)企業(yè)獲批抗體藥物累計(jì)僅有10個(gè)。且除康弘藥業(yè)的康柏西普外，獲批產(chǎn)品技術(shù)先進(jìn)性不高，其中有4個(gè)融合蛋白，4個(gè)鼠源單抗，1個(gè)人鼠嵌合單抗，1個(gè)人源化單抗。國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品靶點(diǎn)非常集中，針對(duì)VEGF（R）、TNFα、PD-(L)1、CD20、EGFR、HER26大熱門靶點(diǎn)，均有數(shù)十家企業(yè)申報(bào)。截止2018年10月，處于BLA階段的抗體藥物有:恒瑞、君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州的抗PD-（L）1單抗、海正藥業(yè)和百奧泰阿達(dá)木單抗類似物，三生國(guó)健曲妥珠單抗、齊魯制藥貝伐珠單抗類似物、復(fù)宏漢霖利妥昔單抗類似物。國(guó)內(nèi)以恒瑞、齊魯、海正、嘉和生物、百奧泰生物等為代表的企業(yè)已有約30個(gè)產(chǎn)品處于臨床III期，這些產(chǎn)品中以VEGF單抗和TNFα單抗競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，分別已有10個(gè)和5個(gè)處于III期臨床，如果這些抗體藥物在2-3年內(nèi)都能夠順利進(jìn)入市場(chǎng)，抗體藥物市場(chǎng)將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)。目前，我國(guó)涌現(xiàn)了一批生物藥領(lǐng)域創(chuàng)新突出的企業(yè)，從品種數(shù)量來(lái)看，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品布局?jǐn)?shù)量最多的前三強(qiáng)是恒瑞醫(yī)藥，復(fù)星醫(yī)藥和海正藥業(yè)，此外信達(dá)生物和康寧杰瑞產(chǎn)品數(shù)量也超10個(gè)。從生物藥品種研發(fā)階段來(lái)看，多數(shù)仍處于1期臨床的研發(fā)初期階段。臨床3期產(chǎn)品較多的是復(fù)星醫(yī)藥，嘉和生物和康寧杰瑞。四、細(xì)胞治療創(chuàng)新藥篇2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)兩款CAR-T治療血液和淋巴腫瘤的藥物后，CAR-T細(xì)胞治療方法收到全球極大關(guān)注。2017年底，CFDA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)CAR-T臨床申報(bào)的給出了更多清晰明確的受理?xiàng)l件，借鑒了FDA在申報(bào)中的很多理念，讓國(guó)內(nèi)CAR-T作為藥品申報(bào)所依賴的標(biāo)準(zhǔn)更加清晰。至2018年11月，NMPA已受理CAR-T產(chǎn)品臨床申請(qǐng)30項(xiàng)，TCR-T產(chǎn)品4項(xiàng)。①監(jiān)管方面：此前細(xì)胞治療按照醫(yī)療技術(shù)歸屬衛(wèi)健委監(jiān)管，近年確定按照藥品歸屬藥監(jiān)局監(jiān)管。②IND申報(bào)企業(yè)資料，可能質(zhì)量和管理存在問(wèn)題，監(jiān)管部門核查不盡如人意。③細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)尚需探索積累，細(xì)胞治療cGMP工廠正在建設(shè)中。④人才缺乏，需要培養(yǎng)有經(jīng)驗(yàn)的人才，涉及工藝開(kāi)發(fā)，嚴(yán)格質(zhì)量管控CMC等。⑤臨床可能不規(guī)范，尤其是付費(fèi)治療，研究者發(fā)起的也有待驗(yàn)證。干細(xì)胞在治愈很多疾病方面具有前景，包括老年癡呆，腫瘤，糖尿病和關(guān)節(jié)炎等。2017年底確定細(xì)胞治療按照藥品申報(bào)以來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局已受理5項(xiàng)干細(xì)胞產(chǎn)品，按照1類生物藥進(jìn)行申報(bào)。從2018年國(guó)家藥監(jiān)局受理的5項(xiàng)產(chǎn)品適應(yīng)癥看來(lái)，包括創(chuàng)面修復(fù)，關(guān)節(jié)炎，牙周炎和移植物抗宿主病。除人牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液按照3類生物藥申報(bào)外，另外4項(xiàng)均按照1類申報(bào)。2004-2014年，國(guó)家藥監(jiān)部門受理過(guò)11項(xiàng)干細(xì)胞產(chǎn)品申報(bào)，但至今都未獲批。均按照3類生物藥進(jìn)行申報(bào)。此外，還包括衛(wèi)計(jì)委備案進(jìn)行臨床的試驗(yàn)34項(xiàng)。五、中藥創(chuàng)新藥篇近年，中藥注冊(cè)申請(qǐng)總量和新藥申請(qǐng)數(shù)量都持續(xù)下降，從2015年開(kāi)始，出現(xiàn)了大幅下降，特別是生產(chǎn)申報(bào)量，從2011年30余個(gè)降低到2016-2017年的基本沒(méi)有。中藥新藥申報(bào)IND和NDA的比例在17.4%，補(bǔ)充申請(qǐng)占比達(dá)71.1%。申報(bào)數(shù)量下降原因包括：①2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》以及一系列關(guān)于藥品審評(píng)審批制度改革的政策文件的發(fā)布，收緊了注冊(cè)受理和審批的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)了監(jiān)管和處罰的力度。②2015年7月，CFDA密集發(fā)布公告，要求注冊(cè)申請(qǐng)單位開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的自查核查工作。2007-2010年間，1類中藥申報(bào)臨床數(shù)量合計(jì)14個(gè)產(chǎn)品，而同期獲批臨床數(shù)量?jī)H2個(gè)品種，體現(xiàn)了1類中藥審批趨嚴(yán)。2016年開(kāi)始，1類中藥獲批臨床的數(shù)量迅猛增長(zhǎng)，與2017年合計(jì)批準(zhǔn)7個(gè)品種，而同期內(nèi)申報(bào)臨床的數(shù)量急劇下滑，合計(jì)1個(gè)。從1類中藥獲批臨床的時(shí)間來(lái)看：12個(gè)獲批臨床的審批時(shí)間（狀態(tài)開(kāi)始日與承辦日之差）來(lái)看，平均時(shí)間約為6.5年，2007-2011期間獲批臨床品種時(shí)間相對(duì)較短，3年左右，近年（2016-2017）獲批時(shí)間明顯較長(zhǎng)，10年左右。從近年來(lái)獲批創(chuàng)新中藥產(chǎn)品的研發(fā)投入和銷售來(lái)看，研發(fā)獲批難度大和收益率不高是重要原因。上市公司年報(bào)披露的4個(gè)產(chǎn)品數(shù)據(jù)顯示，中藥5類和6類投入研發(fā)經(jīng)費(fèi)為6000萬(wàn)左右，研發(fā)時(shí)間也較長(zhǎng)，從臨床到獲批上市約需10年時(shí)間。但銷售情況并不令人滿意。中藥創(chuàng)新相對(duì)乏力的同時(shí)，國(guó)內(nèi)中藥龍頭企業(yè)研發(fā)大舉布局化學(xué)創(chuàng)新藥和生物創(chuàng)新藥。傳統(tǒng)中藥企業(yè)上市公司合計(jì)70家，研發(fā)投入超2億元人民幣的公司共以上10家。其中前5家企業(yè)中4家都進(jìn)行了1類化學(xué)新藥研發(fā)布局（白云山除外），中藥新藥研發(fā)管線較豐富的是天士力和康緣藥業(yè)，步長(zhǎng)制藥、白云山和華潤(rùn)三九在中藥領(lǐng)域研發(fā)以上市后再評(píng)價(jià)及二次開(kāi)發(fā)為主。天士力，步長(zhǎng)制藥和白云山還大舉進(jìn)行