2-3第二信使和偉哥

2-3第二信使和偉哥大家好，我是你們的主講老師王楊，上節(jié)課我們?yōu)榇蠹医榻B了核酸的基本組成單位——核苷酸，其實(shí)核苷酸除了作為核酸的基本結(jié)構(gòu)單元外，在生物體內(nèi)也可以以游離狀態(tài)存在，或以其衍生物發(fā)揮著重要的生理作用，在這類物質(zhì)中，有我們熟悉的作為能量貨幣的ATP，還有作為信號分子的環(huán)式核苷酸，當(dāng)然還有輔酶類核苷酸，下面為大家一一介紹。腺苷-5‘-磷酸是腺嘌呤核苷的單磷酸化合物，稱為腺苷酸，又稱為腺一磷，也急速AMP，AMP進(jìn)一步磷酸化形成腺二磷，也就是ADP，ADP再與一分子磷酸縮合形成腺三磷，也就是我們說的ATP，ATP分子中含有三個(gè)磷酸殘基，殘基之間通過兩個(gè)高能磷酸鍵相連，這里我們用波浪線表示高能磷酸鍵，當(dāng)高能磷酸鍵斷裂時(shí)能釋放出大量能量。ATP我們也稱之為能量貨幣，當(dāng)物質(zhì)分解釋放出能量，使得ADP能夠發(fā)生磷酸化，這個(gè)時(shí)候再在分子上加一個(gè)磷酸，從而變成ATP，而當(dāng)需要使用能量的時(shí)候，ATP中的高能磷酸鍵就能斷裂，從而釋放出能量，ATP在能量循環(huán)中好比貨幣一樣，因此我們把ATP稱為能量貨幣。下面我們再來看看第二類游離核苷酸—環(huán)式核苷酸，環(huán)式單核苷酸普遍存在于動物、植物及微生物中，常見的有3‘，5‘-環(huán)腺苷酸和3‘，5‘-環(huán)鳥苷酸，他們均由核苷酸上的磷酸和核糖的3‘，5‘-二羥基形成雙酯環(huán)化而成。環(huán)式核苷酸在細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)中具有重要作用，他們是傳遞激素作用的媒介物，不少激素是通過環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥甘酸而其作用的，因此他們常被稱為第二信使，比如大名鼎鼎的偉哥-西非那地的作用機(jī)理中就少不了環(huán)式核苷酸的作用。偉哥是輝瑞公司生產(chǎn)的最偉大的藥物之一，據(jù)說每秒鐘地球上可以賣出9顆偉哥，也就是說一年可以賣出近3億顆偉哥。偉哥的用途很簡單，可以使受到性刺激的男性的陰莖勃起，那么偉哥是如何做到這一點(diǎn)的呢？對于很多人來說，陰莖是一個(gè)難以啟齒的話題，由于它被認(rèn)為是一個(gè)私密部位，人們常常不愿意公開討論他，但是陰莖其實(shí)不過只是男性身體的一個(gè)具有特定功能的器官，我們今天就本著科學(xué)的態(tài)度一起來討論他。陰莖具有兩種功能，一種是排尿，就是釋放來自膀胱的尿液，另一種則是射精，就是釋放來自前列腺的精子和精液。而對于射精，又分為三步，首先男性受到性刺激，然后陰莖做出反應(yīng)，也就是勃起，如果持續(xù)對陰莖刺激則會引起射精。聽起來簡單，但是對于很多男性而言，在受到性刺激后很難發(fā)生勃起，導(dǎo)致射精很難發(fā)生甚至不發(fā)生。那么勃起作為關(guān)鍵的一步，他是如何完成的呢?下面我們來看看陰莖勃起的原理。當(dāng)你的身體任何一個(gè)部位想要活動的時(shí)候，必需要使用到肌肉，比如我們奔跑，咀嚼食物，甚至做鬼臉吐舌頭都需要肌肉的幫助。也就是說當(dāng)我們想要活動身體的某個(gè)部位，相應(yīng)的肌肉應(yīng)該要收縮，但是對于陰莖而言，他的活動原理卻與此完全不同，他不需要任何肌肉的收縮，靠的是壓力。怎么理解他靠的是壓力呢，陰莖勃起和氣球膨脹的原理類似，當(dāng)氣球里沒有空氣的時(shí)候它會很軟，但是當(dāng)向氣球中沖入空氣后，通過運(yùn)用氣球中空氣的壓力，氣球會變得伸長并堅(jiān)挺。而對于陰莖而言，沖入其中使之勃起的不是空氣，而是血液。在陰莖中有兩個(gè)類似香煙形狀的結(jié)構(gòu)，稱之為海綿體。海綿體中有許多血管，動脈將血液送向海綿體中，然后靜脈再將其送走。當(dāng)未勃起的時(shí)候，將血液送入海綿體的動脈微微收縮，而將血液送走的靜脈微微擴(kuò)張，這個(gè)時(shí)候血液無法存積留在陰莖里；而當(dāng)男性受到性刺激后，通向陰莖的動脈擴(kuò)張，這個(gè)時(shí)候大量血液涌入陰莖，而流出陰莖的靜脈收縮，入口大出口小，這個(gè)時(shí)候大量血液就會被截留在海綿體內(nèi)，使得陰莖伸長并變硬，形成了勃起。在理解了勃起的原理之后，有同學(xué)一定會問，是什么控制著血管的舒張和收縮呢？那就讓我們再深入一步了解。當(dāng)男性大腦受到性刺激后，大腦會向陰莖周圍的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出指令，神經(jīng)細(xì)胞會產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮會激活周圍的細(xì)胞中的環(huán)鳥甘酸酶，從而生成環(huán)鳥甘酸，我們也稱之為第二信使。環(huán)鳥苷酸可以使得海綿體中動脈血管壁上的平滑肌放松，平滑肌附著在血管壁周圍，我們可以把平滑肌想象成套在血管上的橡皮筋，當(dāng)他收縮的時(shí)候，就好比扎緊橡皮筋，血管會收縮，當(dāng)他舒張的時(shí)候，就好比放松橡皮筋，血管就會擴(kuò)張，如圖所示，這種由環(huán)鳥甘酸刺激，使得海綿體中動脈血管壁上的平滑肌放松，從而能夠使得血流量增加，就使得海綿體中血液增加，陰莖就像氣球被充氣一樣，就能勃起了。而之后，陰莖中特有的5型磷酸二酯酶可以將環(huán)鳥甘酸水解成為鳥苷酸，隨后鳥苷酸又被磷酸化為鳥苷三磷酸，等待著下一次NO的指令后完成這一循環(huán)。而在這些物質(zhì)中，一氧化氮就是我們常說的第一信使，他將信號傳遞給海綿體中動脈血管壁上的平滑肌細(xì)胞，而平滑肌細(xì)胞中產(chǎn)生的環(huán)鳥甘酸，我們稱之為第二信使。在這兩個(gè)勤勞的信使的配合下，陰莖順利的完成了勃起但是對于大部分勃起功能障礙，最主要的原因是當(dāng)受到性刺激時(shí)，陰莖內(nèi)的神經(jīng)會產(chǎn)生一氧化氮，但是所產(chǎn)生的環(huán)鳥甘酸的數(shù)量卻不足以使得足量的血液流入海綿體，維持一次勃起。那么要篩選出一種增加陰莖血流量的藥物，就要想辦法使得陰莖中環(huán)鳥甘酸的量多一些，要不就是使環(huán)鳥甘酸生成的更多一些，這可以通過增加NO的數(shù)量，或者提高環(huán)鳥甘酸酶的活性來解決；要不就是使得生成的環(huán)鳥甘酸的分解數(shù)量減少，降低環(huán)鳥甘酸的損失。而偉哥采取的是第二種方法，降低環(huán)鳥甘酸的分解。當(dāng)時(shí)對于偉哥的發(fā)現(xiàn)也算是無心插柳柳成蔭。在1985年，當(dāng)時(shí)輝瑞公司想要尋找一種治療高血壓和心絞痛的藥物，他們把目標(biāo)定在了當(dāng)時(shí)的研究熱點(diǎn)——磷酸二酯酶的抑制劑上，從中篩選出了一種可以很好的抑制磷酸二酯酶活性的物質(zhì)，叫做西非那地，大家可以看到這個(gè)分子就是這么一個(gè)結(jié)構(gòu)式。他們在做臨床實(shí)驗(yàn)測定其治療心絞痛療效的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)一些受試者在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后拒絕歸還測試藥物，輝瑞公司的研究人員啊想不通，這個(gè)藥物治療心絞痛效果也不至于好到讓志愿者在試驗(yàn)后甘愿違背之前簽訂的條約，而不歸還測試藥物吧。莫非是有什么難言之隱？于是派人悄悄的去調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物在臨床實(shí)驗(yàn)中有一些意外的收貨，可以使得受試者勃起增加，謎團(tuán)終于揭開，怪不得受試者們不愿意歸還測試藥物，還難說出理由。這引起了輝瑞公司的注意，莫非這個(gè)藥物真的有奇效，于是馬上開展針對勃起障礙患者的臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果西非那地顯示出很好的療效，西非那地可以很好的抑制5型磷酸二酯酶的活性，使得環(huán)鳥甘酸的分解量減少，被留下的環(huán)鳥甘酸可以繼續(xù)發(fā)揮活性，使得海綿體中動脈血管壁上的平滑肌放松，更多的血液可以沖入海綿體，使得陰莖勃起。而5型磷酸二酯酶主要存在于陰莖當(dāng)中，這就使得偉哥的療效事半功倍了，還不會影響到身體里其他類型的磷酸二酯酶。當(dāng)然輝瑞公司也沒有放過這個(gè)機(jī)會，很快打通了西非那地的合成路線，并在1996年申請了專利。輝瑞公司也在1998年將枸櫞酸西非那地以商品名偉哥，將其作為治療男性勃起障礙的藥物上市了。這個(gè)藥物上市后12周就達(dá)到了4.11億美元的銷售額，從此偉哥這個(gè)藍(lán)色小藥丸成為了世界上最為人所知的名字之一。希望通過這個(gè)故事大家能夠記住環(huán)式核苷酸是一種第二信使。許多核苷酸的衍生物是一些重要的赴美成分，比如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，也就是我們說的NAD，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，也就是我們說的NADP，黃素腺嘌呤二核苷酸，也就是FAD。他們是許多脫氫酶的輔酶，在糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝中起著重要的作用，我們在后續(xù)的課程中將會常常見到他們。最后我們來總結(jié)一下今天學(xué)習(xí)的內(nèi)容，我們今天學(xué)習(xí)了除了作為核酸的基本組成部分，核苷酸及其衍生物還有三個(gè)功能，比如