循證醫(yī)學(xué)考試資料

第八章系統(tǒng)綜述和Meta分析

系統(tǒng)綜述(systematicreview):被公認(rèn)為客觀地評(píng)價(jià)和綜合針對(duì)某一特定問(wèn)題的研究證據(jù)的最佳手

段。

Meta分析(Meta-analysis):作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計(jì)方法，過(guò)去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得

到了廣泛的應(yīng)用。

引言

目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問(wèn)題：

?文獻(xiàn)查全率不高

?沒(méi)有列出被排除的試驗(yàn)

?病人的特征范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療范圍不明確

?對(duì)資料的可合并性的檢驗(yàn)較差

?對(duì)潛在偏倚的控制和檢測(cè)不足

?統(tǒng)計(jì)分析不規(guī)范

?缺少對(duì)原始研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，未改變方法進(jìn)行敏感度分析

?缺少對(duì)發(fā)表偏倚的檢測(cè)

?缺少對(duì)結(jié)果應(yīng)用價(jià)值的評(píng)估

第一節(jié)概述

一、簡(jiǎn)史

?系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀(jì)

?瑞利勛爵(LordRayleigh,1842~1919)最早描述這樣一種方法

?1898年Gould進(jìn)一步明確

?1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

?20世紀(jì)20年代，F(xiàn)isher介紹了對(duì)若干獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果的P值進(jìn)行合并的方法

?1955年，首次對(duì)治療的有效率進(jìn)行Meta分析的文章發(fā)表

?1976年,英國(guó)心理學(xué)家Glass首次將合并統(tǒng)計(jì)量的文獻(xiàn)綜合研究稱(chēng)為Meta分析

?20世紀(jì)70年代Chalmers醫(yī)生經(jīng)過(guò)10年的努力，對(duì)產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)

綜述，由此開(kāi)啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕

二、基本概念

系統(tǒng)綜述：

針對(duì)某個(gè)主題進(jìn)行的二次研究

在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對(duì)該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行

綜述過(guò)程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法

是循證決策的良好依據(jù)

系統(tǒng)綜述的主要特征：

1.清楚地表明題目和目的

2.采用綜合檢索策略

3.明確的研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

4.列出所有入選的研究

5.清楚地表達(dá)每個(gè)入選研究的特點(diǎn)并對(duì)它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析

6.闡明所有排除的研究的原因

7.如果可能使用meta分析合并合格的研究的結(jié)果

8.如果可能對(duì)合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析

9.采用統(tǒng)一的格式報(bào)告研究結(jié)果

Meta分析:

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

簡(jiǎn)史：

l.Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞

2.1976年以綜合研究結(jié)果為目的而對(duì)不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計(jì)分析的一種方法(Glass)

3.1986年對(duì)先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并和評(píng)述的一種新方法(Sack)

4.1987年用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge)

5.1991年是一類(lèi)統(tǒng)計(jì)方法，用來(lái)比較和綜合針對(duì)同一科學(xué)問(wèn)題所取得的研究結(jié)果(Fleiss和Gross)

定義：以綜合研究結(jié)果為目的，通過(guò)查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問(wèn)題相關(guān)的多個(gè)研究并對(duì)這些研究的結(jié)果

所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析

優(yōu)點(diǎn)：幾個(gè)、甚至上百個(gè)研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果(證

據(jù))更有說(shuō)服力

區(qū)別：經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的研究結(jié)果(Meta分析)

分析單位：原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計(jì)分析)

三、為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析

海量信息需要整合、避免“只見(jiàn)樹(shù)木不見(jiàn)森林”、克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、連接新舊知識(shí)的橋梁

與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別：

傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、主觀綜合、缺乏共同遵守的原則和步驟、注重統(tǒng)計(jì)學(xué)是否"有意義"、等價(jià)對(duì)待每

篇文獻(xiàn)，無(wú)權(quán)重、定性而非定量

系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能：定量綜合；提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法；通過(guò)對(duì)同一主題

多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值；回

答原各研究未提出的問(wèn)題

第二節(jié)步驟和方法

擬定研究計(jì)劃；收集資料；根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究；復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；提取信息，

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

填寫(xiě)過(guò)錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)；計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大?。划愘|(zhì)性檢驗(yàn)；敏感性分析；總結(jié)報(bào)告

一、擬定研究計(jì)劃

明確研究目的、提出檢驗(yàn)假設(shè)、特殊注意的亞組、確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)、提取和分析資料的方

法和標(biāo)準(zhǔn)

二、收集資料

原則：多途徑、多渠道、最大限度

途徑：利用多途徑廣泛收集資料：多種電子資源數(shù)據(jù)庫(kù)；參考文獻(xiàn)的追溯；手工檢索；臨床試驗(yàn)注冊(cè)

登記系統(tǒng)；

注意：未正式發(fā)表"灰色文獻(xiàn)"(greyliterature.——這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果：會(huì)議專(zhuān)題論

文；未發(fā)表的學(xué)位論文；專(zhuān)著內(nèi)的章節(jié)；制藥工業(yè)的報(bào)告

三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究

檢索大量的文獻(xiàn)

根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選

挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析

四、復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估

方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中避免或減小偏倚的程度

精確度(隨機(jī)誤差的程度)一般用可信限的寬度來(lái)表示

外部真實(shí)性研究結(jié)果外推的程度

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察：

受試者分組是否真正隨機(jī)

隨機(jī)方案是否隱藏

是否詳細(xì)說(shuō)明入選標(biāo)準(zhǔn)

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

組間基線是否可比

研究過(guò)程中是否使用了盲法

對(duì)失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報(bào)告失訪原因

是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果

患者的依從性（compliance.如何

RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的Jadad量表：

記分為1~5分（1或2分：低質(zhì)量，3~5分：高質(zhì)量）：

隨機(jī)化方法

恰當(dāng)如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似的方法（2分）

不清楚試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒(méi)有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法（1分）

不恰當(dāng)如采用交替分配或類(lèi)似方法的半隨機(jī)化（0分）

盲法：

恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類(lèi)似的方法（2分）不

祥試驗(yàn)稱(chēng)為雙盲法，但未交代具體的方法（1分）非

盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)（0分）

失訪與退出：

具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由（1分）

未報(bào)告撤除或退出的數(shù)目或理由（0分）

五、提取信息，填寫(xiě)過(guò)錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)

按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表

用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫(kù)

注意對(duì)計(jì)量資料必須注明單位

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

比較的兩組有x和S;計(jì)數(shù)資料要使用相同的率來(lái)表示雙重錄入

六、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小

通常兩組間比較時(shí)

連續(xù)變量平均差值

二分變量比值比（OR）、率差（ratedifference,.相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）

七、異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneity）

重要性：Meta分析重要的環(huán)節(jié)

目的檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因：研究設(shè)計(jì)不同；試驗(yàn)條件不同；試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同；協(xié)變

量的存在

注意：資料的“可合并性”

八、敏感性分析

檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法

目的：發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素；解決不同研究結(jié)果的矛盾性；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原

因

分層分析：按不同研究特征，將各獨(dú)立研究分為不同組；按26時(shí)21-電6第261法進(jìn)行合并分析；比較各

組及其與合并效應(yīng)間有無(wú)顯著性差異

九、總結(jié)報(bào)告

可以用直觀的圖示方法表示

研究結(jié)果（線寬表示其95%CI）

研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重

各個(gè)研究合并后的效應(yīng)估計(jì)

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

觀察性研究的Meta分析(Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology,MOOSE):

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析報(bào)告質(zhì)量(thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomized

controlledtrials,QUOROM)

進(jìn)行總結(jié)報(bào)告

第三節(jié)分析常用統(tǒng)計(jì)方法

一致性檢驗(yàn)：是對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行的

加權(quán)合并：是根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行的

一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗(yàn)

二、兩率之差的合并和一致性檢驗(yàn)

三、病例-對(duì)照研究OR值的合并和一致性檢驗(yàn)

第四節(jié)偏倚及其檢查

一、偏倚的種類(lèi)

發(fā)表偏倚(publicationbias)

定位偏倚(locationbiases)

引用偏倚(citationbias)

多次發(fā)表偏(multiplepublicationbias)

有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)(biasedinclusioncriteria.

(一)發(fā)表偏倚

定義：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無(wú)顯著性意義和無(wú)效的結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。

產(chǎn)生原因：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重

如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會(huì)夸大療效，甚至得到一個(gè)虛假的療效

解決辦法：好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過(guò)這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響

（二）定位偏倚

定義：在已發(fā)表的研究中，陽(yáng)性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國(guó)際性雜志，被引用的次數(shù)可能更

多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來(lái)文獻(xiàn)定位中的偏倚。

產(chǎn)生原因:英語(yǔ)偏倚（Englishlanguagebias）;文獻(xiàn)庫(kù)偏倚（Databasebias）

（三）引用偏倚

產(chǎn)生原因：支持陽(yáng)性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用；雜志的知名度對(duì)

文章的引用也會(huì)產(chǎn)生影響

（四）多次發(fā)表偏倚

產(chǎn)生原因：陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會(huì)議報(bào)告，這就使得這些文章更容易被查到并納入

Meta分析中；Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會(huì)高估療效

（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)生原因：通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來(lái)制定，那么這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識(shí)的

影響；對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽(yáng)性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除

二、偏倚的檢查

Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑：先根據(jù)一個(gè)基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究；再考慮不同的入選

標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析

檢查偏倚的程度:漏斗圖分析（funnelplots）;計(jì)算失效安全數(shù)（fail-safenumber,Nfs）

（一）漏斗圖分析

漏斗圖：相對(duì)于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫(huà)出的散點(diǎn)圖

漏斗圖分析：L根據(jù)圖形的不對(duì)稱(chēng)程度判斷Meta分析中偏倚有無(wú)2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

大而增加這一事實(shí)；樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi)。如果Meta分析中

,圖形構(gòu)成一個(gè)倒置"漏斗"；如果圖形呈現(xiàn)明顯的，表明存在(見(jiàn)右圖)

樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)

(二)失安全數(shù)

定義：Meta分析中計(jì)算需多少陰性研究結(jié)果的報(bào)告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)

用途：估計(jì)發(fā)表偏移的程度

研究個(gè)數(shù)：各個(gè)獨(dú)立研究的Z值

意義：失安全數(shù)，說(shuō)明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性

第九章病因和危險(xiǎn)因素證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)

第一節(jié)病因?qū)W研究的基本概念

一、病因(causeofdisease)的定義

1、現(xiàn)代因果觀

認(rèn)識(shí)病因必須首先樹(shù)立正確的因果觀。

現(xiàn)代因果觀:概率論的因果觀或稱(chēng)廣義的因果觀

概率論的因果觀:原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果。

2、流行病學(xué)的病因觀

美國(guó)約翰.霍普金斯大學(xué)教授Lilienfeld的定義:那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其

中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降。

流行病學(xué)中的病因一般稱(chēng)為危險(xiǎn)因素(riskfactor)。

★對(duì)實(shí)際防制工作有重大意義

不須弄清具體發(fā)病機(jī)制，即可采取措施，控制疾病流行。如倫敦寬街霍亂的控制。

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

二、病因模型

（一）流行病學(xué)三角（宿主、病因、環(huán)境）

A.三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；

B.環(huán)境不變、病因作用增強(qiáng)：如流感V出現(xiàn)變種，引起流感流行；

C.環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；

D.環(huán)境因素變化，加強(qiáng)了病原因子的作用：如多雨高溫促進(jìn)蚊蟲(chóng)孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流

行；

?優(yōu)點(diǎn)：充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。

?缺點(diǎn)：①?gòu)?qiáng)調(diào)了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往

往是多因素的作用，并無(wú)特異性的病原物；②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。

（二）輪狀模型

（1）含義：強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生是宿主和環(huán)境相互作用的結(jié)果，環(huán)境又分為生物、理化和社會(huì)環(huán)境，宿主

還包括遺傳內(nèi)核。

（2）特點(diǎn)：所謂的病因本身就來(lái)自于宿主或環(huán)境，模型中各部分的相對(duì)大小反映了在疾病發(fā)生中所起

作用的大小。

（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡(luò)模型）

現(xiàn)代病因?qū)W從多因子復(fù)合病因?qū)W說(shuō)觀點(diǎn)出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡(luò)模型"這是因?yàn)椋翰煌牟∫蛞蛩鼗蛭?/p>

險(xiǎn)因素可以單獨(dú)作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機(jī)制表達(dá)其致病作用，同時(shí)各病因

鏈間也可互相交錯(cuò)構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，這要就形成了一個(gè)病因網(wǎng)。

第二節(jié)病因?qū)W研究的基本過(guò)程與方法

在現(xiàn)代流行病學(xué)中，病因?qū)W研究強(qiáng)調(diào)要宏觀與微觀相結(jié)合。

沒(méi)有宏觀，方向不明；沒(méi)有微觀，道理不清。

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

一般對(duì)危險(xiǎn)因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等因素，這類(lèi)研究多屬于宏觀性

研究，對(duì)象常常是整個(gè)人群、各家系或宿主所處的整個(gè)環(huán)境；

針對(duì)直接病因的研究常常細(xì)微至細(xì)胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研

究方法為主。

病因?qū)W研究的基本過(guò)程

（一）提出病因假設(shè)

（二）驗(yàn)證病因假設(shè)

（三）病因推斷

流行病學(xué)病因研究的基本步驟

1,描述分布描述e.p

2、形成假設(shè)比較組間分布的差異，結(jié)合邏輯推理

3、檢驗(yàn)假設(shè)分析e.p—實(shí)驗(yàn)e.p（干預(yù)試驗(yàn)）

病例對(duì)照隊(duì)列研究

（回顧性）（前瞻性）

4、病因推斷：判斷關(guān)聯(lián)性質(zhì)，并應(yīng)用因果判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果推論。

建立病因假設(shè)的推理方法

例：倫敦寬街霍亂流行

兩個(gè)特點(diǎn)：

1、霍亂是沿陸地或海上的交通線漸次傳播。瘴氣或飛蟲(chóng)學(xué)說(shuō)

2、霍亂新病例多與已感染霍亂的病例有接觸。并觀察到由接觸患者的時(shí)間算起至發(fā)病的時(shí)間平均在

24-48H之間。

兩個(gè)假定：

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

1、霍亂的發(fā)生是由于霍亂"病毒”從患者傳給正常人的。

2、霍亂是由患者糞便傳播的。

兩點(diǎn)推論：

1、住在骯臟環(huán)境中的人們，得此病者一定較多。

2、在清潔的環(huán)境中，即使沒(méi)與病人接觸，也可以因?yàn)轱嬎廴径貌　?/p>

四個(gè)步驟：

特點(diǎn)分析

建立假設(shè)

假設(shè)推論

現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查論證

演繹推理法

(一)提出病因假設(shè)

1、進(jìn)行專(zhuān)題的流行病學(xué)調(diào)查

根據(jù)描述性研究所獲該病的分布特征，再運(yùn)用縝密的邏輯推理與分析提出病因假設(shè)。常用Mill's(密

爾氏)法則：

1、求同法(methodofagreement):在不同情況下某病的高發(fā)人群中，如果具有某一共同的因素，則

該因素很可能為該病的病因。如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病

發(fā)病率均高，同時(shí)幾組人群均受過(guò)大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。

2、求異法(methodofdifference)兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時(shí)在某因素的暴露上也

存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。如A地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于B地區(qū)，同時(shí)A地區(qū)飲

水中的氟含量也明顯高于B地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。

3、共變法(methodofconcomitantvariation):當(dāng)某因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí),某病發(fā)生的頻

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

率與強(qiáng)度也發(fā)生變化，則該因素可能是該病的病因。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應(yīng)增加。

4、類(lèi)推法（methodofanalogy）:如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時(shí)，則這兩種病

可能有共同的病因。如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關(guān)，則推想大骨

節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關(guān)。

5、排除法（methodofexclusion）:如果一種疾病有多種可疑的病因，當(dāng)其中多種因素已被排除，則剩

余因素是該病的病因的可能性就大大增加。

2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn)

當(dāng)一種以前不為人們所認(rèn)識(shí)的疾病出現(xiàn)時(shí)，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應(yīng)

具備敏感的發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題的能力，當(dāng)遇到一種不明原因疾病時(shí)，要仔細(xì)全面收集病史和進(jìn)行體格

檢查，然后再有選擇地進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查，再結(jié)合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進(jìn)行綜合分析，提

出假設(shè)。

（二）驗(yàn)證病因假設(shè)

一般先從快速，簡(jiǎn)單、花費(fèi)不大的橫斷面研究或病例對(duì)照研究入手，對(duì)病因進(jìn)行廣泛、初步的探

索，在得到肯定結(jié)果后再進(jìn)一步做前瞻性的隊(duì)列研究，有條件的情況下還可再深入進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性研究，這

一過(guò)程中，論證力由低一高、直至得出肯定結(jié)論。

病因?qū)W研究常用的設(shè)計(jì)方案及特點(diǎn)：

1、生態(tài)學(xué)研究（群體研究）：是一種宏觀社會(huì)性研究。它是在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān)

系，一般是通過(guò)分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來(lái)研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián)

系。例如WHO對(duì)47個(gè)國(guó)家12歲兒童進(jìn)行含糖食物與患齒患齒情況的調(diào)查，得出糖消耗量與兒童患躺齒

率呈正相關(guān)的結(jié)論。生態(tài)學(xué)研究所得結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱(chēng)之為“生態(tài)學(xué)謬誤”的嚴(yán)

重偏倚，其研究結(jié)果論證力弱。

2、現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面研究）：它常常是采用隨機(jī)抽樣的方法，以某總體人群中的隨機(jī)樣本為對(duì)象，對(duì)

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

其在特定時(shí)點(diǎn)或時(shí)段的健康狀況及同時(shí)存在的可疑危險(xiǎn)因素進(jìn)行定量研究。由于它不能提供事件發(fā)生的

時(shí)序證據(jù)，因此無(wú)法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因?qū)W研究的早期，對(duì)病因假設(shè)進(jìn)行初

步驗(yàn)證及為進(jìn)一步研究提供線索。

3、病例對(duì)照研究

(1)傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究：宏觀、初探、不能確定因果關(guān)系。

(2)巢式病例對(duì)照研究(nestedcase-controlstudy):建立在隊(duì)列基礎(chǔ)上、具前瞻性,發(fā)病時(shí)序與隊(duì)列

研究相同，常結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，使宏觀與微觀結(jié)合，能證實(shí)因果聯(lián)系。

(3)病例一隊(duì)列研究(case-cohortstudy):與前類(lèi)似，但其對(duì)照為隨機(jī)抽樣得到的一個(gè)子隊(duì)列、而不

是病例的配對(duì)者，從而增加了對(duì)照的代表性。

4、隊(duì)列研究：有合理的時(shí)間順序，能證實(shí)因果聯(lián)系，但費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，一般是在其他研究獲得了較肯定

結(jié)論后，用它來(lái)驗(yàn)證病因假設(shè)。

危險(xiǎn)度估計(jì)如下(P246-247):

(1)相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)

(2)歸因危險(xiǎn)度(AR)

(3)病因分值(AR%)

(4)人群病因分值(PAR%)

5、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：論證力強(qiáng)，但可行性差。一般是進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)，通過(guò)人為干預(yù)，看去除了某危險(xiǎn)因

素作用后，發(fā)病危險(xiǎn)是否會(huì)下降。

6、實(shí)驗(yàn)病因?qū)W研究：在上面研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，從病理、病生、細(xì)胞、分

子、基因水平進(jìn)行發(fā)病機(jī)制研究，對(duì)病因的致病性加以證實(shí)。

表14-1各種病因?qū)W研究設(shè)計(jì)的論證強(qiáng)度

設(shè)計(jì)類(lèi)型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)前瞻性好++++

評(píng)價(jià)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)前瞻性視具體情況++++

隊(duì)列研究前瞻性好+++

巢式病例-對(duì)照研究前瞻性好+++

病例-對(duì)照研究回顧性好++

橫斷面調(diào)查研究斷面性好+

敘述性研究前瞻/回顧好+

第三節(jié)病因與危性七因素研究證據(jù)的評(píng)價(jià)

病因?qū)W研究的評(píng)價(jià)原則

一、研究方法的論證強(qiáng)度

二、偏倚的控制

（一）測(cè)量性偏倚

（二）回憶偏倚

（三）選擇性偏倚

（四）混雜偏倚

三、隨訪時(shí)間及失訪率

四、病因與危險(xiǎn)因素因果效應(yīng)的先后順序

五、病因?qū)W研究的因一果相關(guān)程度：即因果聯(lián)系的強(qiáng)度，RR、AR、AR%、OR等。以RR例,RR越大

或越小，則聯(lián)系越強(qiáng)，RR=1則無(wú)聯(lián)系。

RR與聯(lián)系強(qiáng)度關(guān)系Monson1980

RR聯(lián)系強(qiáng)度

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

0.9-1.0;1.0-1.1無(wú)

0.7-0.8;1.2-1.4中等

0.4-0.6;1.5-2.9高等

0.1-0.3;3.0-9.9強(qiáng)

0.1<;>10很強(qiáng)

六、因果關(guān)系是否符合流行病學(xué)規(guī)律

首先病因的分布與疾病的分布具有一致性；

另外流行病學(xué)調(diào)查如發(fā)現(xiàn)某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預(yù)措施之后，能使被研究疾病的

流行得到控制。

這種流行病學(xué)的宏觀效應(yīng)，對(duì)病因或危險(xiǎn)因素的肯定，有著非常重要的意義。

七、是否有充分的生物學(xué)證據(jù)：暴露和疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)加以解釋。研究

出的病因如果有生物學(xué)上的合理解釋?zhuān)瑒t可增加因果聯(lián)系的證據(jù)。

但這取決于當(dāng)時(shí)科學(xué)知識(shí)的進(jìn)展，暫時(shí)不能解釋的現(xiàn)象也可能是由于醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)展水平的限制。

八、在不同研究中，病因?qū)W的結(jié)論是否一致

在不同的地區(qū)和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設(shè)計(jì)和方法，應(yīng)用有關(guān)測(cè)量指標(biāo)，對(duì)

某種疾病的病因?qū)W進(jìn)行研究，所得出的結(jié)論如果一致，則該病因結(jié)論就比較可信。

三病因推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例

幽門(mén)螺桿菌感染與十二指腸潰瘍

1、時(shí)間順序的證據(jù)

???324例幽門(mén)螺桿菌感染者，10年中有11%發(fā)生十二指腸潰瘍

133例非感染者0.8%發(fā)生十二指腸潰瘍

感染在前，發(fā)病在后

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

2、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù)

90%~100%的十二指腸患者存在幽門(mén)螺桿菌感染，OR>10。感染者n%在10年中發(fā)生該病，

RR>10

3、可重復(fù)性證據(jù)：許多研究者得到相同結(jié)果

4、合理性證據(jù)：幽門(mén)螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，可隨著胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥

5、實(shí)驗(yàn)研究(高論證強(qiáng)度)的證據(jù)：清除幽門(mén)螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體

拮抗劑

可以判定幽門(mén)螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián)

第十章疾病診斷證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)

第一節(jié)評(píng)價(jià)診斷性試驗(yàn)的意義

診斷試驗(yàn)(Diagnostictest)概念:指對(duì)疾病進(jìn)行診斷的試驗(yàn)方法，它不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查，還包括

各種影像學(xué)診斷，如X線診斷、CT等。

評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的意義：有助于科學(xué)地選擇診斷方法；有助于正確地分析和評(píng)價(jià)診斷結(jié)果。

第二節(jié)診斷性試驗(yàn)研究的方法與評(píng)價(jià)條件

一、確定金標(biāo)準(zhǔn)

“金標(biāo)準(zhǔn)"(Goldstandard.指當(dāng)前為臨床醫(yī)師公認(rèn)的診斷某種疾病最可靠的方法，也稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)診斷。

應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)可以正確區(qū)分"有病"、"無(wú)病"；對(duì)診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)；

常用的金標(biāo)準(zhǔn)：

(1)病理組織學(xué)診斷：如腫瘤；

(2)外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)：如畸形或某些腫瘤；

(3)特殊影像造影：如冠狀動(dòng)脈造影診斷冠心?。?/p>

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

（4）對(duì)目前尚無(wú)特異診斷方法的疾病，可采用由臨床專(zhuān)家共同制定的、公認(rèn)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，如診斷

風(fēng)濕熱的Johes標(biāo)準(zhǔn)；

（5）長(zhǎng)期臨床隨訪所獲得的肯定診斷。

二、選擇研究對(duì)象

1、病例組：由金標(biāo)準(zhǔn)確診的"有病"的患者組成。

病例組應(yīng)包括各種類(lèi)型，如病程（早、中、晚期），不同病情（輕、中、重），不同臨床類(lèi)型（典

型、不典型）及并發(fā)癥（有、無(wú)并發(fā)癥）等情況。

2、非病人：由金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)沒(méi)有患目標(biāo)疾病的“無(wú)病"者所組成。為明確鑒別診斷的價(jià)值，最好是容易與

該病相混淆的其他疾病患者。

三、比較診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果

1、將研究對(duì)象用兩種診斷方法進(jìn)行同步、盲法判定；

2、最后將資料收集整理后進(jìn)行分析。

金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)

有病無(wú)病

診斷性試驗(yàn)+a（真陽(yáng)性）b（假陽(yáng)性）a+b

-c（假陰性）d（真陰性）c+d

合計(jì)a+cb+dN

四、樣本大小的估算:按照估計(jì)總體率樣本含量的方法，分別計(jì)算病人組及非病人組的樣本含量。

所需已知條件：（1）診斷試驗(yàn)的靈敏度P1（2）診斷試驗(yàn)的特異度P2（3）允許誤差5

第三節(jié)診斷性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

1、科學(xué)性:標(biāo)準(zhǔn)（可靠性、真實(shí)性）、收益（預(yù)測(cè)值）

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

2、實(shí)用性

1、真實(shí)性(Validity)

①靈敏度(sensitivity):又稱(chēng)真陽(yáng)性率，指實(shí)際有病者中，被試驗(yàn)正確判定為病人的比例。

靈敏度：Sen=a/(a+c)xlOO%它反映該項(xiàng)試驗(yàn)正確檢出病人的能力。

②特異度(Specificity):又稱(chēng)真陰性率，指實(shí)際無(wú)病者中，被該試驗(yàn)正確判定為非病人的比例。

特異度：Spe=d/(b+d)xioo%它反映該項(xiàng)試驗(yàn)正確排除患某病的能力。

③準(zhǔn)確度(accuracy):又稱(chēng)符合率。指診斷性試驗(yàn)檢測(cè)為真陽(yáng)性和真陰性在總受檢例數(shù)中的比例。

準(zhǔn)確度Acc=(a+b)/(a+b+c+d)xlOO%其值越大，反映診斷試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果越接近于真實(shí)情況。

④假陽(yáng)性率(falsepositive:又稱(chēng)誤診率指在無(wú)病者中，被該試驗(yàn)錯(cuò)判為有病的比例。

假陽(yáng)性率=b/(b+d)xl00%.其值越大，反映該項(xiàng)試驗(yàn)誤診者越多。特異度和誤診率互補(bǔ)。

⑤假陰性率(falsenegative):又稱(chēng)漏診率指有病者中，被該項(xiàng)試驗(yàn)錯(cuò)判為無(wú)病的比例。

假陰性率=c/(a+c)xl00%.其值越大，反映該項(xiàng)試驗(yàn)漏診者越多。靈敏度和漏診率互補(bǔ)。

⑧陽(yáng)性似然比(positivelikelihoodratio)即診斷試驗(yàn)中,真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率的比值。

陽(yáng)性似然比:(a/(a+c))/(b/(b+d))

表明診斷試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)患病與不患病機(jī)會(huì)的比值，比值愈大則患病的概率愈大。

⑨陰性似然比(negativelikelihoodratio)即診斷試驗(yàn)中，假陰性率與真陰性率的比值。

陰性似然比:(c/(a+c))/(d/(b+d))

表明診斷試驗(yàn)陰性時(shí)，患病與不患病機(jī)會(huì)的比值

2、可靠性(reliability):即可重復(fù)性。指用同一種診斷方法在同樣條件下，對(duì)相同的人群進(jìn)行一次以

上的檢查，獲得試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定程度。

影響診斷試驗(yàn)可靠性的因素有：

1、測(cè)量?jī)x器、試劑等實(shí)驗(yàn)條件中所致的變異；

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

2、觀察者的變異；

3、被觀察者的變異。

Kappa分析：考慮了機(jī)遇因素對(duì)一致性的影響K叩pa值=實(shí)際一致性/非機(jī)遇一致性Kappa值

=55.14%

Kappa檢驗(yàn)：Kappa檢驗(yàn)可用來(lái)檢驗(yàn)診斷試驗(yàn)測(cè)量的可靠性,Kappa檢驗(yàn)是校正了"機(jī)遇"的一種一致

性檢驗(yàn)，其統(tǒng)計(jì)量"K"值的波動(dòng)范圍是-1~+1。

計(jì)算公式Po-Pe

K=----------------

1-Pe

Po:觀察一致率Pe:機(jī)遇一致率

K值分級(jí)

LandisKoch(1977)

0.81-1.00完全一致

0.61-0.8基本一致

0.41-0.6中等一致

0.21-0.4一般一致

0-0.2缺乏一致

Fleiss(1981)

0.75-1一致很好

0.4-0.74一般一致

0.01-0.39缺乏一致

3,診斷收益:指診斷試驗(yàn)結(jié)果能正確判斷患病與否的能力。評(píng)價(jià)指標(biāo)有預(yù)測(cè)值、成本效益分析、決策

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

分析等。

(1)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positivepredictivevalue.指試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性中,實(shí)際患病者的百分率。

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=a/(a+b)x100%

(2)陰性預(yù)測(cè)值(negativepredictivevalue)指試驗(yàn)結(jié)果陰性中，非患者的百分比。

陰性預(yù)測(cè)值=d/(c+d)x100%

患病率，預(yù)測(cè)值，似然比間的關(guān)系

當(dāng)已知某病患病率時(shí)，可以用某診斷試驗(yàn)的陽(yáng)性似然比來(lái)計(jì)算陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，即當(dāng)該試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)有病的

概率。

患病率=驗(yàn)前概率1%1%55%

似然比1512010

驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/I-驗(yàn)前概率0.01010.01011.2

驗(yàn)后比=驗(yàn)前比X似然比0.15151.212112

驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/1+驗(yàn)后比13%55%92%

注意：當(dāng)驗(yàn)前概率=患病率，則驗(yàn)后概率=陽(yáng)性預(yù)測(cè)值當(dāng)驗(yàn)前概率H患病率則驗(yàn)后概率，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值

4、實(shí)用性

(1)靈敏度高、特異度高，重復(fù)性好；

(2)可行性好即簡(jiǎn)單、易行，易于操作者掌握；

(3)能被受試者接受即無(wú)損傷、無(wú)痛苦、無(wú)副作用；

(4)價(jià)格便宜；

(5)出結(jié)果周期快。

第四節(jié)診斷性試驗(yàn)的應(yīng)用及臨床意義

一、診斷試驗(yàn)指標(biāo)的穩(wěn)定性

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

穩(wěn)定的指標(biāo)：Sen、Spe不穩(wěn)定的指標(biāo)：+PV、-PV。

預(yù)測(cè)值受兩方面因素的影響：

1、受試人群患病率高低的影響?，F(xiàn)患率T、陽(yáng)預(yù)"陰預(yù)1,反之亦然。如圖15-1。

2、診斷試驗(yàn)本身的特性（靈、特）的影響。靈"特3、陽(yáng)預(yù)3、陰預(yù)T,反之亦然。

二、ROC曲線

1、含義:ROC曲線（ReceiverOperatorCharacteristicCurve,又稱(chēng)受試者工作特性曲線,在診斷性試

驗(yàn)中，主要用于正常值臨界點(diǎn)的正確選擇。

2、制圖方法:研究者假設(shè)一系列界值（截?cái)嘀担?，在每個(gè)截?cái)嘀堤帲?jì)算其靈敏度、特異度，然后以靈

敏度（真陽(yáng)性率）為縱座標(biāo)、1-特異度（假陽(yáng)性率）為橫坐標(biāo)作圖，將各點(diǎn)聯(lián)成曲線即為ROC曲

線。

制圖要求最少有五組連續(xù)分組的數(shù)據(jù)。

3、主要用途：

（1）診斷界值的選擇:ROC曲線中最靠近左上角的那一點(diǎn)即為最佳臨界點(diǎn)，因?yàn)榇它c(diǎn)上靈敏度與特度都

比較高，而假陽(yáng)性與假陰性最少。

（2）比較兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值以便對(duì)診斷試驗(yàn)作出最佳選擇。

ROC曲線常用來(lái)決定最佳臨界點(diǎn)，通常最接近左上角那一點(diǎn)，可定為最佳臨界點(diǎn)

ROC曲線也可用來(lái)比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。

三、多項(xiàng)試驗(yàn)的聯(lián)合應(yīng)用

為提高診斷試驗(yàn)的靈或特，可采用多種試驗(yàn)方法檢查或重復(fù)一種檢查方法，此種形式稱(chēng)為聯(lián)合試驗(yàn)。

表4-6聯(lián)合試驗(yàn)診斷糖尿病的結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果糖尿病病人非糖尿病人

尿糖血糖

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

+-1410

-+3311

++11721

--357599

合計(jì)1997641

并聯(lián)試驗(yàn):

試驗(yàn)結(jié)果病人非病人

+14+33+11710+11+21

-357599

合計(jì)1997641

靈敏度=(14+33+117)/199xl00%=82.41%

特異度=7599/7641xl00%=99.45%

幻燈片36

串聯(lián)試驗(yàn)：

試驗(yàn)結(jié)果病人非病人

+11721

-14+33+3510+11+7599

合計(jì)1997641

靈敏度=117/199x100%=58.79%

特異度=(10+11+7599)/7641xl00%=99.73%

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

第五節(jié)診斷性試驗(yàn)證據(jù)的評(píng)估

1.是否與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行同步盲法比較和評(píng)價(jià)；

2.研究對(duì)象的代表性、有效性；最好能包括各型病例及易于混淆的病例。

3.是否采用了盲法

4.試驗(yàn)的重復(fù)性

5、臨界值確定的方法是否合理、可靠

診斷界值水平對(duì)指標(biāo)的影響（見(jiàn)下圖）

界值t靈敏度I、特異度t、漏診率t、誤診率I

界值1靈敏度t、特異度1、漏診率1、誤診率t

如何選擇：

①為確診某種疾病時(shí)，需盡可能減少誤診，應(yīng)提高界值；

②如要盡可能無(wú)遺漏地發(fā)現(xiàn)病人，即要減少漏診，則應(yīng)降低界值水平；

③一般情況下，可將界值定在誤診率=漏診率的位置上。

6、是否是同類(lèi)試驗(yàn)中最佳的診斷方法

7、試驗(yàn)的具體操作與結(jié)果判斷是否明確

8、實(shí)用性評(píng)價(jià).可行性、價(jià)格、是否能被接受。

第十一章疾病防治的循證醫(yī)學(xué)分析與評(píng)價(jià)

第一節(jié)防治性研究的重要意義

不經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的研究方案證實(shí)的一些經(jīng)驗(yàn)主義的防治措施常?？赡苁清e(cuò)誤的。

增強(qiáng)免疫力的錯(cuò)誤療法:雞血療法；食用胎盤(pán)。

感冒的錯(cuò)誤療法：捂汗療法；抗菌消炎療法；運(yùn)動(dòng)療法；饑餓療法；多種藥物聯(lián)合療法

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

防治性研究主要解決兩個(gè)方面的問(wèn)題：

1、有效性：即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預(yù)防臨床的不利結(jié)局。

要注意下面兩種可能的情況：①該措施的效應(yīng)評(píng)價(jià)來(lái)自嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，結(jié)果真實(shí)可信，但只能產(chǎn)生有

限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無(wú)顯著的臨床意義。②自稱(chēng)為具有“顯著”臨床效果的措

施，但研究中因觀察對(duì)象數(shù)量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀

察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒?，都?huì)使所得結(jié)果失去真實(shí)性。

2、實(shí)用性：即“收益"是否超過(guò)"損失”，由采用的防治措施可能帶來(lái)的效益是否超過(guò)由其同時(shí)引起的副

作用。這是防治性研究的先決條件，無(wú)論措施本身的效力如何，一定要堅(jiān)持產(chǎn)生的防治效益必須超過(guò)其

同時(shí)引起的副作用。

臨床試驗(yàn)的分期：

1、I期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù)約10~30人。試驗(yàn)?zāi)康模簽榕R床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，以觀察人體

對(duì)藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2、n期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù)約100~300人。試驗(yàn)?zāi)康模撼醪皆u(píng)價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全

性，推薦臨床用藥劑量。

3、m期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù)約1000~3000人。試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，同標(biāo)準(zhǔn)

療法比較，并收集安全用藥的信息。

4、IV期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)?zāi)康模盒滤幣鷾?zhǔn)上市后的監(jiān)測(cè)，以獲得廣泛使用后不同人群的長(zhǎng)期用藥效果，

以及遠(yuǎn)期或罕見(jiàn)副作用的發(fā)生率。

臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

隨機(jī)化分組

簡(jiǎn)單隨機(jī)分組(simplerandomization)、分層隨機(jī)分組(stratifiedrandomization)、整群隨機(jī)分組

(clusterrandomization)

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

簡(jiǎn)單隨機(jī)分組(simplerandomization)

例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲(實(shí)驗(yàn)組)、乙(對(duì)照組)兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨

機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究12345678910

對(duì)象

編號(hào)

隨機(jī)6154078392

數(shù)字

所屬甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

組別

優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專(zhuān)門(mén)工具。

缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。

因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。

分層隨機(jī)分組(stratifiedrandomization)

例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0~4歲、5~9歲、1。~14歲；性另吩成2層，即男

性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)組。

優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率

缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單。這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)

整群隨機(jī)分組(clusterrandomization)

優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。

缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。

設(shè)立對(duì)照

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原因：不能預(yù)知的結(jié)局、霍桑效應(yīng)(Hawthorneeffect)、安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)、潛在的

未知因素的影響

方式：安慰劑對(duì)照、自身對(duì)照、交叉對(duì)照

1)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(standardcontrol):以目前臨床公認(rèn)的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對(duì)

/昭O

效果穩(wěn)定，能保證對(duì)照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對(duì)照方法。

2)空白對(duì)照(blankcontrol):對(duì)照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，僅對(duì)他們進(jìn)行觀察、記錄結(jié)果。對(duì)

照組成員在試驗(yàn)階段未得到任何治療，可造成不良后果，應(yīng)用時(shí)要特別謹(jǐn)慎.可用于病情輕、穩(wěn)定，即使

不給任何治療也不會(huì)導(dǎo)致病情惡化的疾病如近視。

3)安慰劑對(duì)照(placebocontrol):給對(duì)照組成員施加的是一種沒(méi)有藥理活性，但其色、形、味均與

試驗(yàn)的新藥相同的制劑。實(shí)質(zhì)上也是一種空白對(duì)照。目的是為消除主觀因素的影響。

4)自身對(duì)照(selfcontrol):受試者要接受前后兩個(gè)階段、兩種不同的處理措施，然后對(duì)其效果進(jìn)行

比較。

合格的對(duì)照措施+洗脫期研究因素+

研究對(duì)象(第一階段)-(wash-out)(第二階段)-

可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。

5)交叉對(duì)照(intersectioncontrol):是一種特殊的自身前后對(duì)照試驗(yàn)。

除自身對(duì)照優(yōu)點(diǎn)外，因有同期對(duì)照結(jié)果更可靠。

6)潛在對(duì)照(latentcontrol):試驗(yàn)期間不設(shè)對(duì)照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為

潛在的對(duì)照。僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。

7)歷史對(duì)照(historicalcontrol):也稱(chēng)文獻(xiàn)對(duì)照。試驗(yàn)期間不專(zhuān)門(mén)設(shè)立對(duì)照，而是將該次試驗(yàn)的結(jié)

果與過(guò)去文獻(xiàn)資料上類(lèi)似方法的療效進(jìn)行比較。對(duì)照組與試驗(yàn)組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

瘤療效的評(píng)價(jià)，由于非研究因素的作用較弱，且不同時(shí)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。

盲法的應(yīng)用

單盲（singleblind.研究對(duì)象不知分組情況

雙盲（doubleblind.研究對(duì)象、研究者不知分組情況

三盲（tripleblind.研究對(duì)象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況

第二節(jié)防治性研究的方法

一、立題：臨床干預(yù)試驗(yàn)立題的根本依據(jù)：

（1）對(duì)欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個(gè)切實(shí)的基本估計(jì)。

（2）對(duì)于所研究疾病在接受該處理措施后其結(jié)局所受的影響（預(yù)防發(fā)病、治愈緩解、改善預(yù)后等）有

較正確的估計(jì)。

立題要有科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性。

這里所指的防治措施包括了可以增進(jìn)健康的所有干預(yù)措施。總體上可分為以4類(lèi)：（根據(jù)作用效應(yīng)

進(jìn)行分類(lèi)）

⑴特異免疫、預(yù)防發(fā)?。褐饕敲庖咭呙缧Ч难芯浚硗庥行┎∫蛎鞔_、單一的慢性病也可預(yù)防。

⑵根治疾病、治愈患者：主要針對(duì)一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾病。（3）

緩解癥狀防止惡化:主要針對(duì)一些難以治愈的慢性病.如降糖藥對(duì)于糖尿病，降壓藥對(duì)于高血壓病等。（4）

改善預(yù)后、延長(zhǎng)壽命如腦血管意外后期的康復(fù)治療措施。

二、設(shè)計(jì)方案的選擇

基本原則：

1、設(shè)計(jì)方案的科學(xué)性所采用的設(shè)計(jì)方案所獲得的研究結(jié)果應(yīng)是真實(shí)可靠的，科學(xué)的論證強(qiáng)度高。防

治性研究最佳的設(shè)計(jì)方案首選為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究結(jié)論真實(shí)性強(qiáng)，可靠性高。

2、設(shè)計(jì)方案的可行性即所采用的設(shè)計(jì)方案在具體的研究單位執(zhí)行時(shí)，在研究的條件、對(duì)象的來(lái)源、

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人力、物力等方面要有所保障；可望在預(yù)期的研究時(shí)間內(nèi)能完成任務(wù)。

三、研究對(duì)象的選擇

同一種疾病其病程長(zhǎng)短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治措施的效

果，所以在選擇研究對(duì)象時(shí)：

1、首先要制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosisstandard.盡量采用WHO所建議的國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)。另外診斷疾病

所采用的檢驗(yàn)方法和儀器型別都應(yīng)符合統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

2、制訂納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusionstandard,納入標(biāo)準(zhǔn)的要點(diǎn)是從復(fù)雜的研究群體中,選擇臨床特點(diǎn)相對(duì)

單一的對(duì)象進(jìn)行研究。如：LieKI等進(jìn)行利多卡因預(yù)防心肌梗死后心室顫動(dòng)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)入試驗(yàn)病人

條件除符合心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)外，規(guī)定：A.癥狀發(fā)作后6小時(shí)內(nèi)；B.70歲以下兩條納入標(biāo)準(zhǔn)。

3、制訂排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusionstandard,在納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上再加入排除標(biāo)準(zhǔn)，能更好地控制非研究因

素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)心動(dòng)過(guò)緩等為排除

標(biāo)準(zhǔn)。但要注意的是嚴(yán)格的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會(huì)影響到

結(jié)果的外推。

選擇研究對(duì)象應(yīng)注意的問(wèn)題:

a.選擇的對(duì)象應(yīng)是對(duì)干預(yù)措施能產(chǎn)生反應(yīng)的人群；如某疫苗的預(yù)防效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇某病的易感人群

為研究對(duì)象。b.選擇癥狀發(fā)作頻繁者為研究對(duì)象；如平喘解痙藥物的療效試驗(yàn)，最好選擇近期頻繁發(fā)作

支氣管哮喘的患者為研究對(duì)象。c.選擇干預(yù)對(duì)其無(wú)害的人群為研究對(duì)象；如在新藥臨床試驗(yàn)中，往往將

老年人、兒童、孕婦除外，因?yàn)檫@些人對(duì)藥物易產(chǎn)生不良反應(yīng)。d.選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底者為研究對(duì)

象；如一種新藥治療腦出血后肢體癱瘓的臨床試驗(yàn)研究，常將伴有嚴(yán)重肝、腎疾病者或伴有癌癥的患者

除外。

e.選擇依從性好的對(duì)象；所謂依從性是指研究對(duì)象能服從設(shè)計(jì)安排并密切配合列底的可能性。

關(guān)于'新病例'寫(xiě)'1日病例’的問(wèn)題:

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

從原則上講，新發(fā)生而且尚未治療的患者用作療效評(píng)價(jià)是最佳選擇。因?yàn)榕f病例從發(fā)病到現(xiàn)在存有

多種因素干擾，特別是有過(guò)治療史的，很可能在不同程度上留有其影響。

但僅用新患則難以累積足夠的病例，須在較多機(jī)構(gòu)且長(zhǎng)時(shí)間地持續(xù)收集病例，而這樣又有可能混入

新的干擾因素。所以有些已經(jīng)治療的患者，可以在其以前所用藥停藥并經(jīng)過(guò)一段洗脫期(washout)

后，再以作用原理完全不同的藥物投用，這樣對(duì)藥效評(píng)價(jià)有時(shí)可不產(chǎn)生影響。

但注意：使用舊患時(shí)，要充分考慮其背景因子，且判斷定療效時(shí)要慎重。

四、估計(jì)樣本量大小

干預(yù)試驗(yàn)中影響樣本大小的主要因素：

①干預(yù)措施本身效力的大?。杭从^察組與對(duì)照組出現(xiàn)的結(jié)果差異的大小。

②第I型(a)錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率：a越小，要求的顯著性水平越高，則所需樣本量越大，常定為0.05或

0.01o

③第II型⑹錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率：B越小，把握度越高，則所需樣本量越大，一般常將B定為0.20；0.10；

0.05。

④單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)。

⑤研究對(duì)象分組數(shù)量：分組越多，則樣本量則大。

樣本量的計(jì)算要注意：

①以上計(jì)算的N是一組人群的大小，如果兩組人數(shù)相等，則全部實(shí)驗(yàn)所需要的樣本量為2N;

②實(shí)驗(yàn)中a和B值一般由研究者根據(jù)需要確定，如要使樣本大一些以保證結(jié)果的可靠性，則可將其數(shù)值

定得更小；

③要考慮失訪對(duì)結(jié)果的影響，最好在計(jì)算的樣本量基礎(chǔ)上增加10-15%作為實(shí)際的樣本量。

五、效果衡量的指標(biāo)及終點(diǎn)的選擇

原則：能最大限度地反映處理措施的效應(yīng)。

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

（1）選與處理因素有特異相關(guān)性的指標(biāo)：如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。

（2）選用客觀性強(qiáng)的硬指標(biāo)：不選以主觀感覺(jué)為主的軟指標(biāo)。

（3）選用靈敏度高的指標(biāo)：如某藥治療缺鐵性貧血，指標(biāo)：a（癥狀）、b（體征）、c（Hb）、d（血清鐵蛋白

含量）a、b、c只有在缺鐵較明顯時(shí)才能出現(xiàn)變化，而d則靈敏。

（4）選用精確性強(qiáng)的指標(biāo)，即重復(fù)性好的指標(biāo)。

分類(lèi)：

（1）定性——計(jì)數(shù)、⑵定量——計(jì)量常兩者結(jié)合

常用指標(biāo)：

（1）防：保護(hù)率、效果指數(shù)。

（2）治：治愈率、有效率、N年生存率、病死率。

觀察終點(diǎn)的選擇

應(yīng)結(jié)合具體的專(zhuān)業(yè)知識(shí)定出合理的觀察終點(diǎn)，不能太短（可能有的效應(yīng)尚未顯示出來(lái)），也不能

太長(zhǎng)（造成失訪者t,也可能錯(cuò)過(guò)效應(yīng)高峰期）。

第三節(jié)單個(gè)防治性研究證據(jù)的分析評(píng)價(jià)

一、證據(jù)的真實(shí)性評(píng)價(jià)

（一）是否真正隨機(jī)分配：這是決定防治研究的結(jié)果是否真實(shí)的最關(guān)鍵問(wèn)題；強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的

真實(shí)性和可靠性，并不排斥其他非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，但在判定和解釋結(jié)果時(shí)，其治療效果的真實(shí)性有所

差別。

（二）患者的隨訪是否完全：任何觀察病例的丟失，都會(huì)直接影響最后的結(jié)果和證據(jù)的真實(shí)性。要求丟

失病例控制在10%以?xún)?nèi)。還要注意觀察期是否合適。

（三）所有隨機(jī)分配入組的病例是否均納入分析：意向性治療分析。

（四）防治措施是否在盲法下執(zhí)行

專(zhuān)業(yè).專(zhuān)注

(五)除了觀察的防治措施以外，兩組的其他處理措施是否完全一致

(六)對(duì)隨機(jī)入組的兩組病例基線狀況分析

二、證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)

(一)防治措施證據(jù)的效果評(píng)價(jià)

反映處理效應(yīng)和臨床意義的綜合性指標(biāo)：

設(shè)(1)CER:對(duì)照組某結(jié)局事件發(fā)生率(controleventrate)

EER:試驗(yàn)組某結(jié)局事件發(fā)生率(experimenteventrate)

RRR:相對(duì)危險(xiǎn)度的減少(relativeriskreduction)

RRR二(CER-EER)/CER可用百分率表示

RBI:相對(duì)獲益的增加(relativebenefitincrease)

RRI:相對(duì)危險(xiǎn)性的增加(relativeriskincrease)

(2)ARR:絕對(duì)危險(xiǎn)性降低率(absoluteriskreduction)

ARR=CER-EER

ABI:絕對(duì)獲益增加率(absolutebenefitincrease)

ARI:絕對(duì)危險(xiǎn)增加率(absoluteriskincrease)

以上兩組指標(biāo)意義不同：第(1)組三個(gè)指標(biāo)都只能反映不同處理組某結(jié)局事件發(fā)生率的相對(duì)增

減量，不能反映臨床相關(guān)危險(xiǎn)性到底有多大、無(wú)法區(qū)分不同處理效應(yīng)的具體大??；第(2)組三個(gè)指標(biāo)

則反映了不同處理效應(yīng)的具體差值