電子教案-細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控

第十二章細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞分化(celldifferentiation)：在個體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生各不相同的細(xì)胞類群的過程。細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育的基礎(chǔ)與核心；細(xì)胞分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)合成；合成特異性蛋白質(zhì)實質(zhì)在于組織特異性基因在時間和空間上的差異性表達(dá)；差異性表達(dá)的機制是由于基因表達(dá)的組合調(diào)控。細(xì)胞癌變是正常細(xì)胞分化機制失控的表現(xiàn)第一節(jié)細(xì)胞分化(Celldifferentiation)1．分化的基本概念（1）細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果（2）組織特異性基因與當(dāng)家基因當(dāng)家基因(house-keepinggenes)：是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類基因，其產(chǎn)物是對維持細(xì)胞基本生命活動所必需的；組織特異性基因(tissue-specificgenes)，或稱奢侈基因(luxurygenes)：是指不同的細(xì)胞類型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能。調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達(dá)，起激活或者起阻遏作用。（3）組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)組合調(diào)控（combinationalcontrol）概念：有限的少量調(diào)控蛋白啟動為數(shù)眾多的特異細(xì)胞類型的分化的調(diào)控機制。即每種類型的細(xì)胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)節(jié)完成的。生物學(xué)作用：借助于組合調(diào)控，一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它調(diào)控蛋白形成適當(dāng)?shù)恼{(diào)控蛋白組合，不僅可以將一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細(xì)胞，而且遵循類似的機制，甚至可以誘發(fā)整個器官的形成（如眼的發(fā)育）。分化啟動機制：靠一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白通過對其他調(diào)節(jié)蛋白的級聯(lián)啟動。（4）單細(xì)胞有機體的細(xì)胞分化與多細(xì)胞有機體細(xì)胞分化的不同之處：前者多為適應(yīng)不同的生活環(huán)境，而后者則通過細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官。多細(xì)胞有機體在其分化程序與調(diào)節(jié)機制方面顯得更為復(fù)雜。（5）轉(zhuǎn)分化與再生一種類型分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象稱轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）。轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化（dedifferentiation）和再分化的過程。生物界普遍存在再生現(xiàn)象（regeneration），再生是指生物體缺失部分后重建過程，廣義的再生可包括分子水平、細(xì)胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。不同的細(xì)胞有機體，其再生能力有明顯的差異。2．細(xì)胞分化的因（1）全能性(totipotency)概念：細(xì)胞全能性是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性。植物細(xì)胞具有全能性，在適宜的條件下可培育成正常的植株，動物細(xì)胞核移植(Nucleartransfer)實驗證明細(xì)胞核具有發(fā)育全能性干細(xì)胞(Stemcell)與細(xì)胞發(fā)育潛能干細(xì)胞分化模式：胚胎干細(xì)胞(embryostemcell)（有分化成多種細(xì)胞類型及構(gòu)建組織的潛能）。造血干細(xì)胞單能干細(xì)胞（monopotentialcell）（2）影響細(xì)胞分化的因素胞外信號分子對細(xì)胞分化的影響,如眼的發(fā)生。細(xì)胞記憶與決定，如果蠅成蟲盤(imaginaldisc)。受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對細(xì)胞分化的影響。細(xì)胞間的相互作用與位置效應(yīng)。環(huán)境對性別決定的影響染色質(zhì)變化與基因重排對細(xì)胞分化的影響。3．分化與胚胎發(fā)育—Hoxgenes同源異型基因（homeoticselectorgene，Hoxgene）：果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因群。含有高度保守的180bp組成的DNA序列，稱同源框。編碼60個氨基酸，與DNA序列大溝相互作用，啟動基因表達(dá)。同源異型基因在染色體上的排列與胚胎發(fā)育在時、空序列上是一致的。第二節(jié)癌細(xì)胞(Cancercell)1．癌細(xì)胞的基本特征癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命安全的疾病。動物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞(tumorcell)。具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤（malignancy）。上皮組織的惡性腫瘤稱癌。（1）基本生物學(xué)特征：細(xì)胞生長與分裂失去控制，具有無限增殖能力，成為“永生”細(xì)胞。具有擴散性：癌細(xì)胞的細(xì)胞間粘著性下降，具有侵潤性和擴散性，這是癌細(xì)胞的基本特征；在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞，且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。細(xì)胞間相互作用改變（識別改變；表達(dá)水解酶類；產(chǎn)生新的表面抗原）。蛋白表達(dá)譜系或蛋白活性改變（胚胎細(xì)胞蛋白、端粒酶活性升高）。mRNA轉(zhuǎn)錄譜系的改變（少數(shù)基因表達(dá)不同；突變位點不同，表型多變）。染色體非整倍性。（2）體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征：惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無限增殖的潛能；在體外培養(yǎng)時貼壁性下降；失去接觸抑制；培養(yǎng)時對血清依賴性降低；當(dāng)將惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞注入易感動物體內(nèi)，往往會形成腫瘤。2．致癌因素：多種理化因子致癌；DNA腫瘤病毒與RNA腫瘤病毒致癌。3．癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果癌癥主要是體細(xì)胞突變產(chǎn)生的遺傳病，涉及到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變。（1）促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：原癌基因(proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)原癌基因存在于細(xì)胞基因組中(c-onc)，是控制細(xì)胞生長和分裂的基因。編碼多種類型的蛋白質(zhì)——細(xì)胞生長和分裂的調(diào)控因子。癌基因是控制細(xì)胞生長和分裂的原癌基因的一種突變形式。這類基因功能獲得性突變(顯性突變)，其產(chǎn)物量增加或活性升高，促進(jìn)細(xì)胞癌變。（2）抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：腫瘤抑制基因(tumor-suppressorgene)抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子。抑癌基因編碼的蛋白抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞停留于檢驗點上阻止周期進(jìn)程。抑癌基因發(fā)生功能喪失性突變(隱性突變)，則導(dǎo)致細(xì)胞周期失控而過度增殖。Rb基因突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤形成。pRb對細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)作用P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡（3）細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果，所以患者多為年長者。（4）原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用，避免細(xì)胞癌變4．癌癥能治療嗎？傳統(tǒng)思路是手術(shù)、放療、化療癌癥治療新方案：免疫治療(Immunotherapy)；基因治療(Genetherapy)；抑制癌癥促進(jìn)蛋白的活性；抑制腫瘤血管形成。第三節(jié)真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控是多級調(diào)控系統(tǒng)，主要發(fā)生在三個彼此相對獨立的水平上。1轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控（1）真核生物的轉(zhuǎn)錄激活基因轉(zhuǎn)錄水平的控制錯綜復(fù)雜，受多種因素影響：TATA盒、CAAT盒和GC盒，TATA盒決定轉(zhuǎn)錄起始的位點，CAAT盒和GC盒決定RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄基因的效率。缺失作圖法（deletionmapping）與DNA足紋技術(shù)（DNAfootprinting）鑒定啟動子區(qū)域特殊位點的功能。（2）因表達(dá)阻遏DNA甲基化（DNAmethylation）與基因表達(dá)阻遏有關(guān)?；蚪M印記（genomicimprinting是說明甲基化作用在基因表達(dá)中具有重要意義的最好例證，也是哺乳動物所特有的現(xiàn)象。2加工水平的調(diào)控選擇性拼接是一種廣泛存在的RNA加工機制，通過這種方式，一個基因能編碼兩個或多個相關(guān)的蛋白質(zhì)：組成型拼接(constitutivesplicing),一個基因只產(chǎn)生一種成熟的mRNA，一般也只產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物?？烧{(diào)控的選擇性拼接產(chǎn)生不同的成熟mRNA，翻譯產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì),如纖粘蛋白(fibronectin）的合成。某一特定的外顯子是否被包括在成熟mRNA內(nèi)，主要取決于它的3’和5’3翻譯水平的調(diào)控（1）mRNA的細(xì)胞質(zhì)定位啟動一個動物受精卵形成胚胎所需要的信息預(yù)存在卵子發(fā)生期的卵母細(xì)胞里。微管和微絲對細(xì)胞中特定部位的mRNA的聚集有一定關(guān)系。（2）mRNA翻譯的調(diào)控“隱蔽”mRNA