2024年云頂新耀研究報(bào)告：腎病大單品順利商業(yè)化-企業(yè)發(fā)展邁入快車道

2024年云頂新耀研究報(bào)告：腎病大單品順利商業(yè)化_企業(yè)發(fā)展邁入快車道1.管理層經(jīng)驗(yàn)豐富，商業(yè)化穩(wěn)步推進(jìn)1.1孵化于康橋資本，高管團(tuán)隊(duì)功底扎實(shí)云頂新耀是一家全球領(lǐng)先的生物制藥公司，專注于創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)和商業(yè)化。產(chǎn)品管線聚焦于腎科疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、mRNA平臺(tái)等領(lǐng)域。耐賦康、依拉環(huán)素等藥品已獲批上市，有望逐步釋放業(yè)績。2020年港股上市后，公司組建專業(yè)高效的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，以加速產(chǎn)品在大中華區(qū)及其他亞太市場(chǎng)的商業(yè)化進(jìn)程。云頂新耀孵化于康橋資本，后者是亞洲領(lǐng)先的私募股權(quán)基金，資金實(shí)力雄厚。2020年IPO完成后康橋資本累計(jì)持股比例為48.42%；截至2023年年報(bào)，累計(jì)持股比例為40.50%。高管團(tuán)隊(duì)功底扎實(shí)、經(jīng)驗(yàn)豐富。云頂新耀的管理團(tuán)隊(duì)在中國及全球制藥企業(yè)從事過高質(zhì)量研發(fā)、臨床開發(fā)、藥政事務(wù)、化學(xué)制造與控制(CMC)、業(yè)務(wù)發(fā)展、運(yùn)營和商業(yè)化，擁有深厚的專長和豐富的經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)任CEO羅永慶先生于2022年9月加入，擁有超過25年的醫(yī)藥健康行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任吉利德科學(xué)全球副總裁兼中國區(qū)總經(jīng)理，成功領(lǐng)導(dǎo)了八款創(chuàng)新藥在中國的臨床開發(fā)、注冊(cè)獲批和商業(yè)化上市，并迅速擴(kuò)大了對(duì)中國患者的可及性。何穎、Dr.JasonBrown、梁旭、楊煒、曾慶雯等高管成員擁有20余年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任職于全球頭部醫(yī)藥企業(yè)/研究所、醫(yī)藥投資公司等。1.2構(gòu)建差異化產(chǎn)品管線，多款產(chǎn)品逐步商業(yè)化腎病+感染驅(qū)動(dòng)收入增長，自主研發(fā)聚焦腫瘤治療性疫苗。云頂新耀通過License-in和自主研發(fā)相結(jié)合的模式，瞄準(zhǔn)高潛力、低競(jìng)爭賽道，搭建差異化產(chǎn)品管線。目前用于治療IgA腎病的耐賦康、用于治療復(fù)雜腹腔內(nèi)感染的依拉環(huán)素已在全球多個(gè)國家和地區(qū)上市，2023年合計(jì)貢獻(xiàn)收入1.2億元。2024年5月，伊曲莫德潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥澳門地區(qū)順利獲批，公司計(jì)劃年內(nèi)向CDE遞交伊曲莫德及另一抗生素產(chǎn)品頭孢吡肟-他尼硼巴坦的NDA申請(qǐng)，兩款產(chǎn)品有望在2025-2026年于大陸地區(qū)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。自主研發(fā)平臺(tái)聚焦于mRNA腫瘤治療性疫苗，下半年即將啟動(dòng)臨床研究。1.3收入有望穩(wěn)定增長，扭虧為盈指日可待新藥持續(xù)貢獻(xiàn)業(yè)績，規(guī)模發(fā)展助推公司扭虧為盈。2023年云頂新耀實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入1.26億元，同比增加1.13億元，主要系依拉環(huán)素、耐賦康等產(chǎn)品上市銷售。其中依拉環(huán)素收入9900萬元，耐賦康收入2100萬元。2023年凈虧損為8.44億元，同比增加5.97億元。2022年凈虧損為2.47億元，主要是系Trodelvy?交易貢獻(xiàn)了13.22億元利潤，若剔除該交易，則2023年凈虧損同比收窄7.25億元。目前公司有4款已上市及近期將上市產(chǎn)品，中短期內(nèi)收入增長確定性高。根據(jù)公司最新預(yù)期，4款新品有望助力達(dá)成100億元峰值年銷售規(guī)模。研發(fā)和運(yùn)營效率逐步提升，費(fèi)用支出不斷優(yōu)化。2023年管理費(fèi)用1.65億元，同比減少1.11億元，主要系組織架構(gòu)優(yōu)化所致；研發(fā)費(fèi)用5.40億元，同比減少2.70億元，主要系多款產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化；銷售費(fèi)用2.31億元，同比減少9527萬元，主要系商業(yè)化團(tuán)隊(duì)效率提升。我們認(rèn)為隨著收入穩(wěn)健增長、規(guī)模優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)，公司扭虧為盈指日可待。2.腎?。阂阅I小球類疾病為焦點(diǎn)，持續(xù)拓寬產(chǎn)品管線在腎病領(lǐng)域，云頂新耀以腎小球類疾病為焦點(diǎn)建立產(chǎn)品管線，拳頭產(chǎn)品耐賦康是治療IgA腎病的首款創(chuàng)新藥，現(xiàn)已在美國、歐盟、中國澳門等地上市，并于2024年5月14日登陸中國大陸。同時(shí)公司持續(xù)通過內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和授權(quán)引進(jìn)擴(kuò)大管線，澤托佐米、EVER001等管線正在持續(xù)推進(jìn)中。2.1IgA腎病患者基數(shù)龐大，亞裔人群患病率更高慢性腎?。–KD），也被稱為慢性腎衰竭，是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常且對(duì)健康有影響，持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月。CKD患者腎小球?yàn)V過率下降，通常出現(xiàn)以下一種或多種腎損傷標(biāo)志：白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學(xué)異常、影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異?；蚰I移植病史。CKD臨床依據(jù)腎功能的受損程度，分為1-5期，用以評(píng)估疾病進(jìn)展情況。CKD臨床分期標(biāo)準(zhǔn)為腎小球?yàn)V過功能狀態(tài)，與細(xì)分疾病和病因無關(guān)。根據(jù)腎臟損傷的病因不同，CKD可分為原發(fā)性腎病和繼發(fā)性腎病兩大類。原發(fā)性腎病指一類原發(fā)于腎臟的獨(dú)立疾病，引起腎臟損傷的具體原因尚無明確定論，較為公認(rèn)的病因?yàn)榕c自身免疫功能紊亂相關(guān)。常見的原發(fā)性腎病有l(wèi)gA腎病、膜性腎病等。繼發(fā)性腎病的腎臟損傷由其他系統(tǒng)疾病引起，常見于糖尿病、高血壓及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者。繼發(fā)性腎病主要包括糖尿病腎病、高血壓腎病、狼瘡腎病等。CKD是全球常見慢性病，患者基數(shù)龐大。CKD患者規(guī)模在全球所有慢性疾病中排列第三。根據(jù)華盛頓大學(xué)衛(wèi)生計(jì)量與評(píng)估研究所（IHME）估算，2019年全球約7億CKD患者，為糖尿病患者數(shù)的約1.5倍，預(yù)計(jì)未來10年內(nèi)仍將持續(xù)增長。中國CKD患者數(shù)量居全球首位，約1.25億，占全球比例約18%。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國成人CKD患病率為10.8%，并預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步增長，直至發(fā)達(dá)國家水平，主要原因?yàn)槔淆g人口數(shù)量增長、糖尿病及高血壓等CKD風(fēng)險(xiǎn)因素疾病患病率升高。IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，并且具有明顯的地域差異。根據(jù)艾昆緯發(fā)布的《慢性腎病白皮書》，一項(xiàng)基于多個(gè)國家腎活檢樣本的回顧性研究表明，IgA腎病年發(fā)病率約為2.5每十萬人口，由于可能存在部分亞臨床病例未被記錄等原因，IgA腎病真實(shí)發(fā)生情況或更為常見。IgA腎病發(fā)病率具有顯著的地域與人種相關(guān)性，東亞人種發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美。在中國經(jīng)病理診斷的原發(fā)性腎小球腎病患者中，IgA腎病患者占比約53%，顯著高于其他國家，如亞洲其它國家IgA腎病占比大于28%，美國占比約27%、非洲摩洛哥僅12%。其余原發(fā)性腎病為膜性腎病MN、微小病變腎病MCD、局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGS、系膜增生性腎炎等。根據(jù)艾昆緯發(fā)布的《慢性腎病白皮書》，從全球結(jié)構(gòu)來看，綜合多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，中國IgA腎病患病率約為歐洲1.5-2倍，為美國3-6倍?；谧钚職W洲十國IgA腎病患病率2.53每萬人口，估算中國IgA腎病患者人數(shù)約500萬。發(fā)病原理：IgA腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是IgAN四重打擊假說，該假說認(rèn)為IgAN患者循環(huán)中半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficientIgA1，Gd-IgA1）水平增高，Gd-IgA1作為自身抗原誘發(fā)了自身抗體的產(chǎn)生，Gd-IgA1與自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物（immunecomplex，IC）并沉積于腎小球系膜區(qū)，沉積的IC通過激活補(bǔ)體，誘發(fā)炎性因子釋放等多種途徑最終導(dǎo)致腎臟損傷。治療原則：對(duì)于IgA腎病，現(xiàn)KDIGO指南及中國臨床處方行為均選擇RAS抑制劑作為一線治療方案，若疾病仍快速進(jìn)展，則使用激素類藥物（如糖皮質(zhì)激素）作為二線方案強(qiáng)化沖擊治療。有研究表明，現(xiàn)有治療方案治療后，患者仍在預(yù)期壽命前進(jìn)展至終末期腎病，其中亞裔患者疾病進(jìn)展更加快速。二線藥物存在激素不良事件發(fā)生率高、停藥后病情易復(fù)發(fā)、藥物副作用早于療效出現(xiàn)等問題。隨著耐賦康獲批并順利商業(yè)化，公司預(yù)計(jì)KDIGO指南有望于年內(nèi)更新，新指南有望推薦耐賦康用于蛋白尿>0.75g/天的所有患者。創(chuàng)新藥研發(fā)火熱，有望助力于簡化治療流程、提高療效。目前全球在研創(chuàng)新藥物均布局IgA腎病二線治療，熱門靶點(diǎn)如B細(xì)胞清除機(jī)制和補(bǔ)體抑制劑競(jìng)爭激烈，因此全新且有效的藥物機(jī)制將成為廠家破局的關(guān)鍵所在。2.2耐賦康：首款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的IgA腎病創(chuàng)新藥，積極籌備醫(yī)保談判耐賦康是一種新型口服布地奈德腸溶膠囊，其專為IgA腎病患者研制，遲釋膠囊含布地奈德4mg，通過特殊的制作工藝，將布地奈德靶向釋放于回腸末端的黏膜B細(xì)胞（包括派爾集合淋巴結(jié)），膠囊溶解后，三層包衣微丸持續(xù)穩(wěn)定釋放布地奈德，高濃度覆蓋整個(gè)靶區(qū)域，從而減少誘發(fā)IgA腎病的半乳糖缺陷的IgA1抗體（Gd-IgA1）產(chǎn)生，進(jìn)而干預(yù)發(fā)病機(jī)制上游階段，達(dá)到治療IgA腎病的作用。耐賦康于2023年11月獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性IgA腎病，并于2024年5月在中國內(nèi)地上市。耐賦康作為全球首款獲批的IgA腎病特效藥，產(chǎn)品特殊工藝使其能直達(dá)病區(qū)；降低蛋白尿和延緩eGFR下降作用顯著；使用后安全性良好?？紤]到積極的臨床結(jié)果，最新的治療指南有望將耐賦康納入一線治療方案，成為所有患者可使用的特效藥。（一）腸溶膠囊設(shè)計(jì)，藥物直達(dá)病區(qū)。耐賦康是一種遲釋的布地奈德膠囊，經(jīng)過門靜脈循環(huán)時(shí)基本無活性，故而能最大限度地減少全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)布地奈德直達(dá)病區(qū)后靶向釋放，能夠更精準(zhǔn)、更高效的發(fā)揮作用。（二）全球臨床III期結(jié)果積極。耐賦康是第一個(gè)在IgA腎病III期臨床研究中確證具有降低蛋白尿和延緩eGFR下降作用的治療方案。同時(shí)，也是第一個(gè)針對(duì)疾病源頭的治療方案，表明腸道黏膜免疫在IgA腎病發(fā)病中的具有關(guān)鍵作用。對(duì)eGFR具有明顯的治療獲益：治療9個(gè)月時(shí)，與基線相比，Nefecon組eGFR平均升高0.66mL/（min·1.73m2），而安慰劑組下降4.56mL/（min·1.73m2）；2年研究期結(jié)束時(shí)，Nefecon組eGFR自基線平均下降6.11ml/（min·1.73m2），而安慰劑組自基線平均下降12.00ml/（min·1.73m2），對(duì)應(yīng)2年eGFR總斜率的組間差異為每年2.95mL/（min·1.73m2）（P<0.0001），提示9個(gè)月的Nefecon治療在隨訪2年時(shí)可顯著延緩腎功能衰退達(dá)50%。無論基線時(shí)尿蛋白肌酐比（UPCR）水平如何（≥1.5g/g或<1.5g/g），Nefecon延緩腎功能衰退的獲益保持一致。對(duì)蛋白尿具有明顯的治療獲益：在2年時(shí)，Nefecon治療組UPCR與基線相比降低30.7%，而安慰劑組僅降低1%，這與治療9個(gè)月時(shí)結(jié)果相一致（Nefecon治療組與安慰劑組UPCR降幅分別為33.6%和5.2%），最大降幅在第12個(gè)月達(dá)51.3%。這提示在治療9個(gè)月之后即使停藥15個(gè)月，仍觀察到Nefecon治療組尿蛋白保持降低的效果。鏡下血尿患者比例顯著下降：在研究觀察隨訪期，耐賦康治療組鏡下血尿的患者比例從基線的66.5%降至40.5%，而安慰劑組僅從基線的67.8%降至61.2%。鏡下血尿患者比例在兩組間的比值比為0.4（OR[95%CI]:0.4[0.2-0.6],p=0.0001），即經(jīng)9個(gè)月的耐賦康治療，在之后15個(gè)月的隨訪期間，與安慰組相比，耐賦康組患者伴有鏡下血尿的風(fēng)險(xiǎn)減少60%。安全性符合預(yù)期：在兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，9個(gè)月的Nefecon16mg/d治療的總體耐受性良好，其安全性與局部作用口服布地奈德產(chǎn)品的預(yù)期一致。NefIgArd研究A部分顯示Nefecon治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）主要為輕度或中度，而且可逆，只有1%的嚴(yán)重不良事件。（三）中國亞組數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)于全球。在腎功能保護(hù)、蛋白尿下降和鏡下血尿改善等方面，耐賦康臨床III期結(jié)果中中國亞組數(shù)據(jù)比全球研究中數(shù)值上更好的療效，同時(shí)亦觀察到在僅使用支持性治療的中國患者對(duì)照組更快速的疾病進(jìn)展。eGFR：中國人群中，治療9個(gè)月時(shí)，耐賦康組eGFR的平均絕對(duì)值變化較基線略有增加，為0.46ml/（min·1.73m2），而安慰劑組的eGFR較基線明顯下降，為-6.93ml/（min·1.73m2）。在24個(gè)月時(shí)，耐賦康組eGFR下降了7.09ml/（min·1.73m2），而安慰劑組的eGFR下降了20.97ml/（min·1.73m2）。這表明，在2年期間（9個(gè)月治療期和停止試驗(yàn)用藥觀察15個(gè)月），耐賦康治療的患者腎功能惡化程度較安慰劑減少了約66%，這一數(shù)值在全球人群約為50%。UPCR：在2年研究期間觀察到耐賦康治療持久降低蛋白尿。與安慰劑相比，9個(gè)月的耐賦康16mg/d治療分別在9個(gè)月和24個(gè)月時(shí)使UPCR降低31%和43%，而全球人群在9個(gè)月與24個(gè)月時(shí)UPCR約下降30%。另外，在安慰劑組，中國人群在24個(gè)月時(shí)的平均UPCR自基線上升了18.6%，而全球人群卻有輕微的下降，這也說明了中國人群的疾病進(jìn)展相較于全球人群更快。鏡下血尿：在中國人群中，與基線相比，耐賦康組2年內(nèi)無鏡下血尿的患者比例從26.9%顯著改善至57.7%，而安慰劑組幾乎無變化。與安慰劑組相比，耐賦康治療組24個(gè)月時(shí)無鏡下血尿的患者比例明顯更高。2.3澤托佐米：正在開展臨床II期試驗(yàn)，有望成為FIC藥物澤托佐米是一種新型、同類首創(chuàng)、選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，用于包括狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的自身免疫性疾病。該產(chǎn)品于2023年9月獲得KezarLifeSciences的授權(quán)。2024年2月國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)了公司關(guān)于澤托佐米在中國的新藥臨床研究審批申請(qǐng)。公司將與合作伙伴共同推進(jìn)全球性、安慰劑對(duì)照2b期臨床試驗(yàn)PALIZADE項(xiàng)目，評(píng)估兩種劑量水平的澤托佐米在活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者中的療效和安全性。治療范圍廣、安全性好。澤托佐米可以調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫反應(yīng)，從而降低炎癥對(duì)器官造成的損傷，這一特性使其具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，且澤托佐米對(duì)免疫蛋白酶體的選擇性抑制又可避免雙重靶向蛋白酶體抑制相關(guān)的全身副作用。全球臨床II期結(jié)果積極。第25周（治療結(jié)束）和第37周（即停藥隨訪第12周）時(shí)，具有臨床意義的總體腎臟緩解率（ORR）分別為64.7%和88.2%，完全腎臟緩解率（CRR）分別為35.3%和41.2%。同時(shí)結(jié)果顯示，尿蛋白肌酐比值（UPCR）分別較基線平均下降57.0%和83.0%，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）在治療期間保持穩(wěn)定。研究期間，澤托佐米每周一次給藥的用法表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒有觀察到免疫抑制作用，并且隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)其他安全性信號(hào)。2.4EVER001（XNW001）：臨床I期試驗(yàn)進(jìn)行中，有望成為腎病領(lǐng)域又一代表產(chǎn)品EVER001膠囊（又名：XNW1011）是新一代共價(jià)可逆的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，正在全球范圍內(nèi)開發(fā)用于治療腎病。BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路的重要組成部分，可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的存活、激活、增殖和分化。應(yīng)用小分子抑制劑靶向BTK是治療B細(xì)胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的有效選擇。中國抗體制藥在國內(nèi)完成的健康受試者I期研究結(jié)果表明，EVER001具有高選擇性、優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征、強(qiáng)大靶點(diǎn)參與性和良好的安全性特征，研究結(jié)果支持其進(jìn)一步臨床開發(fā)。根據(jù)與信諾維醫(yī)藥和中國抗體制藥的獨(dú)家許可協(xié)議，云頂新耀擁有在全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化EVER001用于治療腎病的權(quán)利。2022年9月中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)了新一代共價(jià)可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑EVER001膠囊（又名：XNW1011）用于治療腎小球疾病的Ib期臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)。計(jì)劃中的Ib期臨床研究將用于評(píng)價(jià)EVER001在蛋白尿?yàn)樘卣鞯哪I小球疾病的中國患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。腎小球疾病是導(dǎo)致慢性腎臟病（CKD）的常見原因。根據(jù)2021年9月與信諾維醫(yī)藥和中國抗體制藥的獨(dú)家許可協(xié)議，云頂新耀擁有在全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化EVER001用于治療腎病的權(quán)利。中國抗體制藥在中國健康受試者中進(jìn)行的I期研究結(jié)果表明，EVER001具有高選擇性、優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征、良好的安全性特征以及強(qiáng)大的靶點(diǎn)參與性。3.感染性疾?。壕劢褂趶V譜MDR-GNB抗菌藥，潛在需求群體廣闊在感染性疾病領(lǐng)域，云頂新耀產(chǎn)品聚焦于廣譜抗多重耐藥革蘭陰性菌感染管線，目前已開發(fā)依拉環(huán)素、頭孢吡肟-他尼硼巴坦兩款產(chǎn)品。依拉環(huán)素定位于多重耐藥菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的基石，現(xiàn)已于全球上市銷售。頭孢吡肟-他尼硼巴坦定位于多重耐藥菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療同類最佳的BL/BLI，預(yù)計(jì)2025年獲批。3.1我國多重耐藥問題嚴(yán)峻，新型抗生素亟待開發(fā)抗菌藥物是抗感染藥物的主要分支。抗感染藥物是基礎(chǔ)性用藥，在細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染等各類感染性疾病以及并發(fā)癥治療中均有廣泛的應(yīng)用?？咕幬镒鳛橹饕种В侵笇?duì)細(xì)菌有殺滅和抑制作用的藥物，包括抗生素和其他合成或半合成的化學(xué)藥。根據(jù)革蘭氏染色反應(yīng)的結(jié)構(gòu)不同，細(xì)菌可以分為革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌兩大類，對(duì)應(yīng)的抗菌藥物也可以分為抗革蘭陰性菌藥物和抗革蘭陽性菌藥物。前者經(jīng)過染色后細(xì)菌細(xì)胞仍然保留初染結(jié)晶紫的藍(lán)紫色，后者經(jīng)過染色后細(xì)菌細(xì)胞則先脫去了初染結(jié)晶紫的顏色，帶上了復(fù)雜蕃紅或沙黃的紅色。我國革蘭陰性菌株占比約70%左右，陽性菌株占比約30%。根據(jù)抑菌機(jī)制不同，抗菌藥物可以分為細(xì)胞壁合成抑制劑、細(xì)胞膜破壞劑、蛋白合成抑制劑、核酸合成抑制劑。全球MDR-GNB耐藥性問題較為嚴(yán)峻，近年來逐漸威脅人類健康。近些年細(xì)菌對(duì)抗菌藥的進(jìn)化及交叉耐藥性的產(chǎn)生使得已有的抗菌藥療效下降，耐藥菌感染逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的問題。世界衛(wèi)生組織指出抗菌藥耐藥性是對(duì)目前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，到2030年，某些國家對(duì)常用抗菌藥的耐藥率可能超過40%-60%，如果不采取行動(dòng)，到2050年抗菌藥耐藥性將造成1000萬人死亡，甚至超過2050年癌癥的死亡人數(shù)。多重耐藥性革蘭陰性桿菌（MDR-GNB）是一類特殊的革蘭陰性細(xì)菌。過去幾年的研究已證明由MDR-GNB引起的感染流行率顯著增加，革蘭陰性菌中的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重院內(nèi)感染的主因，容易引發(fā)泌尿系統(tǒng)、肺、腹腔及血流感染等廣泛感染。MDR-GNB引起的感染的死亡率比常規(guī)革蘭陰性細(xì)菌引起的同種感染高出五倍。WHO已將MDR-GNB定為嚴(yán)重威脅，并且正在成為全球公共衛(wèi)生的最大挑戰(zhàn)，可能造成經(jīng)濟(jì)資源嚴(yán)重?fù)p失。我國MDR-GNB耐藥性問題同樣比較嚴(yán)峻。根據(jù)2023年全國細(xì)菌監(jiān)測(cè)報(bào)告，碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌的檢出率保持高位。我國多重耐藥性革蘭陰性桿菌抗菌藥物規(guī)模有望持續(xù)增長。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2018-2019年我國多重耐藥性革蘭陰性桿菌抗菌藥物保持穩(wěn)定增長，2020年由于原因，市場(chǎng)規(guī)模同比小幅下降，2021年市場(chǎng)恢復(fù)，2022年集采和原因再次下降，從2018年的191億元到2023年的178億元，復(fù)合年增長率-1.3%。展望后市，弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)2023年到2027年，市場(chǎng)規(guī)模將增長至193億元，復(fù)合增長率2%，主要由于大類抗菌藥將會(huì)面臨國家集采導(dǎo)致銷售額降低，后續(xù)市場(chǎng)規(guī)模將保持平穩(wěn)增長，預(yù)計(jì)到2030年達(dá)到225億元。3.2依拉環(huán)素：首款商業(yè)化產(chǎn)品，氟環(huán)結(jié)構(gòu)賦予更強(qiáng)藥物活性四環(huán)素類抗菌藥是一種廣譜抗生素，誕生于20世紀(jì)40年代，因其結(jié)構(gòu)具有共同的母核（氫化駢四苯）而得名，廣泛應(yīng)用于革蘭氏陽、陰性細(xì)菌，細(xì)胞內(nèi)支原體、衣原體和立克次氏體引起的感染。四環(huán)素類抗菌藥物包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。因其價(jià)廉、方便、療效好、見效快等特點(diǎn)，受到了廣大患者及醫(yī)務(wù)人員的歡迎。作用機(jī)制：通過抑制蛋白質(zhì)合成，達(dá)到抑制細(xì)菌生長的作用。四環(huán)素類藥物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散和依賴能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式通過細(xì)菌細(xì)胞壁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，能可逆地與細(xì)菌核糖體30S亞基A位結(jié)合，阻止氨?；?tRNA與mRNA-核糖體復(fù)合物受體部位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抑制細(xì)菌生長的作用。云頂新耀研制的依拉環(huán)素是首款獲批的氟環(huán)素藥物，通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合來抑制細(xì)菌蛋白合成，對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的親和力是四環(huán)素的5倍，能對(duì)抗細(xì)菌外排及核糖體保護(hù)所導(dǎo)致的四環(huán)素耐藥性，對(duì)常見致病菌和多重耐藥菌均具有良好的抗菌活性，能覆蓋除銅綠假單胞菌、摩氏摩根菌、變形桿菌屬細(xì)菌、普羅威登斯菌外的多數(shù)常見致病菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌屬細(xì)菌、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌。發(fā)展歷程：天然四環(huán)素易產(chǎn)生耐藥性，新型四環(huán)素應(yīng)運(yùn)而生。1948年第一個(gè)天然四環(huán)素類抗生素金霉素被應(yīng)用于臨床，隨后土霉素、四環(huán)素等被提取出來、廣泛應(yīng)用。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，使用量的增長使得細(xì)菌耐藥性不斷增長，從而導(dǎo)致臨床地位逐步降低。此后科學(xué)家在天然四環(huán)素基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾，獲得了穩(wěn)定性和藥理活性更高的類似物，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。20世紀(jì)80年代末，惠氏制藥對(duì)米諾環(huán)素支架進(jìn)行化學(xué)修飾，得到了替加環(huán)素。2018年首個(gè)全合成四環(huán)素類藥物依拉環(huán)素獲得FDA批準(zhǔn)上市。依拉環(huán)素藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)突出。從分子結(jié)構(gòu)來看，依拉環(huán)素類似于氟喹諾酮類藥物的開發(fā)，在C7位引入氟原子，在C9位引入吡咯烷乙酰氨基。與其他四環(huán)素類抗菌藥物相比，依拉環(huán)素具有抗菌活性好、自主穿透性好且暴露量高、應(yīng)用范圍廣泛、安全性好、聯(lián)合用藥相容性好等優(yōu)勢(shì)。（一）體外抗菌活性強(qiáng)，MIC分布普遍低于替加環(huán)素。國分離株體外藥敏試驗(yàn)顯示，依拉環(huán)素對(duì)臨床常見和重要的耐藥菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性。全球藥敏數(shù)據(jù)（2013-2017）顯示：依拉環(huán)素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、克雷伯菌屬等（包括MDR）具有良好的抗菌活性，CLSI或EUCAST敏感率大多在90%以上。MIC分布普遍低于替加環(huán)素的MIC分布，甚至對(duì)耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌亦表現(xiàn)出良好的抗菌活性。（二）組織穿透性好、暴露量高。fAUC/MIC是預(yù)測(cè)依拉環(huán)素療效的最佳PK/PD參數(shù)。使用當(dāng)前推薦劑量的依拉環(huán)素（1.0mg/kgq12h和1.5mg/kgq24h）治療的fAUC/MIC≥1.87時(shí)，臨床成功率為100%。這表明即使在生物利用度比較低（fAUC/MIC下限僅為1.87）的情況下，依拉環(huán)素仍可達(dá)到較高的臨床成功率和PK/PD達(dá)標(biāo)率，其組織穿透性好和組織濃度高可能是重要因素。（三）潛在適應(yīng)癥廣泛。盡管當(dāng)前獲批適應(yīng)癥主要針對(duì)復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI），但真實(shí)世界研究顯示其對(duì)肺部、肌肉骨骼、糖尿病足等其他部位感染也有效?，F(xiàn)在該藥物已在臨床用于治療更多細(xì)菌感染疾病。（四）安全性好。依拉環(huán)素臨床研究報(bào)道的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐和腹瀉的胃腸道反應(yīng)，而且程度較輕，發(fā)生率較低。依拉環(huán)素評(píng)估報(bào)告列出了II、III期臨床研究中AST、ALT和膽紅素升高的發(fā)生率也較低。（五）聯(lián)合用藥相容性好。目前能夠用于CRO治療的藥物十分有限，主要有替加環(huán)素、多黏菌素（如多黏菌素E和多粘菌素B）、頭孢他啶-阿維巴坦。面對(duì)CRO和MRD-GNB等日趨嚴(yán)峻的耐藥問題，國內(nèi)相關(guān)的專家共識(shí)均指出了單藥治療的不足以及肯定了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，例如聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生協(xié)同作用而提高療效，降低藥物劑量而減少毒副作用，減少耐藥而延長藥物使用壽命。依拉環(huán)素與常用靜脈藥物配伍相容性好，是聯(lián)合用藥的理想選擇。由于組織穿透性高和組織濃度高，即使在生物利用度較低的情況下（fAUC/MIC≥1.87），依拉環(huán)素仍可達(dá)到較高的臨床成功率和PK/PD達(dá)標(biāo)率；此外，已有研究報(bào)道顯示，依拉環(huán)素聯(lián)合用藥對(duì)CRE、CRKP、CRAB具有協(xié)同作用而無拮抗作用，尤其是聯(lián)合頭孢他啶和美羅培南治療CRAB的協(xié)同率分別高達(dá)70%和55%。（六）多個(gè)權(quán)威指南推薦藥品。依拉環(huán)素已被國內(nèi)外多部權(quán)威指南或?qū)＜夜沧R(shí)所推薦，包括美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）的耐藥革蘭陰性菌感染治療指南、歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）的MDR革蘭陰性菌感染指南、中國CRO感染診斷、治療與防控指南、中國臺(tái)灣MDR菌感染治療指南均推薦依拉環(huán)素作為MDR/CRO感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。替加環(huán)素進(jìn)入集采后大幅降價(jià)，新型抗生素成長空間充足。替加環(huán)素是全球最早上市的新型四環(huán)素類抗菌藥之一，2019年銷額峰值突破10億元，2022年納入集采后售價(jià)大幅下滑。頭孢他啶-阿維巴坦鈉（思福妥）、多黏菌素類等新型廣譜抗生素快速成長，2023年思福妥銷額突破5億元。依拉環(huán)素作為首個(gè)氟環(huán)素類抗生素，廣譜性、強(qiáng)效性等優(yōu)勢(shì)有望支撐高定價(jià)，助力市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)定增長。3.3頭孢吡肟-他尼硼巴坦：全球臨床III結(jié)果積極β-內(nèi)酰胺類抗菌藥應(yīng)用廣泛，解決其耐藥性問題經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)。根據(jù)云頂新耀招股書，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥是社區(qū)及醫(yī)藥環(huán)境中使用最廣泛的一類抗菌藥物，尤其是在HABP/VABP、cUTI中。就我國銷售收入而言，碳青霉烯類是主要藥物類別。三種最暢銷的碳青霉烯類藥物meropenem、imipenem/cilastatin及biapenem于2019年的總銷售收入達(dá)79億元。頭孢吡肟-他尼硼巴坦是頭孢吡肟和新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLI）他尼硼巴坦的組合，可廣泛地覆蓋絲氨酸酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶。他尼硼巴坦頭孢吡肟聯(lián)合使用，正在開發(fā)成為一種新的治療由難治性耐藥革蘭陰性菌，尤其是碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）和碳青霉烯耐藥或多重耐藥銅綠假單胞菌（CRPA/MDR-PA）引起的嚴(yán)重感染的治療選擇。目前研究表現(xiàn)，頭孢吡肟-他尼硼巴坦具有藥效優(yōu)、抗菌譜廣等優(yōu)勢(shì)。（一）藥效更優(yōu)：根據(jù)公司招股書，在2020年3月發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，頭孢吡肟-他尼硼巴坦比頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)56株產(chǎn)ESBL酶的ESBL、61株產(chǎn)AmpC酶的AmpC、32株同時(shí)產(chǎn)生ESBL和AmpC酶的ESBL及AmpC,87株產(chǎn)NDM酶的NDM和21株產(chǎn)MBL酶的腸桿菌目細(xì)菌的抗菌活性更高。（二）抗菌譜更廣：在一項(xiàng)由歐洲及北美社區(qū)和醫(yī)院相關(guān)來源的1800株臨床菌株組成的研究中發(fā)現(xiàn)，頭孢吡肟-他尼硼巴坦是針對(duì)近期革蘭氏陰性臨床菌株測(cè)試的最強(qiáng)藥物，包括難以治療的頭孢菌素及耐碳青霉烯的腸桿菌目以及銅綠假單胞菌，可產(chǎn)生絲氨酸（ESBL、OXA、KPC、AmpC）或金屬（NDM、VIM）β-內(nèi)酰胺酶。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于美羅培南。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登的3期臨床研究CERTAIN-1的積極結(jié)果。結(jié)果顯示頭孢吡肟-他尼硼巴坦在治療復(fù)雜性尿路感染（包括急性腎盂腎炎）上優(yōu)于美羅培南，且安全性與美羅培南相似。根據(jù)公司2023年年報(bào)，預(yù)計(jì)于2024年在中國大陸遞交NDA。4.自身免疫性疾病：伊曲莫德定位于治療中重度UC的一線藥物，已在全球多個(gè)地區(qū)獲得上市許可伊曲莫德（Velsipity）是一種每日一次口服的選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體1，4，5（S1P1,4,5）調(diào)節(jié)劑。目前該產(chǎn)品針對(duì)適應(yīng)癥潰瘍性結(jié)腸炎（UC）已在美國、歐盟、中國澳門獲得新藥上市批準(zhǔn)。其余在研適應(yīng)癥有克羅恩病、特應(yīng)性皮炎、嗜酸細(xì)胞食管炎、斑禿等。伊曲莫德對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥患者人群基數(shù)可觀，據(jù)公司介紹，到2030年，中國的潰瘍性結(jié)腸炎患者人數(shù)預(yù)計(jì)將比2019年增加一倍以上，達(dá)到約100萬人，這表明中國市場(chǎng)對(duì)于該疾病的創(chuàng)新療法存在巨大未滿足需求。2024年5月伊曲莫德在中國澳門獲批，下半年公司將通過大灣區(qū)“藥械通”政策所覆蓋的19家醫(yī)院，于今年內(nèi)布局大灣區(qū)。全球臨床III期結(jié)果積極。輝瑞公司公布的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，使用伊曲莫德第12周觀察到顯著的臨床緩解，并持續(xù)到第52周。在潰瘍性結(jié)腸炎患者中總體安全且耐受性良好。在ELEVATEUC52研究中，第12周時(shí)，接受伊曲莫德治療的患者臨床緩解率為27.0%，而安慰劑對(duì)照組的臨床緩解率為7.0%（差異為20.0%，P=<.001）；第52周時(shí)，接受伊曲莫德治療的患者臨床緩解率為32.0%，而安慰劑對(duì)照組的臨床緩解率為7.0%（差異為26.0%，P=<.001）。在ELEVATEUC