中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識(shí)

中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識(shí)（最全版）腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤之一。其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的發(fā)病率最高，占全部膠質(zhì)瘤的46.1%，年發(fā)病率約為3.20/10萬(wàn)。包括最大程度手術(shù)切除、術(shù)后輔助同步放化療和化療(替莫唑胺：TMZ)在內(nèi)的現(xiàn)代綜合治療，僅能延緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)程，腫瘤不可避免地復(fù)發(fā)。中位的進(jìn)展時(shí)間6.9個(gè)月，總生存期14.6個(gè)月，治療效果并不理想，急需開(kāi)拓新的治療策略。靶向治療主要是針對(duì)已經(jīng)明確的腫瘤細(xì)胞致癌位點(diǎn)，從基因到蛋白分子水平，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的特異性死亡。靶向治療后的細(xì)胞反應(yīng)可以引起或不引起相應(yīng)的機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。最近研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)存在淋巴管和活躍且被嚴(yán)密調(diào)控的免疫系統(tǒng)[\t"/CN112137201805/_blank"1]，打破了中樞神經(jīng)系統(tǒng)是"免疫豁免(immuneprivileged)"區(qū)的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，同時(shí)GBM的生長(zhǎng)可以破壞血腦屏障的緊密性，有利于淋巴細(xì)胞進(jìn)出腦組織[\t"/CN112137201805/_blank"2]；即便是血腦屏障完整，淋巴細(xì)胞在趨化因子的作用下也可穿過(guò)血腦屏障[\t"/CN112137201805/_blank"3]。這些為腦GBM的免疫治療提供理論依據(jù)。隨著對(duì)CNS免疫系統(tǒng)的重新認(rèn)識(shí)、以及免疫治療在其他實(shí)體腫瘤領(lǐng)域取得重大成果，腦膠質(zhì)瘤免疫治療已經(jīng)成為一種極具潛力的治療方式。并且，從整個(gè)腫瘤的領(lǐng)域來(lái)看，隨著腫瘤免疫學(xué)機(jī)制的逐漸闡明，在未來(lái)的幾十年內(nèi)，腫瘤的治療策略將從以腫瘤為中心轉(zhuǎn)向以患者(包括免疫系統(tǒng))為中心。為規(guī)范和提高膠質(zhì)瘤的免疫治療和靶向治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專委會(huì)和上?？拱﹨f(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤分會(huì)牽頭，組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，經(jīng)反復(fù)討論和修改，首次制訂了《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫及靶向治療專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱共識(shí))，供廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者參考和應(yīng)用，希望能有助規(guī)范和推動(dòng)我國(guó)膠質(zhì)瘤的治療，最終造福于廣大患者及其家屬。一、膠質(zhì)瘤的免疫和靶向治療策略(一)被動(dòng)免疫策略1．抗體的靶向治療：主要是利用高度特異性的抗體作為載體，將細(xì)胞毒性物質(zhì)靶向性地?cái)y至腫瘤局部，從而比較特異地殺傷腫瘤。制備的單抗多針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，目前在腦膠質(zhì)瘤中應(yīng)用較多的抗體包括：抗Tenascin[\t"/CN112137201805/_blank"4]、抗IL－13Rα2、抗EGFR單抗(西妥昔單抗，尼妥珠單抗)、抗EGFRvⅢ抗體、貝伐單抗等。2．過(guò)繼免疫療法：用對(duì)腫瘤有免疫力的抗腫瘤活性細(xì)胞輸給患者，或取患者自身的免疫細(xì)胞在體外活化、增殖后再輸回患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，應(yīng)用的免疫效應(yīng)細(xì)胞有自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)[\t"/CN112137201805/_blank"5]、自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL細(xì)胞)以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL細(xì)胞)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR－T細(xì)胞[\t"/CN112137201805/_blank"6]等。(二)主動(dòng)免疫策略主動(dòng)免疫策略是指將疫苗或類毒素接種于人體，使機(jī)體產(chǎn)生獲得性免疫力，以防治腫瘤的一種措施?，F(xiàn)階段較熱門(mén)的為樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)為核心的DC疫苗[\t"/CN112137201805/_blank"7,\t"/CN112137201805/_blank"8,\t"/CN112137201805/_blank"9]。對(duì)于DC的致敏物質(zhì)，現(xiàn)在有多種的設(shè)計(jì)，如酸洗脫的腫瘤細(xì)胞表面肽片段、腫瘤裂解液、腫瘤干細(xì)胞抗原、復(fù)合抗原、腫瘤細(xì)胞總RNA以及增強(qiáng)免疫原性的自噬體抗原策略等。(三)針對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素的免疫治療策略正常情況下，為了避免免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活產(chǎn)生自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)存在免疫檢查點(diǎn)，如CTLA4[\t"/CN112137201805/_blank"10]等。免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性的分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，免疫檢查點(diǎn)成為免疫耐受的主要原因之一。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)B7－H1和B7－H4在膠質(zhì)瘤免疫逃逸中的重要作用，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間可以通過(guò)B7－H4形成對(duì)話，介導(dǎo)膠質(zhì)瘤惡性表型[\t"/CN112137201805/_blank"11,\t"/CN112137201805/_blank"12,\t"/CN112137201805/_blank"13]。免疫檢查點(diǎn)療法就是通過(guò)抑制共刺激信號(hào)等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種治療方法。阻斷腫瘤產(chǎn)生的與免疫檢查點(diǎn)類似的分子，對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制，能使免疫系統(tǒng)有效的活化，攻擊腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前，該策略常見(jiàn)藥物包括易普利姆瑪(lpilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和德瓦魯單抗(MEDI4736)等。(四)靶向治療策略靶向治療是在分子水平上，應(yīng)用針對(duì)明確的生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)的藥物，瞄準(zhǔn)和殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方式是識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因、基因譜或蛋白，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的一種治療方法。在膠質(zhì)瘤綜合治療過(guò)程中，分子靶向治療是臨床研究的熱點(diǎn)。這些分子靶向通路主要涉及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、抗凋亡、促侵襲等重要的生物行為。通過(guò)研究證實(shí)分子通路中與腫瘤進(jìn)展有關(guān)的核心基因，進(jìn)而設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的靶向抑制分子藥物，是實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的有效方法。目前，被應(yīng)用的分子通路主要包括：PI3K/AKT/mTOR，RAS/MAPK，Notch，Rb和脫乙?；萚\t"/CN112137201805/_blank"14]。用的分子靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、細(xì)胞表面受體抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑(貝伐單抗)等。二、膠質(zhì)瘤的重要靶向及免疫治療方法(一)貝伐單抗靶向治療進(jìn)展貝伐單抗是一種重組人源性IgG1單克隆抗體(MAb)，由約93%人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和7%可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)組成，與VEGF亞型結(jié)合具有高親和性，特異性強(qiáng)。貝伐單抗能夠特異性地與VEGF結(jié)合(主要與VFGF－A結(jié)合)，減弱或阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR－1、VEGFR－2結(jié)合，并阻斷VEGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制其生物學(xué)活性，減少腫瘤新生血管的形成，使腫瘤生長(zhǎng)受限。此外，VEGF誘導(dǎo)生成的腫瘤血管存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，血管滲透性增加，組織間壓力增高，影響抗腫瘤藥物到達(dá)腫瘤組織，導(dǎo)致放化療的療效降低。而貝伐單抗可使腫瘤血管正?；纳蒲芡ㄍ感?，增加腫瘤組織有效藥物濃度，發(fā)揮其抗腫瘤作用。國(guó)外大型機(jī)構(gòu)做的貝伐單抗治療GBM的臨床研究如下，為膠質(zhì)瘤的綜合治療提供了較多思路。對(duì)于原發(fā)GBM來(lái)說(shuō)，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺不能延長(zhǎng)患者的總生存期(OS)，只能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。RTOG－0825和AVAglio2個(gè)三期臨床研究均證實(shí)了上述結(jié)論[\t"/CN112137201805/_blank"15,\t"/CN112137201805/_blank"16](Ⅰ級(jí)證據(jù))(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別見(jiàn)\t"/CN112137201805/_blank"表1)。當(dāng)考慮到分子亞型和不同分子標(biāo)志物，在一些特殊種類原發(fā)GBM中，貝伐單抗的應(yīng)用可提高患者的OS。Chinot等[\t"/CN112137201805/_blank"17]應(yīng)用AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)，對(duì)這些患者的血漿進(jìn)行MMP9檢測(cè)，最后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)低表達(dá)MMP9的原發(fā)GBM應(yīng)用貝伐單抗可以延長(zhǎng)患者的OS，平均安慰劑組OS為13.6個(gè)月，貝伐單抗治療組平均OS為18.8個(gè)月(Ⅰ級(jí)證據(jù))。Sandmann等[\t"/CN112137201805/_blank"18]同樣對(duì)AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TCGA分型神經(jīng)元前型中IDH野生型應(yīng)用貝伐單抗可以延長(zhǎng)患者的總OS，平均貝伐單抗組OS17.1個(gè)月，安慰劑組12.8個(gè)月(Ⅰ級(jí)證據(jù))。對(duì)于復(fù)發(fā)GBM來(lái)說(shuō)，貝伐單抗，聯(lián)合其他化療方式如洛莫司汀、伊立替康(CTP－11)和TMZ可部分延長(zhǎng)患者的OS。Taal等設(shè)計(jì)一組對(duì)比貝伐單抗單藥和聯(lián)合治療的臨床差異，9個(gè)月總生存率貝伐單抗單藥組為38%，洛莫司汀組43%，貝伐單抗/洛莫司汀110mg組為87%，貝伐單抗/洛莫司汀90mg組為59%[\t"/CN112137201805/_blank"19]。Field等[\t"/CN112137201805/_blank"20]對(duì)比貝伐單抗單藥和聯(lián)合卡鉑的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組不能改變復(fù)發(fā)GBM患者的中位OS及PFS(Ⅱ級(jí)證據(jù))。Friedman等[\t"/CN112137201805/_blank"21]對(duì)比貝伐單抗單藥及聯(lián)合CPT－11的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中位PFS貝伐單抗單藥組為4.2個(gè)月，聯(lián)合治療組為5.6個(gè)月。中位OS貝伐單抗單藥組為9.2個(gè)月，聯(lián)合治療組為8.7個(gè)月(Ⅱ級(jí)證據(jù))。而基礎(chǔ)研究表明，貝伐單抗在膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型中弊多利少，易增加MET表達(dá)，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)改變[\t"/CN112137201805/_blank"22]。(推薦級(jí)別的含義見(jiàn)\t"/CN112137201805/_blank"表2)推薦：對(duì)于初發(fā)GBM患者標(biāo)準(zhǔn)化治療上不推薦加貝伐單抗，因?yàn)榧佑弥谎娱L(zhǎng)PFS，不延長(zhǎng)OS，除非有分子標(biāo)志物等亞組檢測(cè)。亞組分析發(fā)現(xiàn)低MMP9組及前神經(jīng)元型中IDH野生型患者可能對(duì)貝伐單抗治療獲益，在未來(lái)需要更多的結(jié)合分子標(biāo)志物的指導(dǎo)來(lái)尋找合適的受益者。對(duì)于復(fù)發(fā)GBM，推薦使用貝伐單抗，可聯(lián)合采用洛莫司汀、CTP－11、TMZ等[\t"/CN112137201805/_blank"15,\t"/CN112137201805/_blank"19]。5項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，彌散MRI是抗VEGF治療復(fù)發(fā)GBM的獨(dú)立預(yù)測(cè)性影像生物標(biāo)志物。此信息可用于在未來(lái)的臨床試驗(yàn)確定復(fù)發(fā)患者抗血管治療選擇[\t"/CN112137201805/_blank"23]。表1循證醫(yī)學(xué)表2推薦級(jí)別另一方面，由于貝伐單抗主要是作用于新生血管，也易抑制正常新生血管的形成，會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。其中發(fā)生頻率最高的包括高血壓(發(fā)生率高達(dá)42.1%，高血壓危象的發(fā)生率可達(dá)1.0%，一般可通過(guò)口服抗高血壓來(lái)進(jìn)行有效控制)、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。而嚴(yán)重的不良反應(yīng)則包括胃腸道穿孔、手術(shù)傷口開(kāi)裂，傷口愈合并發(fā)癥、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少癥、感染概率增加等。臨床上值得關(guān)注。故而應(yīng)用貝伐單抗治療的患者在短期內(nèi)(1個(gè)月)不宜再次手術(shù)治療，以免影響手術(shù)愈合。(二)腦膠質(zhì)瘤抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療進(jìn)展EGFR，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等細(xì)胞活動(dòng)。EGFR基因突變或擴(kuò)增常導(dǎo)致EGFR過(guò)度激活，成為腫瘤細(xì)胞增殖失控的重要因素。尼妥珠單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗和mAb806是針對(duì)EGFR的單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性特異性結(jié)合EGFR蛋白或(和)EGFRvⅢ型突變體，阻斷EGFR胞內(nèi)磷酸化位點(diǎn)激活，抑制腫瘤惡性表型。國(guó)內(nèi)外大型機(jī)構(gòu)做了部分抗EGFR治療GBM的臨床研究，目前還沒(méi)有理想的療效。對(duì)于新診斷膠母患者，Weller在目前的標(biāo)準(zhǔn)化療方案上，增加Rindopepimut不能延長(zhǎng)新發(fā)的EGFRvⅢ型GBM患者的生存時(shí)間(Ⅰ級(jí)證據(jù))。Westphal等[\t"/CN112137201805/_blank"25]在標(biāo)準(zhǔn)放化療及放化療后12周加入尼妥珠單抗治療，殘余腫瘤組的中位OS試驗(yàn)組為19.5個(gè)月，對(duì)照組16.7個(gè)月(P＝0.7061)，腫瘤全切組OS試驗(yàn)組為23.3個(gè)月，對(duì)照組為21個(gè)月的患者(P＝0.4068)(Ⅰ級(jí)證據(jù))。Wang等[\t"/CN112137201805/_blank"26]在標(biāo)準(zhǔn)化同期放化療及TMZ6周期化療加入尼妥珠單抗平均PFS10.0個(gè)月，平均OS15.9個(gè)月(Ⅲ級(jí)證據(jù))。在復(fù)發(fā)GBM中，Reardon等[\t"/CN112137201805/_blank"27]應(yīng)用帕唑帕尼和拉帕替尼Ⅱ期試驗(yàn)中，6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率在PTEN/EGFRvⅢ陽(yáng)性和陰性組中分別為0、15%。因此，實(shí)驗(yàn)提前終止，兩種藥物聯(lián)合的抗腫瘤效力有限(Ⅳ級(jí)證據(jù))。Wen等[\t"/CN112137201805/_blank"28]應(yīng)用埃羅替尼聯(lián)合替西羅莫司治療復(fù)發(fā)GBM，42例GBM患者中12例(29%)病情穩(wěn)定，PFS6為13%，16例間變性膠質(zhì)瘤患者中2例(12.5%)病情穩(wěn)定，PFS6為8%。由于藥物毒性，最大耐受劑量并沒(méi)有取得預(yù)期效果(Ⅳ級(jí)證據(jù))。推薦：不推薦膠質(zhì)瘤術(shù)后常規(guī)使用抗EGFR治療。還需進(jìn)一步結(jié)合分子標(biāo)志物的篩選，找出可能的受益者。(三)MET融合基因治療進(jìn)展通過(guò)對(duì)中國(guó)人群腦膠質(zhì)瘤的高通量NGS測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)膠質(zhì)瘤協(xié)作組發(fā)表了腦膠質(zhì)瘤中融合基因的全景圖，首次在GBM中發(fā)現(xiàn)了多次重復(fù)出現(xiàn)的PTPRZ1－MET融合基因及其4種不同的融合方式，并且利用獨(dú)立的192個(gè)病例驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。隨后靶向治療PTPRZ1－MET融合基因繼發(fā)GBM的藥物——伯瑞替尼發(fā)現(xiàn)，這是中國(guó)第一個(gè)從大數(shù)據(jù)模擬、靶點(diǎn)驗(yàn)證到高通量篩選的精準(zhǔn)治療藥物，也是國(guó)際上第一個(gè)針對(duì)繼發(fā)GBM特異亞型的靶向小分子化合物。目前，該研究處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，招募已經(jīng)結(jié)束。此外，c－MET(mesenchymal－epithelialtransitionfactor)信號(hào)可以通過(guò)基因突變、基因增殖、蛋白過(guò)表達(dá)和(或)配體依賴性的自分泌、旁分泌途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和播散，并與腫瘤的較差的臨床預(yù)后和藥物耐藥有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。目前針對(duì)該信號(hào)通路靶點(diǎn)的藥物有卡博替尼(XL184cabozantinib)、Foretinib、MetMAb和Tivantinib。目前，有在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。(四)BRAF靶向治療研究新進(jìn)展BRAFV600改變?cè)谀z質(zhì)瘤中占相當(dāng)大的比例，包括GBM、星形細(xì)胞瘤(A)、多形性黃色星形細(xì)胞瘤(PXA)和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(JPA)。1項(xiàng)Ⅱ期(n＝122)、開(kāi)放、不依賴組織學(xué)的VE－BASKET研究(NCT01524978)，探討了選擇性BRAFV600激酶抑制劑維羅非尼在BRAF突變的膠質(zhì)瘤的活性。患者接受維羅非尼(960mg，2次/d)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。維羅非尼在BRAFV600突變的膠質(zhì)瘤(PXA、惡性膠質(zhì)瘤、JPA和AA)均表現(xiàn)出活性，同時(shí)具有可耐受的安全性，不良事件情況與之前在黑色素瘤研究中觀察到的一致。期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在兒童低級(jí)別星形細(xì)胞瘤領(lǐng)域，具有更佳血腦屏障穿透能力的BRAF腫瘤蛋白新一代抑制劑MLN2480，也正在積極開(kāi)展相關(guān)研究當(dāng)中。膠質(zhì)瘤抗PD-1治療進(jìn)展程序性細(xì)胞死亡因子1(PD－1)是一種共刺激分子，屬于CD28/CTLA－4家族。PD－L1廣泛分布于組織中與PD－1結(jié)合后通過(guò)抑制T、B細(xì)胞活性來(lái)防止自身免疫疾病的發(fā)生。PD－1/PD－L1是腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫殺傷的重要免疫抑制靶點(diǎn)。Nduom等[\t"/CN112137201805/_blank"29]研究者證實(shí)PD－L1表達(dá)越高，GBM患者預(yù)后越差。國(guó)內(nèi)的研究進(jìn)展也發(fā)現(xiàn)，PD－L1表達(dá)和膠質(zhì)瘤的分級(jí)相關(guān)[\t"/CN112137201805/_blank"12]。PD－1/PD－L1抗體包括Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab等，目前，有若干針對(duì)GBM的臨床研究在進(jìn)行中(\t"/CN112137201805/_blank"表3)，希望腫瘤免疫治療為膠質(zhì)瘤的治療提供新的思路和進(jìn)展。表3PD－1/PD－L1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤正在進(jìn)行的臨床研究同時(shí)也有學(xué)者在探究PD－L1與基因錯(cuò)配修復(fù)(MMR)間的關(guān)系。有的研究認(rèn)為，兩者在膠質(zhì)瘤中并無(wú)很明顯的關(guān)聯(lián)性。而在其他如腸癌的腫瘤中，MMR的出現(xiàn)對(duì)PD－L1免疫檢查點(diǎn)療法的療效有一定的預(yù)測(cè)意義。同時(shí)由于MMR在膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率并不高，單次研究中的結(jié)論，或許還需要更多的更大樣本研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估來(lái)MMR分子標(biāo)志對(duì)PD－L1的免疫檢查點(diǎn)療法所能起的預(yù)期收益的預(yù)示作用?？紤]到PD－1抗體在膠質(zhì)瘤治療中具有重要的潛力。亟需要對(duì)膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行PD－1相關(guān)分子標(biāo)志物檢測(cè)，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議指出PD－1/PD－L1抑制劑均有其特定的PD－L1檢測(cè)方法，可使用依賴著不同的PD－L1水平檢測(cè)。但腫瘤固有的時(shí)空異質(zhì)性一定程度上限制了PD－L1作為一個(gè)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。此外，會(huì)議中還介紹了目前生物標(biāo)志物在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展。潛在的標(biāo)志物包括PD－L1蛋白表達(dá)，TIL，Th1/IFN－γ，microbiome，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、干擾素通路基因突變、錯(cuò)配修復(fù)缺失(dMMR)等。目前的研究表明，除了腫瘤細(xì)胞PD－L1的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞外，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)及新抗原負(fù)荷等均與PD－1免疫治療的療效相關(guān)[\t"/CN112137201805/_blank"34,\t"/CN112137201805/_blank"35,\t"/CN112137201805/_blank"36]。目前，獲批的腫瘤免疫生物標(biāo)志物為PD－L1和MSI。未來(lái)需要更多的蛋白或基因研究來(lái)指導(dǎo)臨床用藥或改善耐藥。在臨床中，對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序能夠有效地分析腫瘤的突變負(fù)荷、微衛(wèi)星狀態(tài)及錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制的功能。最新的臨床試驗(yàn)表明，通過(guò)全外顯子組測(cè)序能夠?yàn)槟[瘤患者根據(jù)個(gè)人特定的癌癥突變定制相應(yīng)的疫苗，起到避免腫瘤復(fù)發(fā)的療效[\t"/CN112137201805/_blank"37]。因此，這些潛在不斷被研究與開(kāi)發(fā)的新型生物標(biāo)志物不僅能夠準(zhǔn)確地檢測(cè)與PD－1免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)的指標(biāo)，為免疫治療提供全面的預(yù)測(cè)；同時(shí)還能夠完整地分析腫瘤的基因特征，為腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)制備提供重要的依據(jù)。(六)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞免疫治療進(jìn)展免疫治療是通過(guò)宿主免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生靶向腫瘤的反應(yīng)過(guò)程。這類技術(shù)包括過(guò)繼免疫細(xì)胞治療(ACT)[\t"/CN112137201805/_blank"38]、肽疫苗(peptidevaccination)[\t"/CN112137201805/_blank"39,\t"/CN112137201805/_blank"40]、樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療(dendriticcell－basedtherapy)[\t"/CN112137201805/_blank"7,\t"/CN112137201805/_blank"8,\t"/CN112137201805/_blank"9]和溶瘤病毒治療(immunovirotherapy)等[\t"/CN112137201805/_blank"41]。過(guò)繼免疫細(xì)胞治療(\t"/CN112137201805/_blank"表4)：ACT是指向腫瘤患者體內(nèi)轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤效應(yīng)的免疫活性細(xì)胞，特異性或者非特異性殺傷腫瘤或者激發(fā)體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答。特異性腫瘤相關(guān)抗原(TAA)不表達(dá)或很少表達(dá)在腫瘤周圍正常組織，可成為免疫治療有意義的靶標(biāo)。有學(xué)者利用SEREX方法篩選膠質(zhì)瘤干細(xì)胞相關(guān)抗原，發(fā)現(xiàn)URGCP是膠質(zhì)瘤的一種新的相關(guān)抗原[\t"/CN112137201805/_blank"42]。ACT能夠擴(kuò)增活化具有抗腫瘤反應(yīng)的宿主細(xì)胞，如NK、LAK及γδT細(xì)胞。應(yīng)用于GBM的ACT治療從非特異性NK和LAK細(xì)胞發(fā)展到腫瘤特異性免疫系統(tǒng)如病毒特異性CTL和CAR修飾T細(xì)胞。GBM特異性T細(xì)胞臨床試驗(yàn)包括靶向EGFRvⅢ的CAR－T細(xì)胞，靶向IL13R2異體CTL和CAR修飾的CMV特異性CTL。表4過(guò)繼免疫細(xì)胞治療ACT1．肽疫苗(\t"/CN112137201805/_blank"表5)：表5肽疫苗此類疫苗產(chǎn)生基于代表腫瘤抗原特異性靶標(biāo)的肽序列。肽疫苗具有高度特異性并易于產(chǎn)生抗原，但免疫原性較弱，可以通過(guò)聯(lián)合載體蛋白鑰孔戚血藍(lán)蛋白和破傷風(fēng)類毒素解決。因?yàn)橐盒钥乖焕谡T導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以需要添加佐劑。針對(duì)EGFRvⅢ陽(yáng)性患者的疫苗RintegaⅡ臨床試驗(yàn)顯示復(fù)發(fā)性患者受益，三期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)無(wú)效[\t"/CN112137201805/_blank"43]。增加Rindopepimut不能延長(zhǎng)新發(fā)的EGFRvⅢ型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存時(shí)間[\t"/CN112137201805/_blank"24]。另有靶向IDH1突變的肽疫苗也在試驗(yàn)。GBM因缺乏共通的特異性抗原表達(dá)，對(duì)肽疫苗的發(fā)展是重要挑戰(zhàn)。2．DC疫苗(\t"/CN112137201805/_blank"表6)：表6DC疫苗DC作為重要的抗原提呈細(xì)胞并啟動(dòng)獲得性免疫。DC轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)，通過(guò)MHCⅠ類和Ⅱ類分子提呈腫瘤抗原給CD8＋T細(xì)胞和CD4＋T細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。因GBM的TAA范圍過(guò)于廣泛，多采用腫瘤裂解物等荷載DC。臨床試驗(yàn)顯示DC免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)療法比較，可以有效提高總生存期和2年生存率。3．溶瘤病毒(